專利名稱：中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬產(chǎn)品質(zhì)量檢測，涉及中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量檢測，尤其是涉及中藥提取車間在中藥提取分離過程中質(zhì)量指標(biāo)在線檢測的方法。
本發(fā)明所述的產(chǎn)品涉及中藥提取物。
本發(fā)明所述一組提取液標(biāo)定樣是指采用合格藥材、按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作而獲得的所述工藝中一個或二個以上中間步驟的一組樣品。
本發(fā)明所述工藝過程中的中間步驟包括提取、固液分離、濃縮、精制、干燥等。其中所述提取方法包括選自下列的一種方法冷浸法、溫浸法、滲漉法、煎煮法、回流法、蒸餾法、加壓浸出、減壓浸出、超聲提取法、微波提取法、超臨界提取法、逆流提取法。提取溶媒選用水、乙醇、酒、石油醚、乙醚、氯仿、丙酮、脂肪油、二氧化碳、乙烯、氧化二氮等。提取輔助劑選用酸、堿、甘油、表面活性劑、甲醇、乙醇、異丙醇、氨、低沸點烷烴類；其中所述固液分離包括選自下列的一種方法過濾法、離心法；其中所述濃縮包括選自下列的一種方法常壓濃縮、減壓濃縮、薄膜濃縮；其中所述精制包括選自下列的一種方法醇沉、水沉、冷藏、膜分離、柱層析、逆流色譜；其中所述干燥包括選自下列的一種方法高溫烘干、減壓低溫干燥、冷凍干燥、輻射干燥、微波干燥、噴霧干燥。
本發(fā)明所述的質(zhì)量控制指標(biāo)包括下列指標(biāo)總類成分、流份成分組成、單體濃度、混合物濃度、相對密度、乙醇濃度、水分、分子量分布、濁度。
本發(fā)明所述的近紅外光譜的測量是用傅立葉變換近紅外光譜儀進(jìn)行。
本發(fā)明所述的預(yù)測模型是由偏最小二乘方法或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法建立。
本發(fā)明所述的受試樣的近紅外光譜測定至少每五分鐘一次。
本發(fā)明進(jìn)行在線檢測涉及的中藥生產(chǎn)車間，包括(1)第一種裝置，這種裝置用來測定該工藝中至少一個中間步驟的近紅外光譜，從而得到一組標(biāo)定樣的一組近紅外測定光譜和一個受試樣的近紅外測定光譜。(2)第二種裝置，這種裝置用來測定每個標(biāo)定樣的指標(biāo)值。(3)以及一臺適合以下運算的計算機(jī)建立所述標(biāo)定樣近紅外光譜與標(biāo)定樣指標(biāo)值相聯(lián)系的預(yù)測模型；根據(jù)預(yù)測模型和受試樣的近紅外測定光譜預(yù)測該受試樣的指標(biāo)值。
采用本發(fā)明所述的中藥提取質(zhì)量指標(biāo)在線測量的方法，將改善對中藥生產(chǎn)過程的質(zhì)控，消除了中藥提取質(zhì)控的盲點。提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。采用近紅外光譜技術(shù)進(jìn)行中藥在線測定，具有快速、原位、非破壞性等優(yōu)點。結(jié)合利用信息處理技術(shù)建立質(zhì)量控制指標(biāo)值與近紅外光譜的相關(guān)聯(lián)預(yù)測模型，預(yù)測質(zhì)量控制指標(biāo)值，解決了中藥成分復(fù)雜，難以進(jìn)行質(zhì)量在線檢測的難題。
實施例一參見

圖1，是中藥提取的工藝流程圖，根據(jù)不同的中藥品種按不同工藝路線進(jìn)行。一般中藥提取工藝包括提取、固液分離、濃縮、精制、干燥。
1.提取時包括選自下列的一種提取溶媒水、乙醇、酒、石油醚、乙醚、氯仿、丙酮、脂肪油、二氧化碳、乙烯、氧化二氮。
2.提取時包括選自下列的一種提取輔助劑酸、堿、甘油、表面活性劑、甲醇、乙醇、異丙醇、氨、低沸點烷烴類。
3.其中所述提取包括選自下列的一種方法冷浸法、溫浸法、滲漉法、煎煮法、回流法、蒸餾法、加壓浸出、減壓浸出、超聲提取法、微波提取法、超臨界提取法、逆流提取法。
4.其中所述固液分離包括選自下列的一種方法過濾法、離心法。
5.其中所述濃縮包括選自下列的一種方法常壓濃縮、減壓濃縮、薄膜濃縮。
6.其中所述精制包括選自下列的一種方法醇沉、水沉、冷藏、膜分離、柱層析、逆流色譜。
7.其中所述柱層析包括選自下列的一種方法大孔樹脂、聚酰胺、氧化鋁、硅膠、葡聚糖凝膠。
8.其中所述干燥包括選自下列的一種方法高溫烘干、減壓低溫干燥、冷凍干燥、輻射干燥、微波干燥、噴霧干燥。
9.以上各工藝環(huán)節(jié)具體方法的選擇，一般根據(jù)不同中藥的特性進(jìn)行。如對于含揮發(fā)油的中藥，提取時可選擇水蒸氣蒸餾法、超臨界提取法。對于含多糖類有效成分的中藥提取分離可采用水提醇沉法工藝，必要時，可加用葡聚糖凝膠柱分離精制工藝進(jìn)行精制。相信對于專業(yè)人士，工藝的合理選擇和組合無需加以詳細(xì)說明也可順利進(jìn)行。
10.以上各工藝環(huán)節(jié)具體質(zhì)控指標(biāo)的選擇，一般根據(jù)各組方藥材已有的研究資料，按照中醫(yī)用藥理論，以君、臣、佐、使原則及各工藝環(huán)節(jié)的特點選擇總生物堿含量、總黃酮含量、總多糖含量、總皂苷含量、總蛋白含量、總蒽醌含量、總酸含量、總香豆素含量等總類成分、流份成分組成、單體濃度、混合物濃度、分子量分布及相對密度、乙醇濃度、水分、濁度作為質(zhì)控指標(biāo)。
實施例二參見圖2，是本發(fā)明中用于在線測量的示意圖，在中藥的典型生產(chǎn)工藝中，對各工藝過程中產(chǎn)生的各時間點的中藥提取物用近紅外進(jìn)行測量。本發(fā)明的實施方案中，所用的光譜儀為傅立葉變換近紅外光譜儀，它是一種設(shè)計用來測量近紅外區(qū)域的光譜儀，光譜儀的輸出是被測工藝過程各時間點的中藥提取物的吸收光譜的光譜數(shù)據(jù)，并為計算機(jī)采用。
1.獲得所述工藝中至少一個中間步驟的一組標(biāo)定樣的一組近紅外測定光譜及質(zhì)量指標(biāo)值。
2.光譜預(yù)處理采用一階微分、二階微分、矢量歸一化、直線相減、最小最大歸一化、多倍散射校正、常偏移量消除以及一階微分光譜和其他處理方法相結(jié)合等方法對原始近紅外光譜進(jìn)行預(yù)處理。以有效去除原始光譜中所含有的噪聲，降低樣品溶劑等因素對光譜的干擾，提高模型的預(yù)測精度。通過對比不同預(yù)處理方法下的內(nèi)部交叉驗證均方差RMSECV，選取RMSECV為最低時對應(yīng)的方法作為最后的實際應(yīng)用預(yù)測。
3.建立所述質(zhì)量指標(biāo)與近紅外光譜相關(guān)聯(lián)的預(yù)測模型。
4.測量所述工藝中至少一個中間步驟的一個受試樣的近紅外光譜。其中對所述受試樣的所述光譜測定至少每五分鐘一次。
5.根據(jù)所述預(yù)測模型和所述受試樣的近紅外光譜，確定受試樣的質(zhì)量指標(biāo)的估算值，進(jìn)行中藥提取物質(zhì)量指標(biāo)在線檢測。
數(shù)據(jù)分析為充分利用近紅外光譜所提供的信息，需使用合適的數(shù)據(jù)分析方法處理近紅外光譜數(shù)據(jù)。先必須用多元校正方法將根據(jù)標(biāo)定樣的測量光譜與質(zhì)量指標(biāo)值進(jìn)行關(guān)聯(lián)，建立校正模型。常用的多元校正方法有多元線性回歸(MLR)、主成分回歸(PCR)、偏最小二乘回歸(PLS)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)等。本發(fā)明以PLS方法為例，說明數(shù)據(jù)分析方法。將標(biāo)定樣在各個波數(shù)取得的光譜數(shù)據(jù)組成標(biāo)定數(shù)據(jù)矩陣，同時標(biāo)定樣的質(zhì)量指標(biāo)值組成質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)陣。PLS算法通過因子分析將標(biāo)定數(shù)據(jù)矩陣壓縮降維，在降維的同時考慮了質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)陣的作用，通過對主成分變量的合理選取，去掉含有干擾組分和干擾因素的成分變量，僅取內(nèi)含有用信息量最大的主成分變量參加質(zhì)量參數(shù)的回歸，建立預(yù)測模型。
為了評估校正模型的質(zhì)量，內(nèi)部交叉驗證均方差RMSECV和預(yù)測均方差RMSEP是2個最常用的參數(shù)RMSECV=Σ(C^i-Ci)2n-pRMSEP=Σ(C^i-Ci)2m]]>其中Ci是真值， 是預(yù)測值，n是校正集樣品數(shù)，p是使用的主成分?jǐn)?shù)，m是驗證集樣品數(shù)。計算RMSECV時， 是采用留一法對全部校正數(shù)據(jù)集進(jìn)行交叉驗證計算得出的。而RMSEP是將已建立的校正模型用來預(yù)測m個獨立的樣本(不在原校正集內(nèi))并比較實驗值(Ci)和預(yù)測值( )而得出。RMSEP值可以評估所建立的校正模型的預(yù)測質(zhì)量和魯棒性能。當(dāng)校正模型不穩(wěn)定時，RMSEP值將顯著增加，反之，RMSEP值將比RMSECV還小。
實施例三中藥工業(yè)大孔樹脂分離過程的在線檢測以黃連多個生物堿含量為考察指標(biāo)，用高效液相色譜分析作標(biāo)準(zhǔn)對照方法，取得標(biāo)定樣的指標(biāo)值，通過對近紅外光譜范圍的合理選取和原始光譜預(yù)處理方法的優(yōu)化，采用偏最小二乘算法建立了近紅外光譜和黃連生物堿濃度間的相關(guān)模型，并以此預(yù)測黃連生物堿在大孔樹脂層析過程的洗脫曲線。本發(fā)明的方法可以同時測定洗脫物里多個生物堿的含量，每個樣品的檢測過程僅需30秒即可完成，預(yù)測精度滿足要求，結(jié)果參見圖3、圖4。
步驟1.收集不同洗脫時間點的洗脫液標(biāo)定樣。
2.用RP-HPLC方法對洗脫液標(biāo)定樣里的黃連各生物堿濃度進(jìn)行分析。
色譜條件色譜柱C18柱4.6×250mm，5μm；流動相乙腈-1％SDS水溶液54∶46；檢測波長346nm；3.用近紅外方法對洗脫液標(biāo)定樣進(jìn)行掃描。
掃描光譜時在標(biāo)定樣液中浸入NIR光譜儀自帶的光纖透射式探頭，以空氣為參比。測試條件掃描次數(shù)32次，分辨率8cm-1，掃描光譜范圍為11000-4000cm-1。近紅外光譜圖見圖3。
4.光譜預(yù)處理采用一階微分、二階微分、矢量歸一化、直線相減、最小最大歸一化、多倍散射校正、常偏移量消除以及一階微分光譜和其他處理方法相結(jié)合的方法對原始近紅外光譜進(jìn)行預(yù)處理。結(jié)果表明對原始光譜進(jìn)行一階微分處理，可有效地凈化圖譜信息，尋找出光譜中被較強(qiáng)吸收所覆蓋的小光譜帶的確切峰值范圍。對小檗堿和總生物堿二個質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)一步將一階微分處理和直線相減方法聯(lián)合處理，可獲得比較理想的校正模型；對藥根堿和巴馬汀二個質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)一步將一階微分處理和矢量歸一化聯(lián)合處理，可獲得比較理想的校正模型。
5.樣品交叉驗證和預(yù)報值通過對建模譜段和原始光譜預(yù)處理方法的對比優(yōu)化，用偏最小二乘算法回歸法建立了近紅外光譜法檢測黃連大孔樹脂洗脫液中生物堿濃度的校正模型。模型內(nèi)部交叉驗證和預(yù)測結(jié)果表明對總生物堿的預(yù)測效果最好，其次是小檗堿，然后是巴馬汀，最后是藥根堿。
6.預(yù)報效果驗證收集不同洗脫時間點的洗脫樣品液。用所建立的模型來預(yù)測未知樣品集的質(zhì)量指標(biāo)值，并采用RP-HPLC方法對洗脫樣品液中的黃連各生物堿濃度進(jìn)行含量測定，測定結(jié)果與預(yù)測值比較，以驗證預(yù)測模型的可靠性。結(jié)果見表1、圖4。
表1預(yù)測值與實測值比較HPLC測得樣品編號 預(yù)測值值mg/ml mg/ml1 0.729 1.3662 11.135 11.4103 22.637 21.9554 17.044 18.8805 11.119 12.5206 7.026 7.7587 4.825 4.9528 2.609 2.7419 1.954 1.441101.610.599110.751 0.325
以上實例只是用于說明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明。本發(fā)明也可應(yīng)用于各種中藥生產(chǎn)工藝，包括提取、固液分離、濃縮、精制、干燥。在線檢測的質(zhì)量指標(biāo)可以為總生物堿含量、總黃酮含量、總多糖含量、總皂苷含量、總蛋白含量、總蒽醌含量、總酸含量、總香豆素含量、流份成分組成、單體濃度、混合物濃度、相對密度、乙醇濃度、水分、分子量分布、濁度等。
本發(fā)明提供的中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測，涉及一個對直接與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的工藝參數(shù)及質(zhì)量指標(biāo)實施在線檢測的中藥生產(chǎn)車間。該車間裝有一個不需從工藝流程提取任何試樣物質(zhì)的在線檢測系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用一臺傅立葉變換近紅外光譜儀、工業(yè)控制計算機(jī)、測量溫度的熱電阻及測量相對密度的比重儀。采用偏最小二乘(PLS)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的在線實時分析系統(tǒng)能預(yù)測中藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量指標(biāo)，并提供數(shù)據(jù)分析。本方法可用于不同的中藥生產(chǎn)車間。
無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，工藝過程、質(zhì)量指標(biāo)的各種測量方法及其它類似的變更都屬于本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測方法，是在中藥提取車間對中藥提取液的質(zhì)量控制指標(biāo)實施在線檢測，其特征是該檢測方法包括首先獲取該工藝過程中至少一個中間步驟的一組提取液標(biāo)定樣和一組測得的標(biāo)定樣近紅外光譜，以及獲得與每一標(biāo)定樣相對應(yīng)的質(zhì)量控制指標(biāo)值，接著建立對應(yīng)于標(biāo)定樣的質(zhì)量控制指標(biāo)值與近紅外光譜的相關(guān)聯(lián)預(yù)測模型，其后，測定該工藝過程中至少一個中間步驟的受試樣的近紅外光譜，利用預(yù)測模型預(yù)測質(zhì)量控制指標(biāo)值，確定受試樣的質(zhì)量指標(biāo)的估算值，進(jìn)行質(zhì)量的在線檢測。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測，其特征是所述的產(chǎn)品是指中藥提取物。
3.如權(quán)利要求1所述的獲取一組提取液標(biāo)定樣，其特征是采用合格藥材、按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作而獲得的所述工藝中一個或一個以上中間步驟的一組樣品。
4.如權(quán)利要求3所述的生產(chǎn)工藝中的中間步驟，其特征是中間步驟包括提取、固液分離、濃縮、精制、干燥等。
5.如權(quán)利要求4所述中藥生產(chǎn)工藝，其特征是提取方法可選自下列任一方法冷浸法、溫浸法、滲漉法、煎煮法、回流法、蒸餾法、加壓浸出、減壓浸出、超聲提取法、微波提取法、超臨界提取法、逆流提取法，提取溶媒選用水、乙醇、酒、石油醚、乙醚、氯仿、丙酮、脂肪油、二氧化碳、乙烯、氧化二氮等，提取輔助劑選用酸、堿、甘油、表面活性劑、甲醇、乙醇、異丙醇、氨、低沸點烷烴類，固液分離可選自下列任一方法過濾法、離心法，濃縮可選自下列任一方法常壓濃縮、減壓濃縮、薄膜濃縮，精制可選自下列任一方法醇沉、水沉、冷藏、膜分離、柱層析、逆流色譜，干燥可選自下列任一方法高溫烘干、減壓低溫干燥、冷凍干燥、輻射干燥、微波干燥、噴霧干燥。
6.如權(quán)利要求1所述的質(zhì)量控制指標(biāo)，其特征是指標(biāo)包括總類成分、流份成分組成、單體濃度、混合物濃度、相對密度、乙醇濃度、水分、分子量分布、濁度。
7.如權(quán)利要求1所述的近紅外光譜的測量，其特征是用近紅外光譜儀進(jìn)行測量。
8.如權(quán)利要求1所述的預(yù)測模型，其特征是該模型由偏最小二乘方法或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法建立。
9.如權(quán)利要求1所述的受試樣的近紅外光譜測定，其特征是近紅外光譜測定至少每五分鐘一次。
10.如權(quán)利要求1所述的中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測，其特征是在線檢測涉及的中藥生產(chǎn)車間裝置包括(1)第一種裝置，這種裝置用來測定該工藝中至少一個中間步驟的近紅外光譜，從而得到一組標(biāo)定樣的一組近紅外測定光譜和一個受試樣的近紅外測定光譜。(2)第二種裝置，這種裝置用來測定每個標(biāo)定樣的指標(biāo)值。(3)以及一臺適合以下運算的計算機(jī)建立所述標(biāo)定樣近紅外光譜與標(biāo)定樣指標(biāo)值相聯(lián)系的預(yù)測模型；根據(jù)預(yù)測模型和受試樣的近紅外測定光譜預(yù)測該受試樣的指標(biāo)值。
全文摘要
本發(fā)明提供一種中藥生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)在線檢測，涉及一個對直接與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的工藝參數(shù)及質(zhì)量指標(biāo)實施在線檢測的中藥生產(chǎn)車間。該車間裝有一個不需從工藝流程提取任何試樣物質(zhì)的在線檢測系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用一臺近紅外光譜儀與工業(yè)控制計算機(jī)。采用偏最小二乘法(PLS)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法的在線實時分析系統(tǒng)能預(yù)測中藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量指標(biāo)，并提供數(shù)據(jù)分析。本方法可用于不同的中藥生產(chǎn)車間。
文檔編號G01N35/00GK1403822SQ0213723
公開日2003年3月19日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月26日
發(fā)明者程翼宇, 瞿海斌, 吳永江, 邵青, 欒連軍, 趙宜軍 申請人:浙江大學(xué)