專利名稱：制備生物活性制劑的方法
背景技術(shù)：
已經(jīng)應(yīng)用多種技術(shù)制備了生物活性劑的口服固體劑型，所述技術(shù)用于將粉狀生物活性劑物質(zhì)與稀釋劑混合和用于使用基質(zhì)(matrix)形成添加劑或基于膜的控釋包衣使混合物形成適于制備粉末填充的膠囊的物理形態(tài)(physical form)、用于制備片劑的可壓片顆?；蜻m合于活性物質(zhì)控釋的可包衣顆粒。本文中使用的術(shù)語″生物活性劑″包括藥物化合物、藥物組合物、維生素和營養(yǎng)素。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)使用了多種濕法制粒、干法制粒、流化床、擠壓滾圓(extrusion-spheronization)和直接壓片技術(shù)制備顆?；蛲枇Ｐ问降牧Ｗ?particles)用于生產(chǎn)固體劑型。此外，噴霧干燥和噴霧冷凝技術(shù)也已經(jīng)用于形成這類粒子。
流化床的應(yīng)用是建立在在旋轉(zhuǎn)的流化床包衣機/制粒機內(nèi)使用Wurster空氣懸浮柱或切向噴霧(tangential-spray)的頂端噴霧或底端噴霧技術(shù)的應(yīng)用基礎(chǔ)之上的。用于包衣和/或制粒的設(shè)備在U.S.4,895,733、U.S.5,132,142和U.S.6,354,728中作了描述，所有的這些專利都引入本文作為參考。南非專利20000169描述了一些通過常規(guī)的滾圓(spheronization)技術(shù)制備的含高達(dá)90wt％藥學(xué)活性成分的藥物成丸制劑。
本文中使用的術(shù)語″丸″是指基本上為球形的顆粒，其長寬比(丸的長度除以相對于長90°的角度的寬度之比)小于約1.4，更優(yōu)選小于約1.3，還更優(yōu)選小于約1.2，尤其優(yōu)選小于約1.1，最優(yōu)選小于約1.05。
一方面，本發(fā)明包括旋轉(zhuǎn)裝置(rotating device)的應(yīng)用推動在切向排列的表面上的粉末粒子引起粉末粒子在所述切向排列的表面上滾動。該方法產(chǎn)生具有控制密度的丸劑，例如高密度的丸劑。這些丸劑可配制成具有基質(zhì)控釋性質(zhì)或其它類型的釋放性質(zhì)，取決于所用的賦形劑。這類丸劑可以適合于在每個丸劑中包含高含量的生物活性劑，即90wt％以上、如95wt％以上、尤其是99wt％以上、甚至99.9wt％以上的生物活性劑；是基本上不需要進行任何分離步驟直接制備成粒徑分布狹窄的丸劑和含多種生物活性劑和/或控制釋放速率的包衣的丸劑，其中控制釋放速率的包衣保證活性劑的控制釋放和/或組合給藥有利的不相容試劑的物理分隔。所述丸劑可以包括緩釋、脈沖釋放、腸道釋放、速釋或這些釋放特性的組合。此外，本發(fā)明提供可任選地用于減少或避免有機溶劑的使用的新加工方法，該方法可產(chǎn)生較小的粒子，由于大大地減少了加工循環(huán)可減少加工步驟數(shù)和提高每個作業(yè)單位的總生產(chǎn)量。
發(fā)明概述本發(fā)明提供適合于生物活性制劑的新丸劑和制備所述丸劑的新方法。所述丸劑包括核和任選的包裹該核的一層或一層以上的層。所述核和/或至少一層由粉末粒子形成。
本發(fā)明的方法包括使粉末粒子接觸、使它們相互粘附和通過滾動使粘附的粒子壓實。
本發(fā)明的方法包括將粉末粒子輸入(feeding into)適合于使所述粒子接觸和粘附的裝置中。按照一實施方案，該方法可以由以粉末進料(feeding)開始。在這種情況下，丸劑的核由所述粉末粒子形成。使粉末粒子接觸以致于一些接觸導(dǎo)致粒子彼此粘附。通常優(yōu)選使用可藥用的液體與由粉末形成丸劑的初始步驟相結(jié)合。
粒子由于形成粒子的物料的固有性質(zhì)可以相互粘附。如果粉末粒子足夠粘它們將相互粘附。對于一些物料，這將取決于溫度。另外，粉末粒子的粘附性可以由可藥用的液體增強，其中可藥用的液體任選地含粘合劑。
按照另一實施方案，該方法在預(yù)先形成的丸粒(稱為核)的存在下進行。這類核可以是均勻的或可以具有內(nèi)部結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)核包括由不同的物質(zhì)制成的核，例如以層狀的形式排列，也包括具有不同密度區(qū)域(zones)的核。所述核可以按照本發(fā)明的方法制備。不過，也可使用通過任何其它的技術(shù)形成的核。
如果本發(fā)明的方法在有核的情況下進行，那么核將被包上由粉末粒子形成的層。所述核在促成粉末粒子附著于核的表面上這樣的條件下接觸到粉末粒子。然后另外的粉末粒子與已經(jīng)附著于核表面上的粉末粒子接觸形成可以被特征化為其它的粉末粒子層，基本上按上述方法進行。以這種方法形成包裹核的粉末粒子層。
按照本發(fā)明，在由粉末粒子形成核和用由粉末粒子形成的層對核進行包衣的過程中，粒子形成緊密結(jié)合的或密實的層，它通常比起始產(chǎn)物更緊密或密實(即具有更高的堆密度)。
本發(fā)明的方法可以在旋轉(zhuǎn)裝置中進行，其中旋轉(zhuǎn)裝置推動在切向排列的表面上的粉粒引起粉粒在切向排列的表面上滾動并當(dāng)粉粒在切向的表面上滾動時粘附其它粉粒從而形成丸粒。在切向面(tangentialsurface)上滾動被認(rèn)為在滾動過程中產(chǎn)生施加于粘附的粉粒上的壓實力。
本發(fā)明提供一種制備適合于生物活性制劑、包括核和任選的包裹所述核的一層或多層的的丸劑的方法，其中所述核和/或所述層中至少一層通過這樣的方式形成使粉粒接觸、讓它們互相粘附并通過滾動使所述粘附的粉粒壓實，其中致密化程度受滾動過程中的能量吸收控制。
為了使正在形成的丸劑滾動，必須為其提供動能。這可通過移動(moving)例如旋轉(zhuǎn)合適的裝置的可活動的(例如可旋轉(zhuǎn)的)部件來實現(xiàn)，其中用該裝置與正在形成的丸劑接觸。在所述裝置的活動部件和正在形成的丸粒之間能量傳遞建立在引起該裝置表面上的丸劑滾動的摩擦力之上。
優(yōu)選的裝置包括轉(zhuǎn)子和室(chamber)，其中轉(zhuǎn)子位于室中。在所述轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時，正在形成的丸劑在所述轉(zhuǎn)子上向外移動。最終，丸粒接觸到用于接收沿切向向外移動的丸粒的所述室的內(nèi)壁以便當(dāng)丸粒接觸室的內(nèi)壁時它們便開始滾動。
優(yōu)選的裝置還包括在所述轉(zhuǎn)子上方的機械導(dǎo)向裝置以便正在形成的丸粒離開所述轉(zhuǎn)子之后被引導(dǎo)回到所述轉(zhuǎn)子上。這樣，正在形成的丸粒在裝置內(nèi)進入循環(huán)。這就讓正在形成的丸粒反復(fù)與供給的粉粒接觸以及任選地與可藥用的液體接觸。從而粉?？梢愿街谡谛纬傻耐枇Ｉ弦员阃枇Ｔ龃?。然后當(dāng)丸粒滾動，例如在含導(dǎo)向裝置的裝置的一個表面上滾動時，粘附的粉粒致密化。由于裝置內(nèi)正在形成的丸粒的循環(huán)，因而當(dāng)粉末在丸粒上增加時致密化過程連續(xù)地進行。
在U.S.6,354,728中公開了一種實施本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的裝置。該裝置的應(yīng)用以沒有震蕩的方式(concussion free manner)呈現(xiàn)出特別有效的丸粒滾動的優(yōu)點。以這種方法，可避免損壞正在形成的丸粒。另一方面，可獲得有效的能量吸收。
除在實施該方法的裝置的表面上如在轉(zhuǎn)子表面、室的內(nèi)壁以及機械的導(dǎo)向裝置的表面滾動之外，滾動還包括流化床內(nèi)正在形成的丸粒的滾動相互作用。這些相互作用建立在正在形成的丸粒的自旋基礎(chǔ)之上。正在形成的丸粒在用于實施該方法的裝置表面上滾動的過程中，丸粒獲得自旋。在裝置的表面上滾動的正在形成的丸粒便會將其部分自旋傳遞到與其直接接觸的丸粒。因此，即使該方法的特定相中不與裝置的表面直接接觸的丸粒也會產(chǎn)生滾動，更確切地說是相對于其它丸粒的滾動，這種滾動有助于粉粒的致密化。
因此，優(yōu)選用這樣的方式實施該方法至少在部分加工時間中正在形成的單個丸粒與其它正在形成的丸粒密切接觸。為了使最終的丸粒具有期望的性質(zhì)這就要求將在一批中加工的丸粒的數(shù)量調(diào)整至能提供與其它丸粒密切接觸的足夠數(shù)量。通常，用于本發(fā)明實施中的設(shè)備應(yīng)在轉(zhuǎn)子的初始裝載量為25-100％的體積容量下運轉(zhuǎn)?？傊?，設(shè)備應(yīng)在足夠的丸粒裝載量下運轉(zhuǎn)以使各丸粒能與其它丸粒不斷接觸。
在丸粒形成時，丸粒與裝置表面的相互作用以及丸粒之間的相互作用，導(dǎo)致高剪切力施加于丸粒上。認(rèn)為以這種方法可避免丸粒結(jié)塊形成不希望有的團塊而且形成的丸粒呈球形且粒度分布范圍窄。
而且，現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)所供給的粉粒的致密化程度可由滾動過程中的能量吸收控制。較多的能量吸收導(dǎo)致較高的致密化程度。
能量吸收可測量為給實施該方法的裝置提供的部分能量，其中能量用于給正在形成的丸粒提供能量。該部分能量相當(dāng)于不被裝置本身消耗所供給的能量。能量吸收可以通過監(jiān)測使設(shè)備運轉(zhuǎn)需要的能量消耗來測定。例如，空設(shè)備運轉(zhuǎn)摩擦損失消耗較少的總電能可用來估算總能量吸收。
例如通過旋轉(zhuǎn)裝有丸粒的裝置中的轉(zhuǎn)子提供給正在形成的丸粒的能量，被丸粒作為動能和勢能吸收。該吸收的能量可用于丸粒的滾動。在滾動過程中，能量用于使粘附的粉粒致密化。
如果轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)用于給正在形成的丸粒提供動能，那么能量供給可通過改變轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速而變化。轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速是一個可被改變以影響在加工過程中丸粒被推動的速度的加工參數(shù)。
如果以下討論的其它因素保持不變，那么較高的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速意味著給正在形成的丸粒以較高的能量供給。
密度和生物活性劑從丸劑中釋放的速率可通過改變轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速來控制，其中轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速對丸粒在加工過程中運動的徑向速度具有直接的影響。釋放速率還可通過采用本文中公開的其它技術(shù)來控制。所選擇的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速會賦予丸粒徑向速度，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)徑向速度影響最終丸粒的密度。通常，賦予約12-30米/秒的徑向速度(在轉(zhuǎn)子的頂端測量)的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速，與采用較低的徑向速度制備的類似的丸劑相比較，對于大多數(shù)生物活性劑會生產(chǎn)密度高和生物活性劑釋放速率緩慢的丸劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)3-10米/秒或更優(yōu)選4-7.5米/秒徑向速度的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速將產(chǎn)生比用較高的徑向速度即12-30米/秒產(chǎn)生的丸粒密度低的丸粒。采用低徑向速度制備的含生物活性劑的丸劑通常將顯示比含相同的生物活性成分和相同的賦形劑以相同的徑向速度制備的丸粒釋放速率快。
當(dāng)生物活性劑采用高徑向速度制成本發(fā)明的丸劑時，與用相同的設(shè)備采用賦予丸粒低徑向速度的條件由相同的物質(zhì)制成的丸劑相比較，釋放速率被阻滯的程度更大。這種效果在水不溶性的生物活性劑用于丸粒的制備時非常顯著。
如本文中公開的，本發(fā)明考慮在丸粒形成的最后步驟以干粉的形式輸入一部分用于制備丸劑的粉末。輸入干粉的最后步驟可用來進一步改變生物活性劑從按照本發(fā)明制備的丸劑中的釋放性質(zhì)。如以下制備的實施例中的詳述，采用較低的徑向速度生產(chǎn)的丸劑，與在最后的步驟中不應(yīng)用干粉制備的丸劑相比較，將具有較慢的生物活性劑的釋放速率(在布洛芬的情況下在1小時時慢20-40％)。在采用高徑向速度生產(chǎn)丸劑的情況下丸劑形成的最后步驟中應(yīng)用干粉原料對于撲爾敏在1小時時至少慢5-10％。
釋放速率可按美國藥典第23版中II型溶出儀以水作為溶出介質(zhì)在37℃攪拌速度為100rpm下測定。
通常，認(rèn)為由水不溶性的藥物制成的丸劑當(dāng)采用本發(fā)明方法中的高徑向速度制備時將顯示出最大的釋放速率的降低。
能量吸收不僅依賴于特定的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速引起的丸粒的徑向速度，而且還依賴于其它因素。諸如此類的因素之一是用于實施該方法的裝置的結(jié)構(gòu)或幾何結(jié)構(gòu)。如果使用U.S.6,354,728中公開的裝置，能量吸收可能受裝置中所裝的導(dǎo)流葉片(guide vanes)數(shù)目的影響。
能量吸收還依賴于裝置的裝載量，即裝置所裝的物料的總數(shù)。裝置中所裝的物料重量越大，由于重力施加于各丸粒的壓縮力上就越大。
在相同的設(shè)備中恒定的轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下，裝載量越大能量吸收將越高。為了控制致密化程度就必須考慮該因素，因為在本發(fā)明的加工過程中裝置的裝載量通常會變化。制備丸劑需要輸入物料，如粉粒和任選的可藥用的液體，這樣裝載量會增加。若至少在部分加工時間期間供給氣體以除去溶劑，則在給設(shè)備同時輸入其它物質(zhì)時這將勢必減小裝載量或減少裝載量的增加。
能量吸收可進一步通過輸入氣體如環(huán)境條件下的空氣穿過正在形成的丸劑的流化床來調(diào)節(jié)。若該方法在該設(shè)備相當(dāng)高的裝載容量下進行這將特別相關(guān)。
在U.S.6,354,728中公開了一種適于實施本發(fā)明方法中該方案的裝置。該裝置包括位于室中的轉(zhuǎn)子，這樣在轉(zhuǎn)子和所述室的內(nèi)壁之間存在環(huán)形間隙。另外，轉(zhuǎn)子可以在其表面內(nèi)含讓氣體透過的開口。
可以控制通過轉(zhuǎn)子上開口的氣流，這樣以減小或增加作用于正在形成的丸劑上的力。例如，氣體可通過轉(zhuǎn)子上的開口由下方導(dǎo)入以減少丸劑和轉(zhuǎn)子表面以及丸劑之間的相互作用。這將降低粘附的粉末粒子的致密化。通過丸片床的氣體量和流速不應(yīng)導(dǎo)致丸片床的明顯流化。
粉末粒子的致密化程度還將受到正在形成的丸劑組合物的影響。正在形成的丸劑組合物一個方面(aspect)是其液體含量。較高的液體含量通常將導(dǎo)致較高的可塑性允許更有效的致密化。然而，必須注意的是，按照本發(fā)明的方法，對于所給定的組合物其致密化程度可以通過調(diào)節(jié)正在形成的丸劑轉(zhuǎn)動時的能量吸收進行變化，如上文所述。
按照本發(fā)明的方法制備的丸劑內(nèi)包含的粉末粒子的致密化程度可通過所形成的丸劑或?qū)拥慕^對孔隙率來測定。高孔隙率對應(yīng)于低致密化程度，反之亦然。
孔隙率可通過顯微技術(shù)例如通過掃描電子顯微術(shù)檢測。另外擇，孔隙率可以通過汞侵入法(mercury intrusion)測量。
致密化程度也將反映在所制備的丸劑的密度上。較高的致密化程度導(dǎo)致較高的密度。所達(dá)到的絕對孔隙率，即總孔隙空間相對于總體積的百分比，可以在0.5-30％之間變化。優(yōu)選地，絕對孔隙率的值為1-20％，更優(yōu)選1-10％，尤其為2-10％。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種球形藥物丸劑，該丸劑包括核和任選的包裹所述核的至少一層或多層，其中所述的核和/或所述層中的至少一層由相互粘附的粉末丸粒形成，其中所述粒子的致密化程度具有預(yù)定值。該分布圖(profile)以粉末粒子所形成的核和/或所述層中的至少一層的絕對孔隙率來表示，并且其值為0.5-30％，優(yōu)選1-20％，更優(yōu)選2-10％。
優(yōu)選地，該丸劑含有至少一層由相互粘附的粉末粒子形成的層，在某些實施方案中可以含有兩層或兩層以上相互粘附的層。
丸劑可通過這樣的方式制備在每個丸劑上，要么在核內(nèi)要么在一層或多層內(nèi)，獲得徑向上的致密化程度的梯度或形成具有變化的致密化水平的分離的同心區(qū)域(separate concentric zone)。可以控制致密化程度以使得至少一層具有低于起始粉末堆密度的密度。
通常，本發(fā)明丸劑的直徑為0.01至5mm，如0.1至2.5mm。包裹層或各層的層厚為0.005至2.5mm，如0.05至1.25mm。本發(fā)明制備的丸劑粒徑分布窄，最多20％重量丸劑的直徑偏離所有丸劑平均直徑的20％以上。優(yōu)選地，最多10％重量丸劑的直徑偏離所有丸劑平均直徑的20％以上。更優(yōu)選地，最多20％重量丸劑的直徑偏離所有丸劑平均直徑的10％以上。特別優(yōu)選的丸劑產(chǎn)品的粒徑分布為最多10％重量丸劑的直徑偏離所有丸劑平均直徑的10％以上。所有的重量百分?jǐn)?shù)(pervent)均基于丸劑的總重。
如有需要，丸劑可由基本上非球形的核制備。
本發(fā)明丸劑的另一實施方案可含有藥物劑型的核，所述的核包括內(nèi)部和外部區(qū)域，所述內(nèi)部區(qū)域含有生物活性制劑并且所述外部區(qū)域包括涂于內(nèi)部區(qū)域形成的層，是基本上干燥的、自由流動的惰性粉末，其在與水接觸時形成非粘性表面。一個非粘性表面的例子有用水濕潤的微晶纖維表面。自由流動的粉末用于阻止丸劑相互粘附或粘附于設(shè)備上。
本發(fā)明還提供一種制備具有帶有本文中所述的內(nèi)部和外部區(qū)域的核的藥物丸劑的方法，其中核或至少所述層中的一層通過下述方法制備(a)使粉末粒子接觸、相互粘附并通過滾動過程壓實所述粘附的丸粒，其中致密化程度通過滾動控制；(b)輸入足量的基本上干燥的、自由流動的惰性粉末，其在與水接觸時形成非粘性表面以在所述粒子上提供外部區(qū)域，該外部區(qū)域含有由所述基本上干燥的、自由流動的惰性粉末形成的層。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案提供一種制備丸劑的方法，該方法包括(a)制備含有粘合劑和生物活性劑的粉末混合物；(b)將任選地用基于粉末混合物和可藥用的液體稀釋劑的總重0-60wt％的可藥用的液體稀釋劑預(yù)濕潤的粉末混合物加料至正在運轉(zhuǎn)的設(shè)備中，該設(shè)備包括轉(zhuǎn)子室、旋轉(zhuǎn)于垂直轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子，其中所述轉(zhuǎn)子室具有沿軸向伸展的筒形壁、從底部通過所述室的通氣裝置、將液體輸入所述室的噴霧裝置，所述轉(zhuǎn)子安裝于所述轉(zhuǎn)子室中，所述轉(zhuǎn)子具有中央水平的表面，且至少在所述轉(zhuǎn)子徑向向外的第三層具有向上和向外傾斜10°-80°的圓錐殼的形狀，所述圓錐殼具有處于垂直于轉(zhuǎn)子軸平面的圓形上緣、用于引入所述粉末賦形劑的進料口、多個導(dǎo)流葉片(guide vane)，其中導(dǎo)流葉片具有在由所述轉(zhuǎn)子的圓錐殼的上緣形成的平面之上靜力固定于所述轉(zhuǎn)子室的圓筒形壁上的外端和延伸到所述轉(zhuǎn)子室中并切向固定于所述轉(zhuǎn)子室的所述圓筒形壁上的內(nèi)端，并在轉(zhuǎn)子軸的橫截面內(nèi)具有基本上環(huán)形或螺旋形的弧形、這樣以致于由所述轉(zhuǎn)子在動能的影響下通過動能旋轉(zhuǎn)的所述粉末產(chǎn)物在落回所述轉(zhuǎn)子上之前自轉(zhuǎn)子至所述導(dǎo)流葉片的內(nèi)表面移動；(c)旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子，同時輸入氣體并將可藥用的液體噴霧至所述轉(zhuǎn)子室中足夠的時間以形成具有所需直徑的固體丸劑；和(d)輸入足量的基本上干燥的、自由流動的惰性粉末，其與水接觸時形成非粘性表面從而在所述丸劑上提供包括由所述基本上干燥的、自由流動惰性粉末形成的層的外部區(qū)域。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供用于遞送生物活性劑的新丸劑。
本發(fā)明的另一目的是提供可含99wt％以上生物活性劑如藥物的新丸劑。
本發(fā)明的另一目的是提供具有基質(zhì)釋放特性的顆?；蛲鑴?。
根據(jù)所附加的詳述本發(fā)明的這些和其它目的將是顯而易見的。
附圖概述

圖1為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例1丸劑的橫斷面視圖。
圖2為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例2丸劑的橫斷面視圖。
圖3為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例3丸劑的橫斷面視圖。
圖4為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例4丸劑的橫斷面視圖。
圖5為實施例5的丸劑總體形狀放大視圖。
圖6為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例6丸劑的橫斷面視圖。
圖7為實施例7的丸劑總體形狀放大視圖。
圖8A為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例8用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑的橫斷面視圖。
圖8B為掃描電子顯微鏡(SEM)照片，顯示了實施例8用高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑的橫斷面視圖。
圖9為電子顯微鏡掃描(SEM)照片，顯示了實施例9丸劑的橫斷面視圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的丸劑通常使用推動粒子向切向排列的內(nèi)壁的設(shè)備制備，以這樣一種方式使運動的丸粒滾動。將液體輸入到設(shè)備如U.S 6,449,689公開的設(shè)備中，其適于允許在設(shè)備運轉(zhuǎn)時引入粉末。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括引入粉末作為該方法中的最終步驟以控制和/或終止丸劑變大同時有助于丸劑的干燥、變圓和平滑。優(yōu)選的設(shè)備公開于U.S.6,449,869和U.S.6,354,728中，兩者引入作為參考。
在一實施方案中，本發(fā)明的丸劑具有內(nèi)部區(qū)域，該區(qū)域具有由在干燥條件下將液體應(yīng)用于粒子流粉末而形成的結(jié)構(gòu)。液體引起固體橋的形成和增長直至獲得所需大小的丸劑。那樣，丸劑的外部區(qū)域通過將干粉輸入至丸劑滾床而形成以促使丸劑增大至選定的最終直徑，以及使丸劑干燥和平滑成為高度均勻和高度球形的產(chǎn)品。
當(dāng)生物活性劑為藥物時，可以是任何在包括溫血哺乳動物、人和靈長類的動物體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身作用的生理或藥理活性物質(zhì)。
用于形成丸劑的可藥用的液體可含選自生物活性成分、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、抗粘著劑、滲透劑、基質(zhì)形成聚合物、成膜聚合物、控釋劑及其混合物中的一種或多種成分，所述成分以溶解、混懸或分散的形式存在。通常，對于給定的處方，為了達(dá)到預(yù)期的效果只使用選定的成份。具體的處方將確定是否、何時及怎樣加入所列出的成分。
本發(fā)明的方法還包括將粉末引入部分形成的丸劑的運動流中，作為控制丸劑增大以及有助于使丸劑變圓和平滑的方法。
可被遞送的活性藥物非限制性地包括無機和有機化合物，包括作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺能受體、膽堿能受體、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸部位、神經(jīng)效應(yīng)器接合部位、內(nèi)分泌系統(tǒng)、激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、內(nèi)分泌抑制系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和組胺系統(tǒng)的藥物。可被遞送的以作用于這些受體的活性藥物包括抗驚厥劑、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、鈣拮抗劑、麻醉劑、抗微生物劑、抗瘧藥、抗寄生蟲藥、抗高血壓藥、抗組胺劑、解熱藥、α-腎上腺素能激動劑、α-阻斷劑、殺蟲劑、殺細(xì)菌劑、支氣管擴張劑、β-腎上腺素能阻斷劑、避孕藥、心血管藥物、鈣通道抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、診斷劑、利尿劑、電解質(zhì)、催眠藥、荷爾蒙、高肝抗胰島素物質(zhì)(hyperglycemics)、肌肉收縮藥、肌肉松弛藥、眼用藥、精神興奮藥、擬副交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)靜藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)定劑、泌尿道藥物、陰道用藥、維生素、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、多肽藥物等。
極易溶于水并能夠被本發(fā)明的丸劑遞送的示例性的藥物包括丙氯拉嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、氯化鉀、美加明鹽酸鹽、鹽酸普魯卡因、硫酸安非他明、鹽酸安非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸匹魯卡品、硫酸阿托品、氫溴酸東茛菪堿、異丙碘銨、氯化三乙基苯銨、鹽酸苯乙雙胍、哌甲酯鹽酸鹽、西咪替丁鹽酸鹽、膽茶堿、頭孢氨芐鹽酸鹽、奧昔布寧鹽酸鹽等。
在水中溶解性差并能夠被本發(fā)明的顆粒遞送的示例性的藥物包括地芬尼多、氯苯甲嗪鹽酸鹽、奧美拉唑馬來酸甲哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸t(yī)hiethylperzine、茴茚二酮、二苯茚酮、赤蘚醇四硝酸酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮乙酸鹽、非那二醇、別嘌呤醇、阿司匹林鋁、氨甲蝶呤、乙?；前樊悋f唑、紅霉素、孕激素、孕酮、皮質(zhì)甾類、氫化可的松氫化皮質(zhì)甾醇醋酸鹽、醋酸可的松、曲安西龍、甲睪酮、17β-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍、17β醋酸羥孕酮、19去碳-黃體酮、諾孕酮、norethindrone、炔諾酮(norethisterone)、炔諾酮(norethiederone)、黃體酮、乙烯異諾酮、異炔諾酮等。
可按照本發(fā)明配制的其它藥物的例子包括阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸異山梨酯、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯基丙氨酸、α-甲基多巴乙氧基三甲基乙酰酯鹽酸鹽(pivaloyloxyethyl ester of alpha-methyldopahydrochloride)、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、維生素、安定、酚芐明、地爾硫卓、甲腈吡酮、卡托普利、madol、鹽酸普萘洛爾、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟布洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、alolofenac、甲滅酸、氟奮乃靜、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依托普利、卡托普利、雷米普利、endlapriate、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖、依汀替丁、特他洛爾、米諾地爾、利眠寧、利眠寧鹽酸鹽、安定、鹽酸阿米替林、鹽酸丙咪嗪、雙羥萘酸丙咪嗪、enitabas、buproprion等。
生物活性材料的其它例子包括水溶性維生素例如維生素B類、維生素C和油溶性維生素例如維生素A、D、E和K。天然物質(zhì)(Neutraceuticals)例如軟骨素、葡糖胺、金絲桃(St John′s wort)、鋸櫚(saw palmetto)等可形成到本發(fā)明的丸劑中。
在丸劑含有內(nèi)部和外部區(qū)域的情況下，丸劑的內(nèi)部區(qū)域可包含基于含有一種或多種可藥用的粘合劑和/或稀釋劑的丸劑總重0.1-99wt％或3-90wt％或5-60％的生物活性劑，這依賴于生物制劑的性質(zhì)，基于丸劑重量。用于本發(fā)明中合適的粘合劑包括在混合干燥或在合適的溶劑或液體稀釋劑存在時能夠賦予粉末狀生物活性劑粘性的物質(zhì)。這些物質(zhì)通常包括淀粉如預(yù)膠化淀粉、明膠、和糖類如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成的膠包括阿拉伯膠、海藻酸鈉、鹿角菜(Irish moss)提取物、panwar gum，ghatti gum、isapolhusks膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮如聚維酮U.S.P K30、硅酸鎂鋁(Veegum)、和落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)。粘合劑以有效量例如基于液體和粘合劑的總重1-10wt％使用以產(chǎn)生迅速形成穩(wěn)定粒子的足夠的粉末附聚度。
外部區(qū)域可通過在內(nèi)部區(qū)域上涂布粉末而形成，該粉末含基本上干燥的、自由流動的惰性粉末，其與水接觸時形成非粘性表面。這類自由流動的惰性粉末的例子包括水溶性和水不溶性物質(zhì)?？捎梦镔|(zhì)的例子包括微晶纖維素、磷酸氫鈣、硫酸鈣、滑石、堿金屬硬脂酸鹽、二氧化硅和碳酸鈣。
這種含基本上干燥的、自由流動的惰性粉末的粉末，還可以含生物活性劑。例如，具有由基本上干燥的、自由流動的惰性粉末和生物試劑形成的外部區(qū)域的粒子可含基于丸劑總重0.1-99wt％或3-90wt％或5-60wt％的生物活性劑，這依賴于生物制劑的性質(zhì)。在某些情況下，在最初的一批粘合劑和生物試劑輸入到設(shè)備之前，留出基于生物試劑和粘合劑總重的5-35wt％、優(yōu)選10-25wt％可能是方便的。留出的粉末可用于該方法最后階段中形成丸劑的外部區(qū)域。這將產(chǎn)生具有均勻制劑的丸劑但還導(dǎo)致具有不同密度的內(nèi)部和外部區(qū)域的形成。
可用于本發(fā)明丸劑中的其它添加劑包括稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑和/或矯味劑。丸劑可以含有均勻或非均勻的核。均勻的核可由一種或多種可均勻混合的生物活性劑制備，或可以以不連續(xù)的層涂布。非均勻的核將含有可為無機或有機底物(substrate)的基質(zhì)，使用本文中描述的方法將同心層涂布于其上。該底物可含有無機鹽如磷酸鈣或無雙的(non-pareil)的糖-淀粉球或微晶纖維素種。
在均勻或非均勻核的情況下，可涂布多層生物活性材料、惰性物質(zhì)、或控釋層，這依賴于所期望的生物效應(yīng)。
本發(fā)明的丸劑可用U.S.6,354,728中描述的設(shè)備制備。該設(shè)備包括轉(zhuǎn)子室、旋轉(zhuǎn)于垂直轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子，其中所述轉(zhuǎn)子室具有沿軸向伸展的筒形壁、從底部通過所述室的通氣裝置、將液體輸入所述室的噴霧裝置，所述轉(zhuǎn)子安裝于所述轉(zhuǎn)子室中，所述轉(zhuǎn)子具有中央水平的表面，且在至少所述轉(zhuǎn)子徑向向外的第三層具有向上和向外傾斜10°-80°的圓錐殼的形狀，所述圓錐殼具有處于垂直于轉(zhuǎn)子軸平面的圓形上緣、用于引入所述粉末賦形劑的進料口、多個導(dǎo)流葉片，其中導(dǎo)流葉片具有在由所述轉(zhuǎn)子的圓錐殼的上緣形成的平面之上靜力固定于所述轉(zhuǎn)子室的圓筒形壁上的外端和延伸到所述轉(zhuǎn)子室中并切向固定于所述轉(zhuǎn)子室的所述圓筒形壁上的內(nèi)端，并在轉(zhuǎn)子軸的橫截面內(nèi)具有基本上環(huán)形或螺旋形的弧形、這樣以致于由所述轉(zhuǎn)子在動能的影響下通過動能旋轉(zhuǎn)的所述粉末產(chǎn)物在落回所述轉(zhuǎn)子上之前自轉(zhuǎn)子至所述導(dǎo)流葉片的內(nèi)表面移動。
當(dāng)基本上達(dá)到所需的丸劑大小時，優(yōu)選將干粉輸入設(shè)備中并讓設(shè)備運行3-15分鐘、優(yōu)選5-10分鐘以完成丸劑的制備。
還考慮在約30-100℃、優(yōu)選約40-90℃下再干燥直至水份含量基于丸劑總重為1-10wt％，這依賴于具體的生物活性劑和/或具體的賦形劑?？稍谟糜谥苽渫鑴┑谋景l(fā)明優(yōu)選設(shè)備中或在單獨的干燥器如流化床干燥器中進行干燥。
優(yōu)選地該方法基于使用最低量的液體以避免引起置于本發(fā)明丸劑中的任何基質(zhì)形成物質(zhì)的實體膨脹或膠凝。
基質(zhì)形成物質(zhì)可以為任何溶脹性的或非膨脹性物質(zhì)，它提供窄范圍的生物活性劑體外溶出速率，該溶出速率是在所需時間間隔通常為12至24小時內(nèi)提供期望的生物活性劑血漿水平所需要的溶出速率。大多數(shù)基質(zhì)形成物質(zhì)還將使生物活性劑以pH獨立的方式釋放。優(yōu)選地基質(zhì)為控釋基質(zhì)，盡管可以使用具有控制藥物釋放的包衣的常規(guī)釋放基質(zhì)。用于包含在控釋基質(zhì)中的合適的水溶脹性物質(zhì)有(a)親水聚合物，例如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和蛋白質(zhì)衍生物質(zhì)。這些聚合物中，優(yōu)選纖維素醚，尤其是羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。該丸劑可含有1％至35％親水性或疏水性聚合物。
(b)可消化的長鏈(C8-C50，優(yōu)選C12-C40)取代或未被取代的烴，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油以及蠟。優(yōu)選熔點為25°至90℃的烴。這些長鏈烴物質(zhì)中，優(yōu)選脂肪醇。該丸劑可含有最高達(dá)60％(按重量計)的至少一種可消化的長鏈烴。
c)聚亞烷基二醇。該丸劑可含有高達(dá)60％(按重量計)的至少一種聚亞烷基二醇。
一種特別合適的基質(zhì)形成物質(zhì)材料含有水溶性羥烷基纖維素、至少一種C12-C36優(yōu)選C14-C22脂肪醇、和任選的至少一種聚亞烷基二醇。
羥烷基纖維素優(yōu)選羥(C1至C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPC或HPMC標(biāo)稱粘度(nominal viscosity)為2,500至100,000(2％w/v溶液，在20℃下)，優(yōu)選5,000至50,000。其中，丸劑中基質(zhì)形成物質(zhì)的量將尤其根據(jù)所需的精確釋放速率確定。這可以按照常規(guī)釋放速率測試方法如U.S.P.23中描述的操作進行，這些檢測方法被引入作為參考。當(dāng)將丸劑配制成含基質(zhì)聚合物時，丸劑將含基于丸劑總重的1％至40wt.％、優(yōu)選5％至20wt.％的HPC或HPMC。
當(dāng)用水溶脹性基質(zhì)形成物質(zhì)制備丸劑時，應(yīng)注意防止基質(zhì)形成物質(zhì)由于長時間與液體稀釋劑接觸而溶脹以防止水溶脹性基質(zhì)形成物質(zhì)在丸劑形成的步驟中形成凝膠。
非溶脹性基質(zhì)形成物質(zhì)包括水不溶性、可分散的聚合物，包括市售的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物及乙基纖維素。丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物可以各種商品名如Eudragit購得。當(dāng)它們與生物活性化合物和形成本發(fā)明丸劑的各種賦形劑混合時，這些物質(zhì)作為非溶脹性基質(zhì)形成聚合物使用。通常為了制備可形成本發(fā)明丸劑的粉末，可將基于生物活性劑、賦形劑和非溶脹性基質(zhì)形成聚合物重量的1-30wt％的非溶脹性基質(zhì)形成聚合物混合。
可將控制釋放速率的聚合物膜可應(yīng)用于丸劑以提供持續(xù)釋放、延遲釋放，例如使用pH敏感包衣如腸溶衣在小腸中釋放。合適的腸溶衣包括聚合物腸溶衣材料。腸溶衣為“pH依賴性”，它描述的是公知的腸溶衣作用，其阻止在低pH條件的胃中釋放劑型，但允許在高pH條件的小腸中釋放。腸溶衣占丸劑總重的1-25wt％并優(yōu)選5-10wt％。腸溶衣聚合物可選自蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、(Eudragit S或L)醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素和聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯。優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物，B型USP/NFXXII，其在pH約6.0以上時溶解。對包衣厚度進行選擇以提供所需的釋放速率，釋放速率依賴于包衣的厚度和具體的包衣。
市售的共聚物為Eudragit S100，它以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯為基礎(chǔ)且重均分子量為約150,000。其它的輔助包衣也有幫助，例如與抗粘劑組合的微量(基于活性核組分和最終包衣的總重的1-5wt％)的增塑劑如乙酰三丁基檸檬酸酯、甘油三醋酸酯、乙?；瘑胃视王ァ⒉俗延?、橄欖油、芝麻油、乙酰三乙基檸檬酸酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、三乙基檸檬酸酯、三丁基檸檬酸酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇(分子量為380至420)、丙二醇及其混合物，其中抗粘劑可以為硅酸鹽如滑石?？拐硠┤缁梢砸杂行Х乐雇鑴┱尺B的量加入。這些成份可加入到與適當(dāng)溶劑組合的甲基丙烯酸共聚物中。
持續(xù)釋放包衣丸劑可以用聚合物材料包衣，該包衣在胃腸道中變化的pH條件下將基本上保持其完整性，但是對配制中的具體的生物活性劑是可透過的。持續(xù)釋放包衣以一定的量使用，所選擇的量使生物活性劑以提供所期望的體內(nèi)釋放特性的速率釋放，該特性將提供所期望的所選生物活性劑的血漿濃度曲線。聚合物如乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、或丙烯酸共聚物，當(dāng)以足夠的量使用時，能夠使包衣丸劑在本發(fā)明的劑型攝入后釋放生物活性劑?？梢允褂貌牧先鏓udragit RS 30D；RS 100；NE 30D；RL 30D或RL 100制備緩釋脈沖丸劑。這類有用的材料之一是具有不依賴于pH的滲透性的丙烯酸酯共聚物。這種丙烯酸酯共聚物通常以Eudragit RS30D市售，其以30wt％丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的水分散體利用，數(shù)均分子量為150,000，季銨基團含量低。其它的輔助包衣也有幫助，例如微量的(基于活性核組分和最終包衣的總重的3-7wt％)增塑劑如乙酰三丁基檸檬酸酯、甘油三醋酸酯、乙?；瘑胃视王ァ⒉俗延?、橄欖油、芝麻油、乙酰三乙基檸檬酸酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、三乙基檸檬酸酯、三丁基檸檬酸酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇(分子量為380至420)、丙二醇及其混合物。
如果使用崩解劑，可含有基于丸劑總重的2-8wt％的淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠和交聯(lián)聚合物。假如期望要生物活性劑迅速釋放，可以使用超崩解劑如交聯(lián)纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羧甲纖維素等。
常規(guī)的滲透劑包括無毒的無機鹽如氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫二鈉等或水溶性無毒有機化合物如乳糖、蔗糖、右旋糖等。為了達(dá)到所需效果可以使用抗粘劑如滑石。
本發(fā)明的丸劑可裝于硬或軟明膠膠囊中以制備適合為患者給藥的最終劑型，或者可用于用合適的抗震劑(cushioning agents)、稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑制備壓縮片劑。
優(yōu)選實施方式的描述實施例1以在丸劑中產(chǎn)生約4.7米/秒徑向速率的低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(300rpm)生產(chǎn)撲爾敏馬來酸鹽丸劑(10％濃度)，與在U.S.6,354,728所述的設(shè)備中以產(chǎn)生約15米/秒徑向速率的高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(1000rpm)生產(chǎn)的丸劑相比較。
加工條件低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速處方撲爾敏(CPM)100g微晶纖維素(101級) 900g1、在塑料袋中混合CPM和MCC。
2、在VG(垂直高剪切制粒機)中用300g水將CPM/MCC混合物預(yù)濕潤。
3、將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至依照U.S.6,354,728制造的設(shè)備中。
4、將設(shè)備的控制器設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓 30％
轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低)300rpm5、噴霧～700-1000g水6、停止噴水。
7、排出濕丸劑。在GPCG-1(制粒機干燥器)中80℃下干燥至水分含量＜3％附圖1為實施例1中生產(chǎn)的丸劑的橫斷面視圖的SEM。
分析測試采用USP溶出測試方法在60min時間點時，撲爾敏從丸劑(841-1190微米)的溶出為98.2％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度為0.67g/cc。
實施例2處方撲爾敏(CPM) 100gMCC(101級) 900g1、在塑料袋中混合CPM和MCC。
2、在VG中用300g水將CPM/MCC混合物預(yù)濕潤。
3、將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4、將設(shè)備的參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓 30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(高) 1000rpm5、噴霧～700-1000g水。
6、停止噴水。
7、排出濕丸劑。在CPCG-1中于80℃下干燥至水分含量＜3％。
附圖2為顯示實施例2中生產(chǎn)的丸劑的橫斷面視圖的SEM。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，撲爾敏從丸劑(841-1190微米)的溶出89.5％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度0.80g/cc使用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例1)和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例2)制備的丸劑具有不同的物理特征(丸劑形狀，堆積密度，丸劑結(jié)構(gòu))。
使用高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速在所述條件下制備的丸劑形狀不規(guī)則(非球形)。這些丸劑可作為中間體用于球形丸劑的制備。
使用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑的藥物釋放也不相同。與用高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例2)制備的丸劑相比，用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例1)制備的撲爾敏馬來酸鹽丸劑具有較低的堆積密度(0.67對0.80g/cc)和在60min時間點時較高的藥物釋放(98.2％對89.5％)。
實施例3處方撲爾敏(CPM)100gMCC(101級) 900g1.在塑料袋中混合CPM和MCC。
2.在VG中用300g水將CPM/MCC混合物預(yù)濕潤。
3.將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4.加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓 30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低) 300rpm5.600g水噴霧后，改變轉(zhuǎn)動速率至1000rpm，繼續(xù)噴水。噴霧～200-400g另外量的水。
6.停止噴水。
7.排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜3％。
附圖3為顯示實施例3中生產(chǎn)的丸劑的橫斷面視圖的SEM。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，撲爾敏丸劑(841-1190微米)的溶出 90.4％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度 0.79g/cc總結(jié)與用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例1)制備的丸劑相比，加工過程中最初用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速然后調(diào)至高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例3)制備的丸劑具有較高的堆積密度(0.79對0.67g/cc)和較低的藥物釋放(90.4％對98.2％)。加工過程中最初用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速然后調(diào)至高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例3)制備的丸劑的表面形態(tài)比用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例1)制備的丸劑平滑。
總結(jié)轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的影響表1轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速對撲爾敏丸劑(10％濃度)的堆積密度和藥物釋放的影響轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速 低 高 低/高(實施例1) (實施例2) (實施例3)堆密度 0.67g/cc0.80g/cc0.79g/cc藥物釋 98.2％ 89.5％ 90.4％(60min時間點)實施例4為證明粉末進料步驟的影響，留出混合物總重量的20％以在噴霧步驟末加入粉末，方法如下所述。將該丸劑與實施例1和實施例2中描述的以相同的低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速或高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑相比較。
處方撲爾敏(CPM)100gMCC(101級) 900g
1.在塑料袋中混合CPM和MCC。稱取200g用于粉末進料。
2.在VG中用250g水將CPM/MCC混合物預(yù)濕潤。
3.將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4.加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率 35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓 30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低) 300rpm5.噴霧～700-1000g水6.以40g/min粉末進料速率開始粉末進料。降低噴霧速率至20g/min并繼續(xù)噴水。
7.停止噴水，停止粉末進料。
8.排出濕丸劑。在CPCG-1中干燥至水分含量＜3％。
附圖4為顯示按照實施例4的方法制得的丸劑的橫斷面視圖的SEM照片。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，撲爾敏從丸劑(841-1190微米)的溶出 101.9％丸劑(841-1190微米)的堆積密度0.76g/cc實施例5有粉末進料步驟的高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速法處方撲爾敏(CPM) 100gMCC(101級)900g1.在塑料袋中混合CPM和MCC。稱取200g用于粉末進料。
2.在VG中用250g水將CPM/MCC混合物預(yù)濕潤。
3.將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移中實施例1使用的設(shè)備中。
4.加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(高)1000rpm5.噴霧～700-1000g水6.以～40g/min粉末進料速率開始粉末進料。降低噴霧速率至20g/min并繼續(xù)噴水。
7.停止噴水，停止粉末進料。
8.排出濕丸劑。在CPCG-1中干燥至水分含量＜3％。
附圖5顯示了按照實施例5的方法制得的丸劑的總體形狀。
分析測試采用USP 23的溶出儀用水溶出，在60min時間點時撲爾敏從丸劑(841-1190微米)的溶出 84.7％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度0.79g/cc總結(jié)將無粉末進料步驟的方法(低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的實施例1和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的實施例2)與有粉末進料步驟的方法(低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的實施例4和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的實施例5)相比較。其它方法參數(shù)保持不變以使兩種方法的唯一變量是粉末進料步驟。
噴霧步驟末的粉末進料步驟改善了低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速條件下的丸劑形狀和丸劑的表面形態(tài)(將實施例4與實施例1、以及實施例5與實施例2相比較)。粉末進料步驟對丸劑形狀影響在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速條件下更加顯著(與實施例2相比，有粉末進料步驟的實施例4明顯更接近球形)。使用粉末進料步驟生產(chǎn)的丸劑表面形態(tài)更加平滑(實施例4與實施例1相比較)。
在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的情況下?lián)錉柮魪耐鑴┲械尼尫挪皇芊勰┻M料步驟的明顯影響(98.2％無粉末進料步驟對101.9％有粉末進料步驟)。在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的情況下，使用粉末進料步驟生產(chǎn)的丸劑在60min時間點時藥物釋放略低(84.7％對89.5％無粉末進料步驟)。
實施例6將1.8kg由將微晶纖維素(101)制得的丸劑(平均直徑710-850微米)置于U.S.6,354,728中所述的設(shè)備中。使用旋轉(zhuǎn)式噴霧器將撲爾敏(CPM)溶液(0.2kg溶解于0.2kg水中)以約19g/min的速率噴入該設(shè)備中，將速率增至約30g/min。徑向速度為8.9米/秒。CPM溶液噴霧完畢后，在同一設(shè)備中引入約30g/min的水噴霧以及速率為約30-50g/min的0.8kg羧聚亞甲基(卡波譜971P)和0.2kg滑石(S500)的粉末混合物繼續(xù)加工。將水的噴霧速率增加至約38g/min。丸劑開始相互粘附，停止粉末進料和水噴霧并將約230g微晶纖維素粉末(MCC)加入到設(shè)備中。以約38g/min的速率重新開始噴霧，并將粉末混合物與另外的230g MCC部分間歇地加入。將水噴霧的速率降低至約9g/min并將所有的粉末混合物加入到設(shè)備中。
將另外的270g MCC部分隨速率為約37g/min的水噴霧同時進料，且該粉末以約30-50g/min的速率進料。粉末進料完畢后，終止加工并將該丸劑在GPCG-1流化床干燥器中于約80℃下干燥，直至將丸劑干燥至平均水分含量基于丸劑總重為約5wt％。
丸劑的平均直徑約為800微米。
對丸劑進行試驗以測定CPM在USP23 II型的儀器中于37℃下槳葉速度為100rpm時的釋放速率。結(jié)果如下時間釋放的％CPM0.5h26.31hr 29.82hr 34.03hr 44.26hr 55.08hr 59.912hr61.1
圖6為顯示按照實施例6的方法制得的丸劑的橫斷面的SEM照片。
實施例7按照下述方法制備丸劑布洛芬25(BASF) 3,600g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30) 200gMMC(Vivapor 101) 200g將混合物在VG中混合1.5min。分出1.5kg部分作為該方法最后步驟中的進料粉末以后使用。然后將2.5kg混合物粉末裝入U.S.6,354,728所述的設(shè)備中。
用含0.1w％吐溫80的水開始噴霧。噴霧速率為19g/min且起始轉(zhuǎn)動速率為475rpm(8.9米/秒)(70％)逐漸增加至550rpm(10.4米/秒(80％)。噴霧320g后，將噴霧速率增加至約40g/min，似乎太快。然后將噴霧速率降低至約29g/min。當(dāng)噴霧750g后，發(fā)現(xiàn)一些粉末經(jīng)粉末進料口吸入。噴霧863g后，將噴霧速率增至約40g/min，并且以66g/min的速率開始粉末投料。將液體噴霧速率降低至約29g/min。噴霧1379g后停止噴霧并加入所有的粉末(1.25kg)，粉末進料完畢后使轉(zhuǎn)子運轉(zhuǎn)約4分鐘。整個加工時間為約50分鐘。將丸劑在GPCG-1于55-65℃下干燥直至產(chǎn)品的溫度為45℃。丸劑的總體形態(tài)如圖7所示。平均粒徑為約800微米。
實施例8將在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(300rpm)下制備的布洛芬丸劑(10％濃度)，與高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(1000rpm)制備的丸劑相比較。
II布洛芬(IBU) 100gMCC(101級) 900g1.在塑料袋中混合IBU和MCC。
2.在VG中用300g水將IBU/MCC混合物預(yù)濕潤。
3.將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1的設(shè)備中。
4.加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/mini.四檔板(薄層)ii.噴霧氣壓30％iii.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低)300rpm5.噴霧～700-1000g水6.停止噴水。
7.排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，布洛芬從丸劑中溶出(841-1190微米) 72.1％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度 0.66g/cc加工條件高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速處方布洛芬(IBU) 100gMCC(級別101) 900g1、在塑料袋中混合IBU和MCC。
2、在VG中用300g水將出U/MCC混合物預(yù)濕潤。
3、將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1的設(shè)備中。加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓 30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(高) 1000rpm4、噴霧～700-1000g水5、停止噴水。
6、排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。
分析測試
采用USP溶出測試法在60min時間點時，布洛芬從丸劑中溶出(841-1190微米)38.6％丸劑(841-1190微米)的堆積密度 0.80g/cc圖8A為用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑橫斷面的SEM而圖8B為在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑橫斷面的SEM。
總結(jié)用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的布洛芬丸劑具有不同的物理特征(粒子形狀，堆積密度，丸劑結(jié)構(gòu))。用高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑不如用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑接近球形。
用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑的藥物釋放也有差別。布洛芬是水不溶性化合物，其從在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑中的釋放速率明顯慢于從在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑中的釋放速率(38.6％對72.1％)。在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑的堆積密度高于在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑(0.80對0.66g/cc)。在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備的丸劑，其丸劑結(jié)構(gòu)(掃描電子顯微鏡下)更加致密。
實施例9采用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速相結(jié)合制備丸劑如下處方布洛芬(IBU)100gMCC(101級) 900g1.在塑料袋中混合IBU和MCC。
2.在VG中用300g水將IBU/MCC混合物預(yù)濕潤。
3.將預(yù)濕潤混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4.實施例1中的設(shè)備加工參數(shù)設(shè)置如下5.噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低)300rpm
6.600g水噴霧后，將轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速變?yōu)?000rpm，繼續(xù)噴水。再噴水～200-400g。
7.停止噴水。
8.排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，布洛芬從丸劑(841-1190微米)中的溶出60.2％％丸劑(841-1190微米)的堆積密度 0.75g/cc附圖9為按照實施例9制備的丸劑橫斷面的SEM。
總結(jié)與用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例8)制備的丸劑相比，開始時用低速加工過程中調(diào)至高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(實施例9)制備的布洛芬丸劑具有較高的堆積密度(0.75對0.66g/cc)和較低的藥物釋放(60.2％對72.1％)。開始時用低速加工過程中調(diào)至高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑的表面形態(tài)比與用低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑表面稍微平滑。
總結(jié)轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的影響表II.1轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速對布洛芬丸劑(10％濃度)的堆積密度和藥物釋放的影響
實施例10為研究粉末進料步驟的影響，留出混合物總重量的20％用于在噴霧步驟末粉末進料，方法如下所述。將該丸劑與實施例8中所述以相同的低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速或高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速制備的丸劑相比較。
處方布洛芬(IBU) 100gMCC(101級) 900g1、在塑料袋中混合IBU和MCC。稱取200g用于粉末進料。
2、在VG中用250g水將IBU/MCC混合物預(yù)濕潤。
3、將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4、加工參數(shù)設(shè)置如下噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低)300rpm5、噴霧～700-1000g水6、以40g/min的粉末進料速率開始粉末進料。將噴霧速率降低至20g/min并繼續(xù)噴水。
7、停止噴水，停止粉末進料。
噴霧氣壓30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(低)300rpm5、噴霧～700-1000g水6、以40g/min粉末進料速率開始粉末進料。將噴霧速率降低至20g/min并繼續(xù)噴水。
7、停止噴水，停止粉末進料。
8、排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，布洛芬從丸劑(841-1190微米)中的溶出47.3％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度0.70g/cc
加工條件高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速布洛芬(IBU) 100gMCC(101級) 900g1、在塑料袋中混合IBU和MCC。稱取200g用于粉末進料。
2、在VG中用250g水將IBU/MCC混合物預(yù)濕潤。
3、將預(yù)濕潤的混合物轉(zhuǎn)移至實施例1使用的設(shè)備中。
4、將實施例1中設(shè)備的參數(shù)設(shè)置如下5、噴霧速率35g/min四檔板(薄層)噴霧氣壓30％轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速(高)1000rpm6、噴霧～700-1000g水7、以40g/min粉末進料速率開始粉末進料。將噴霧速率降低至20g/min并繼續(xù)噴水。
8、停止噴水，停止粉末進料。
9、排出濕丸劑。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。
分析測試采用USP溶出測試法在60min時間點時，布洛芬從丸劑(841-1190微米)中的溶出 44.9％，丸劑(841-1190微米)的堆積密度0.77g/cc總結(jié)將低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下無粉末進料步驟的方法(實施例8)與低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下有粉末進料步驟的方法(實施例10)進行比較。其它的加工參數(shù)保持不變以使得兩種方法的唯一變量是粉末進料步驟。
對于水不溶性化合物布洛芬而言，粉末進料步驟對丸劑形狀和形態(tài)的影響不如在水溶性化合物撲爾敏的情況下顯著。
粉末進料步驟對布洛芬釋放速率的影響是非常顯著。該影響對布洛芬(水不溶性化合物)比對撲爾敏(水溶性化合物)更加明顯。
在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速條件下，粉末進料步驟導(dǎo)致布洛芬從丸劑中的釋放顯著降低(在60min時間點時，47.3％對72.1％無粉末進料步驟)。使用粉末進料步驟制備的丸劑的堆積密度略高(0.70g/cc對0.66g/cc無粉末進料步驟)。
在高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速條件下，粉末進料步驟導(dǎo)致布洛芬釋放略微增加(在60min時間點時，44.9％對38.6％無粉末進料步驟)。使用粉末進料步驟制備的丸劑的堆積密度略低(0.77g/cc對0.88g/cc無粉末進料步驟)。
布洛芬丸劑(在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速、高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和有粉末進料的低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速下制備)的溶出曲線。
將實施例8和實施例10中制備的布洛芬丸劑進行溶出測試24小時。溶出曲線總結(jié)于表2中。
使用布洛芬作為水不溶性化合物的例子，通過控制本發(fā)明的加工條件(低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速對高轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速)制備持續(xù)釋放的藥物丸劑是可能的，其中所述的加工條件影響丸劑的密度從而影響藥物從丸劑中的釋放。
本發(fā)明的方法允許在丸劑形成的過程中調(diào)整加工參數(shù)。這些調(diào)整能夠影響丸劑的物理特性以及藥物釋放?？梢蕴砑宇~外的粉末(在核丸形成以后)。這種粉末的添加能影響丸劑形狀、形態(tài)和藥物從丸劑中的釋放。對于水不溶性化合物布洛芬丸劑而言，粉末進料步驟顯著影響釋放速率，尤其在低轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速的條件下。通過改變正在形成的丸劑的密度和通過在加工過程中添加粉末來制備持續(xù)釋放的丸劑是可能的。
權(quán)利要求
1.一種制備適合于生物活性制劑、包括核和任選的包裹所述核的一層或多層的丸劑的方法，其中所述核和/或至少所述層之一通過這樣的方式形成使粉末粒子接觸、讓它們互相粘附并通過滾動使所述粘附的丸粒壓實，其中致密化程度受滾動過程中的能量吸收控制。
2.如權(quán)利要求1中定義的方法，其中正在形成的丸劑的滾動通過旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子產(chǎn)生，且正在形成的丸劑離開所述轉(zhuǎn)子向外運動，離開所述轉(zhuǎn)子之后在所述轉(zhuǎn)子上由機械導(dǎo)向裝置向后引導(dǎo)。
3.如權(quán)利要求1和2中任一項定義的方法，其中至少在一部分的加工時間期間向丸片床通入氣體以調(diào)整滾動過程中的能量吸收。
4.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中在預(yù)先形成的核上通過接觸和粘附粉末丸粒形成層。
5.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中在至少一部分的加工時間期間中除供給粉末外還供給可藥用的液體。
6.權(quán)利要求5中定義的方法，其中液體包括選自以溶解、懸浮或分散形式存在的生物學(xué)活性成分、粘合劑、稀釋劑，崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、抗粘劑、滲透劑、基質(zhì)形成聚合物、成膜聚合物、控釋劑以及它們的混合物中的一種或多種成分。
7.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中在至少一部分的加工時間期間將氣體輸入用于去除任何可能存在的液體。
8.前述權(quán)利要求中任一項中定義的方法，其中粉末包括選自生物學(xué)活性成分、粘合劑、稀釋劑，崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、抗粘劑、滲透劑、基質(zhì)形成聚合物、成膜聚合物、控釋劑以及它們的混合物中的一種或多種成分。
9.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中生物學(xué)活性成分選自藥物化合物、藥物組合物、維生素以及營養(yǎng)素。
10.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中基質(zhì)形成聚合物為溶脹性基質(zhì)形成聚合物。
11.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中基質(zhì)形成聚合物為非溶脹性基質(zhì)形成聚合物。
12.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中所述溶脹性的基質(zhì)聚合物選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素。
13.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中所述控釋劑選自乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素以及聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯。
14.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中將兩種或兩種以上粉末形式的組分輸入。
15.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中至少在部分加工時間期間輸入粉末而不輸入液體。
16.權(quán)利要求15中定義的方法，其中將足量的粉末輸入以在正在形成的丸劑上形成由所述粉末的顆粒構(gòu)成的層。
17.權(quán)利要求15或16定義的方法，其中所述粉末包括選自微晶纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石粉、硬脂酸的堿金屬鹽、二氧化硅、碳酸鈣以及它們的混合物中的惰性粉料。
18.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中將以可藥用的液體預(yù)潤濕的粉末輸入用于該方法的至少一部分過程中。
19.前述權(quán)利要求中任一項定義的方法，其中還有一層或多層通過噴灑包衣溶液或混懸液形成。
20.適合于生物活性制劑、包括核和任選的包裹所述核的至少一層或多層的球形丸劑，其中所述核和/或所述層中至少一層由互相粘附的粉末的丸粒形成，其中所述顆粒的致密化程度具有預(yù)定值或分布圖。
21.權(quán)利要求20中定義的丸劑，其中由粉末粒子形成的所述核和/或所述層中至少一層的致密化程度，以絕對孔隙率表示，具有1至30％的預(yù)定值。
22.權(quán)利要求20和21中任一項定義的丸劑，含有至少一層由互相粘附的粉末粒子形成的層。
23.權(quán)利要求20和22中任一項定義的丸劑，含有至兩層或兩層以上的由互相粘附的粉末粒子形成的層。
24.權(quán)利要求20-23中任一項定義的丸劑，其中致密化程度是這樣在徑向上獲得致密化程度的梯度。
25.如權(quán)利要求20-24中任一項定義的丸劑，其具有不同致密化程度的同心區(qū)域。
26.如權(quán)利要求20-25中任一項定義的丸劑，其中核和至少一層具有不同的致密化程度。
27.如權(quán)利要求20-26中任一項定義的丸劑，其中所述層中至少兩層具有不同的致密化程度。
28.如權(quán)利要求20-27中任一項定義的丸劑，其中核和/或所述層中至少一層的致密化程度是如此低以致可達(dá)到低于堆密度的密度。
29.如權(quán)利要求20-28中任一項定義的丸劑，粒徑為0.01-5mm。
30.如權(quán)利要求20-29中任一項定義的丸劑，其包括由互相粘附的粉末粒子形成的層，該層的厚度為0.005-2.5mm。
31.如權(quán)利要求20-30中任一項定義的丸劑，其中所述的核為非球形體。
32.如權(quán)利要求20-31中任一項定義的丸劑，其中由相互粘附的粉末粒子形成的核和/或所述層中至少一層含0-10％的粘合劑。
33.如權(quán)利要求20-32中任一項定義的丸劑，含有選自生物學(xué)活性成分、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、抗粘劑、滲透劑、基質(zhì)形成聚合物、成膜聚合物、控釋劑以及它們的混合物中的一種或多種成分。
34.權(quán)利要求20-33中任一項定義的丸劑，其中調(diào)節(jié)其致密化程度以獲得預(yù)期的溶出特性。
35.如權(quán)利要求20-34中任一項定義的丸劑，其含有一種或多種控釋劑以獲得預(yù)期的溶出特性。
36.按照權(quán)利要求1-19中任一項定義的方法獲得的丸劑。
37.藥物劑型，其包括權(quán)利要求20-36中任一項的丸劑。
38.如權(quán)利要求37定義的劑型，其中丸劑的粒度分布范圍窄，以致于最多20％重量的丸劑的直徑偏離全部丸劑的平均直徑20％以上。
39.如權(quán)利要求37和38中任一項定義的劑型，其為通過將所述丸劑與任選的適宜的賦形劑壓片獲得的片劑。
40.如權(quán)利要求37和38中任一項定義的劑型，其為包含所述丸劑的膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含生物活性制劑的丸劑和制備該丸劑的方法。該丸劑包括核和任選的包裹該核的一層或多層，其中包裹層通過這樣的方式形成使粉末粒子接觸、讓它們互相粘附并通過滾動壓實。其致密化程度受滾動過程中的能量吸收控制。
文檔編號B01J2/14GK1747822SQ200380109653
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月10日
發(fā)明者F·布雷特施奈德, O·P·拉比諾, D·M·瓊斯, P·范克豪澤, A·普拉施 申請人:Cps奧羅瑟爾有限責(zé)任公司