改進(jìn)準(zhǔn)確度的除濕劑的制作方法
【專利說明】改進(jìn)準(zhǔn)確度的除濕劑
[0001 ]本申請是申請日為2011年1月24日、發(fā)明名稱為"改進(jìn)準(zhǔn)確度的除濕劑"的申請?zhí)?為201180006867.2的專利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的引用
[0003] 本申請要求2010年1月2 2日提交的、發(fā)明名稱為"改進(jìn)準(zhǔn)確度的除濕劑(Ac curacy Improving Desiccants)"的美國臨時申請No.61/297,515的優(yōu)先權(quán)，以引用的方式將其內(nèi) 容整體引入本文。
【背景技術(shù)】
[0004] 生物傳感器提供了對生物流體（如全血、血清、血漿、尿、唾液、組織間液或細(xì)胞內(nèi) 液)的分析。通常，生物傳感器具有對位于測試傳感器中的樣品進(jìn)行分析的測量裝置。所述 樣品通常為液體形式，并且可以是生物流體或生物流體的衍生物(如提取物、稀釋物、濾液 或復(fù)溶(reconstituted)的沉淀物）。通過生物傳感器進(jìn)行的分析確定生物流體中的一種或 多種分析物的存在和/或濃度。分析物的實(shí)例包括醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽 紅素、游離脂肪酸、甘油三酯、蛋白質(zhì)、酮、苯丙氨酸或酶。所述分析可被應(yīng)用于生理異常的 診斷和治療中。例如，可使用生物傳感器來測定糖尿病個體全血中的葡萄糖水平，而這一信 息可被用于調(diào)節(jié)該個體的飲食和/或用藥。
[0005] 生物傳感器可被設(shè)計(jì)成用來對一種或多種分析物進(jìn)行分析并可使用不同的樣品 體積。某些生物傳感器可分析單滴(如以體積計(jì)為0.25-15微升(yL))的全血?？墒褂门_式、 便攜式以及類似的測量裝置來使用生物傳感器。便攜式測量裝置可以是手提式的、并允許 對樣品中的一種或多種分析物進(jìn)行鑒定和/或定量。便攜式測量裝置的實(shí)例包括Bayer Healthcare (塔里敦，紐約）的BREEZE?和CONTOUR?測量儀，而臺式測量裝置的實(shí)例 包括可從CH Instruments(奧斯汀，德克薩斯州）處得到的Electrochemical Workstation。
[0006] 在電化學(xué)生物傳感器中，當(dāng)將輸入信號施加至樣品時，由分析物的氧化/還原反應(yīng) 或氧化還原反應(yīng)生成的電信號或?qū)Ψ治鑫镞M(jìn)行響應(yīng)的物質(zhì)種類(species)的氧化/還原反 應(yīng)或氧化還原反應(yīng)生成的電信號確定分析物濃度。所述輸入信號可作為單電脈沖施加或以 多脈沖、序列或循環(huán)方式施加?？蓪⒀趸€原物質(zhì)(如介體(mediator)、酶或類似物質(zhì)種類） 添加到所述樣品以增強(qiáng)氧化還原反應(yīng)期間從第一物質(zhì)種類向第二物質(zhì)種類的電子轉(zhuǎn)移。所 述氧化還原物質(zhì)可與單一分析物發(fā)生反應(yīng)，由此提供了針對一部分所生成的輸出信號的特 異性。
[0007] 電化學(xué)生物傳感器通常包含具有電觸頭（electrical contacts)的測量裝置，所 述電觸頭連接測試傳感器中的電導(dǎo)體。所述測試傳感器可適宜于在活生物體的外部、內(nèi)部 或部分內(nèi)部使用。當(dāng)在活生物體外部使用時，將生物流體的樣品引入所述測試傳感器中的 樣品儲存器中?？稍谝胗糜诜治龅臉悠非啊⒃谝胗糜诜治龅臉悠泛?、或在引入用于分析 的樣品期間將所述測試傳感器放置入測量裝置中。當(dāng)在活生物體內(nèi)部或部分在活生物體內(nèi) 部使用時，可將所述測試傳感器連續(xù)地浸入樣品中或可將樣品間歇地引入至所述測試傳感 器。所述測試傳感器可包括部分隔離一定體積樣品的儲存器，或者所述測試傳感器可對樣 品開放。類似地，所述樣品可連續(xù)地流過所述測試傳感器或被中斷以進(jìn)行分析。
[0008] 通過在絕緣基板上配備或印刷電極(通過在一個或多個導(dǎo)體上配備一種或多種試 劑組合物)可形成所述測試傳感器。例如當(dāng)工作電極和對電極被同種組合物涂覆時，可利用 同種試劑組合物對所述導(dǎo)體中的多個導(dǎo)體進(jìn)行涂覆。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種技術(shù) 可用于將所述試劑組合物配備在測試傳感器上。可將所述試劑組合物作為試劑流體配備在 導(dǎo)體上，然后進(jìn)行干燥。當(dāng)將樣品引入至所述測試傳感器時，所述試劑組合物開始再水化。
[0009] 在每個導(dǎo)體上配備的試劑組合物可以相同或不同。因此，工作電極的試劑組合物 可包含酶、介體和粘合劑，而對電極的試劑組合物可僅包含介體和粘合劑，該介體可與所述 工作電極的介體相同或不同。試劑組合物可包含離子化劑(促進(jìn)分析物的氧化或還原，如氧 化還原酶）以及任意的介體或其它物質(zhì)(協(xié)助分析物和工作電極之間的電子轉(zhuǎn)移）。
[0010] 在使用所述測試傳感器前，試劑組合物的一種或多種組分可經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化。尤其 是，人們認(rèn)為，在一定條件下，介體的氧化態(tài)可隨時間發(fā)生變化。在水存在的情況下，如鐵氰 化物和有機(jī)醌以及氫醌等介體可經(jīng)歷還原。試劑組合物中經(jīng)還原的介體的存在可引起傳感 器的本底電流升高，尤其是對于分析物濃度低的樣品來說，這會產(chǎn)生不準(zhǔn)確的分析結(jié)果。
[0011] 通常，通過將測試傳感器儲存在鄰近于除濕劑處，來抑制試劑組合物中不期望的 和/或過早發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化。除濕劑通常應(yīng)用于測試傳感器初級包裝(如瓶或箱袋）中，以防 止試劑組合物的降解，從而維持測試傳感器的期望的適用期（Shelf life)。用于測試傳感 器儲存系統(tǒng)的傳統(tǒng)除濕劑可很快地吸收可能漏入包含測試傳感器的包裝中的水分。用于保 護(hù)測試傳感器的除濕劑的實(shí)例包括分子篩，所述分子篩甚至在低濕度環(huán)境下也能迅速地吸 收水分。
[0012] 用除濕劑來保護(hù)測試傳感器的缺點(diǎn)是試劑組合物的一種或多種組分可能需要閾 值水平的水分來保持它們在所述組合物中的功能。例如，F(xiàn)AD依賴性葡萄糖脫氫酶(FAD-GDH)被認(rèn)為需要一些殘留水分以維持其天然活性構(gòu)型。削減試劑組合物中的水分至低于閾 值水平，可導(dǎo)致酶構(gòu)象變化和失活。
[0013] 通常通過如下方式對由于測試傳感器過度干燥而發(fā)生的酶活性損失進(jìn)行處理:在 試劑組合物中包含過量的酶、或向試劑組合物中添加被認(rèn)為使酶穩(wěn)定化的物質(zhì)。能夠使測 試傳感器試劑組合物中的酶穩(wěn)定化的物質(zhì)的實(shí)例包括:糖，如海藻糖或蔗糖；以及糖醇，如 甘露醇、麥芽糖醇或山梨醇?？稍趦龈晒に囍惺褂眠@些物質(zhì)來保存酶活性。參見，例如EP 1 785 483 A1。然而，酶或其它固體(如穩(wěn)定劑)的高填裝量可產(chǎn)生其它困難。由于酶組分通常 很貴，提高酶填裝量至超出分析所需水平是不合乎需求的。此外，尤其是在較低的溫度下， 酶或其它固體可減慢試劑組合物通過樣品進(jìn)行的再水化，導(dǎo)致分析時間較長。高出與分析 物相互作用所需量外的測試傳感器中的過量酶和/或試劑組合物中的過量其它成分(如介 體)也能降低所述傳感器的準(zhǔn)確度。
[0014]因此，存在改進(jìn)生物傳感器系統(tǒng)的持續(xù)需求，尤其是能提供對樣品中的分析物濃 度進(jìn)行更加準(zhǔn)確和/或精密測定的生物傳感器系統(tǒng)、和/或能提供縮短的分析時間的生物傳 感器系統(tǒng)。此外，存在改進(jìn)生物傳感器系統(tǒng)的如下需求:在提供期望的準(zhǔn)確度、精密度和/或 分析時間的同時，在較寬范圍的儲藏條件下具有延長的適用期的生物傳感器系統(tǒng)。本發(fā)明 的系統(tǒng)、裝置和方法克服了與傳統(tǒng)生物傳感器系統(tǒng)有關(guān)的至少一個缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 在一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品中 的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含:至少兩個導(dǎo) 體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極;并進(jìn)一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配備 在所述工作電極上或鄰近所述工作電極。所述生物傳感器系統(tǒng)進(jìn)一步包含容器，所述容器 包含除濕劑。當(dāng)將所述多個測試傳感器在50°C的溫度下密封入所述容器中兩周，隨后將各 測試傳感器從所述容器中移出，隨后將各測試傳感器通過所述至少兩個導(dǎo)體連接至測量裝 置，然后與包含分析物的多個樣品中的一個接觸，其中所述多個樣品含有的分析物濃度跨 越10mg/dL-600mg/dL范圍，通過所述測試傳感器和所述測量裝置測定各樣品中的分析物濃 度時，對于分析物濃度小于10 0 m g / d L的樣品而言，經(jīng)測定的各分析物濃度的偏倚(b i a S)在 ± 10mg/dL內(nèi)；對于分析物濃度至少為100mg/dL的樣品而言，經(jīng)測定的各分析物濃度的偏倚 在±10%內(nèi)。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明提供了生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)用于測定樣品 中的分析物濃度，所述生物傳感器系統(tǒng)包含多個測試傳感器。各測試傳感器包含:至少兩個 導(dǎo)體，其中，所述導(dǎo)體中的一個是工作電極;并進(jìn)一步包含試劑組合物，所述試劑組合物配 備在所述工作電極上或鄰近所述工作電極，其中，所述試劑組合物包含氧化還原酶。所述生 物傳感器系統(tǒng)進(jìn)一步包含容器，所述容器包含除濕劑。當(dāng)將所述多個測試傳感器在50°C的 溫度下密封入所述容器中兩周，隨后將各測試傳感器從所述容器中移出時，各測試傳感器 的試劑組合物保留了所述氧化還原酶活性的至少75%。
[0017] 本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求書限定，而不受該
【發(fā)明內(nèi)容】
中的陳述的影響。
【附圖說明】
[0018] 參考以下附圖和描述可更好地理解本發(fā)明。圖中各構(gòu)成要素并不必然是按比例 的，重點(diǎn)在于闡釋本發(fā)明的原理。
[0019] 圖1A-圖1C表示對于葡萄糖濃度為400毫克/分升(mg/dL)的全血樣品的來自測試 傳感器的輸出信號。所述測試傳感器與分子篩除濕劑（圖1A)、硅膠除濕劑（圖1B)或不與除 濕劑(圖1C) 一起密封。
[0020]圖 2A 和圖 2B 表不對于葡萄糖濃度為 50mg/dL、100mg/dL、400mg/dLS600mg/dlJ9* 血樣品進(jìn)行葡萄糖分析的分析偏倚的圖。
[0021]圖3A和圖3B表示對于密封入包含多種類型和水平的除濕劑的容器中的測試傳感 器，不包含葡萄糖的全血樣品的葡萄糖分析的本底電流的圖。
[0022]圖4表示對于處于包含多種類型和水平的除濕劑的容器中并在-20°C、50°C或室溫 儲存兩周的測試傳感器的傳感器內(nèi)酶活性的圖。
[0023]圖5表示對于在50°C與多種類型的除濕劑以及具有或不具有酶穩(wěn)定劑的試劑組合 物一起密封兩周的測試傳感器的傳感器內(nèi)酶活性（"酶回收％"）的圖。
[0024]圖6表示相對于在-20°C儲存兩周的測試傳感器的R5/4比率參數(shù)而言，在50°C儲存 兩周的測試傳感器的R5/4比率參數(shù)變化的圖，其中，所述測試傳感器在所述測試傳感器的 工作電極上具有各種水平的酶密度。
[0025] 圖7描述了表示使用測試傳感器測定生物流體樣品中的分析物濃度的生物傳感器 的示意圖。
[0026] 圖8描述了包含除濕劑和多個測試傳感器的密封容器。
【具體實(shí)施方式】
[0027] -種生物傳感器系統(tǒng)，所述生物傳感器系統(tǒng)包含密封入容器中的測試傳感器，所 述容器具有保持該容器中的殘留水分水平的除濕劑。