06)、化合物 4(20140305)、化合物 6 (20140508)、化合物7 (20140602)、化合物8 (20140304)來自申請人實驗室的合成?；衔?2、3、4、6、7、8對荷瘤裸鼠 A549移植瘤組織中ATP含量的影響，見圖20。
[0192] 從圖20看出，在給藥后第14天，模型組與順鉑組和化合物2、3、4、6、7、8組都可以 顯著降低腫瘤組織的ATP含量，但是與順鉑組相比，化合物2、4和6抑制ATP生成的效果具 有顯著性差異。
[0193] 氨基酸衍生物的抗腫瘤藥效學實驗
[0194] 實驗動物：
[0195] 健康Balb-c裸鼠，雄雌各半，4周齡左右，體重18_22g，購自廣東省醫(yī)學實驗動物 中心。接種2-3周后取瘤體直徑約0. 5-1. 0cm的裸鼠用于實驗。
[0196] 細胞系：
[0197] 人惡性腫瘤細胞株 H460、H1650、SPC-A-1、A549、!fepG2、MCF-7、HT-29、PC-3、DU145、 Hela、MGC-803。
[0198] SPCA荷瘤裸鼠模型的建立：
[0199] 健康Balb-c裸鼠70只，雄性，4~5周齡，體重18_22g。人非小細胞肺癌細胞株 H460、H1650、SPC-A-l、A549、!fepG2、MCF-7、HT-29、PC-3、DU145、Hela、MGC-803,調整細胞密 度約為1 X 107個/ml，于裸鼠前右腋下皮下接種0. 2ml/只，2-3周后待腫瘤長至1. 0X 1. 0cm 左右，處死，取腫瘤組織均勻剪碎，套管接種至受試裸鼠前右腋下皮下，接種1-2周后觀察， 成瘤率達98. 6%，挑選腫瘤成長約0. 5X0. 5cm的裸鼠用于實驗。
[0200] 氨基酸衍生物對H460細胞株荷瘤裸鼠的抑瘤作用
[0201] 動物分組：
[0202] 挑選腫瘤體積約為0. 5 X 0. 5cm的模型荷瘤裸鼠進行隨機分組，化合物 2 (20140701)、化合物 3 (20140506)、化合物 4 (20140305)、化合物 6 (20140508)、化合物 7(20140602)、化合物8 (20140304)來自發(fā)明人實驗室的合成。因此，將荷瘤動物分為八組， 模型組、陽性對照組、化合物2組、化合物3組、化合物4組、化合物6組、化合物7組、化合 物8組，每組8只動物。
[0203] 劑量設置：
[0204] 模型組：等體積生理鹽水；陽性對照組：10 μΜ/kg(順鉑溶液）；化合物2組： 50 μ M/kg ;化合物3組：50 μ M/kg ;化合物4組：50 μ M/kg ;化合物6組：50 μ M/kg ;化合物7 組：50 μΜ/kg ;化合物8組：50 μΜ/kg ;每組均按照0. lml/10g來腹腔注射（ip)給藥。
[0205] 給藥方法：
[0206] 連續(xù)14天每天給藥。均采用腹腔注射（ip)給藥方式，每日給藥前稱重，根據(jù)每日 體重確定每次給藥量。隔日稱重，量算腫瘤體積。第15天將動物處死，取出心、肝、脾、肺、 腎、腫瘤，分別稱重后，于10%甲醛中保存。
[0207] 檢測指標：
[0208] (1)腫瘤體積（tumorvolume, TV)的計算公式為：
[0209] V = l/2XaXb2(a、b分別表示腫瘤的長和寬）
[0210] (a, b單位為mm，腫瘤體積V單位為mm3)
[0211] (2)腫瘤重量抑制率=(1-給藥組平均瘤重/對照組平均瘤重）X 100%
[0212] (3)腫瘤體積抑制率=(1_(給藥組給藥前體積-給藥后體積V (對照組給藥前體 積-給藥后體積））X 100%。
[0213] 氨基酸衍生物藥效學實驗結果
[0214] 1.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內肺癌H1650模型的抑瘤率如圖21所示。
[0215] 從圖21看出，化合物3和化合物8與陽性對照藥順鉑相比，P>0. 05，即化合物8和 化合物2抗肺癌H1650增殖的藥效與順鉑相當。
[0216] 2.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內肺癌H460模型的抑瘤率如圖22所示。
[0217] 從圖22看出，化合物2和6與陽性對照藥順鉑相比，P>0. 05，即化合物2和6抗肺 癌H460增殖的藥效與順鉑相當。
[0218] 3.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內肺癌SPC-A-1模型的抑瘤率如圖23所 不。
[0219] 從圖23看出，化合物2、3、4和7與陽性對照藥順鉑相比，P>0. 05，即化合物2、3、4 和7抗肺癌SPC-A-1增殖的藥效與順鉑相當。
[0220] 4.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內肺癌A549模型的抑瘤率如圖24所示。 [0221 ] 從圖24看出，化合物2、3和7與陽性對照藥順鉑相比，P>0. 05，即化合物2、3和7 抗肺癌A549增殖的藥效與順鉬相當。
[0222] 5.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內肝癌!fepG2模型的抑瘤率如圖25所示。
[0223] 從圖25看出，化合物4和6與陽性對照藥順鉑相比，化合物4和6抗肝癌Η印62增 殖的藥效與順鉑相當，但是，化合物2、3和7抗肝癌的藥效高于順鉑（Ρ〈0. 05)。
[0224] 6.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內乳腺癌MCF-7模型的抑瘤率如圖26所 不。
[0225] 從圖26看出，化合物2、3和7與陽性對照藥順鉑相比，抗乳腺癌MCF-7增殖的藥 效與順鉬相當。
[0226] 7.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內結腸癌ΗΤ-29模型的抑瘤率如圖27所 不。
[0227] 從圖27看出，化合物2、3、4和7與陽性對照藥順鉑相比，抗乳腺癌MCF-7增殖的 藥效與順鉬相當。
[0228] 8.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內前列腺癌PC-3模型的抑瘤率如圖28所 不。
[0229] 從圖28看出，化合物2、3和7與陽性對照藥順鉑相比，其抗前列腺癌PC-3增殖的 藥效與順鉬相當。
[0230] 9.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內前列腺癌DU145模型的抑瘤率如圖29 所示。
[0231] 從圖29看出，化合物2、3、4和7與陽性對照藥順鉑相比，抗前列腺癌DU145增殖 的藥效與順鉬相當。
[0232] 10.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內宮頸癌Hela模型的抑瘤率如圖30所 不。
[0233] 從圖30看出，化合物2、3和4與陽性對照藥順鉑組相比，抗Hela增殖的藥效與順 鉑相當，但是，化合物7與順鉑組相比，抗Hela增殖的藥效高于順鉑。
[0234] 11.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺對裸鼠體內胃癌MGC-803模型的抑瘤率如圖31所 不。
[0235] 從圖31看出，化合物2、3、7和8與陽性對照藥順鉑組相比，抗胃癌MGC-803增殖 的藥效與順鉬相當。
【主權項】
1. 氨基酸衍生物，其結構通式如式I~VI所示，式中： X選自草酷基及其簡單修飾物，或含有草酷基的化合物與氨基酸偶聯(lián)反應后的殘基及 其簡單修飾物； R或R'獨立選自組成人體蛋白質的k型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及其簡 單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基； Υ、Υι、Υ2獨立為多膚； 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、醋或酸； 所述氨基酸衍生物不包巧2. 根據(jù)權利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于：R、R'獨立選自谷氨酸、谷氨酷 胺、瓜氨酸、鳥氨酸、脫氨酸、天冬氨酸、天冬酷胺、蘇氨酸、絲氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨 酸、半脫氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、鄉(xiāng)氨酸、賴氨酸、徑賴氨酸、徑脯氨酸、 脯氨酸、賴氨酸、組氨酸的側鏈取代基及其簡單修飾物。3. 根據(jù)權利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于：氨基酸衍生物的結構式為及其簡單修飾物。4. 根據(jù)權利要求1~3所述的氨基酸衍生物，其特征在于：Υ、Υ ι、Υ2獨立為2~12膚。5. 根據(jù)權利要求4所述的氨基酸衍生物，其特征在于：Υ、Υ 1、Υ2獨立為2~12的腫瘤 祀向膚。6. 根據(jù)權利要求1~3所述的氨基酸衍生物，其特征在于：氨基酸衍生物的藥用鹽選 自其鋼、鐘、巧、鋒、裡、鐵、儀鹽、橫酸鹽；氨基酸衍生物的藥用醋選自其C2~C4之間的醋； 氨基酸衍生物的藥用酸選自其C2~C4之間的酸。7. 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述氨基酸衍生物的結構通式如式I~ VI所示，式中： X選自草酷基及其簡單修飾物，或含有草酷基的化合物與氨基酸偶聯(lián)反應后的殘基及 其簡單修飾物； R或R'獨立選自組成人體蛋白質的k型氨基酸，或D-型氨基酸的側鏈取代基及其簡 單修飾物，或構成各種人體內天然氨基酸代謝的中間體的側鏈取代基； Υ、Υι、Υ2獨立為多膚； 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、醋或酸； 或如權利要求2~6任意一項所示。8. 根據(jù)權利要求7所述的應用，其特征在于：腫瘤選自肺癌、肝癌、結腸癌、食管癌、胃 癌、膽囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細胞白 血病、淋己細胞白血病、骨肉瘤、淋己肉瘤。9. 一種抗腫瘤藥物，其活性成分為權利要求1~6任意一項所示的氨基酸衍生物中的 至少一種。10. 氨基酸衍生物的合成工藝，包括如下合成路線：在合成的過程中，根據(jù)需要對-OH、-畑2或R基團進行保護和脫保護； 式中：X選自草酷基及其簡單修飾物，或含有草酷基的化合物與氨基酸偶聯(lián)反應后的 殘基及其簡單修飾物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了氨基酸衍生物及其應用，氨基酸衍生物含有草?；摪被嵫苌锟筛蓴_細胞的能量代謝，誘導細胞凋亡，具有廣泛的應用。
【IPC分類】A61K31/197, C07C231/12, C07C237/10, A61P35/00, A61K31/194, A61K31/198, C07C233/56, A61P35/02
【公開號】CN105566145
【申請?zhí)枴緾N201510618183
【發(fā)明人】臧仕寧, 范恒梅, 朱偉, 廖瑞斌
【申請人】廣州德匯行醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年9月24日
【公告號】WO2016070712A1