21] 本發(fā)明式（I)所示的化合物可以含有一個或多個手性中心，并以不同的光學(xué)活性 形式存在。當(dāng)化合物含有一個手性中心時(shí)，化合物包含對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括這兩種異 構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物，如外消旋混合物。對映異構(gòu)體可以通過本專業(yè)已知的方法拆分，例 如結(jié)晶以及手性色譜等方法。當(dāng)式（I)化合物含有多于一個手性中心時(shí)，可以存在非對映 異構(gòu)體。本發(fā)明包括拆分過的光學(xué)純的特定異構(gòu)體以及非對映異構(gòu)體的混合物。非對映異 構(gòu)體可由本專業(yè)已知方法拆分，比如結(jié)晶以及制備色譜。
[0122] 本發(fā)明包括上述化合物的前藥。前藥包括已知的氨基保護(hù)基和羧基保護(hù)基， 在生理?xiàng)l件下被水解或經(jīng)由酶反應(yīng)釋放得到母體化合物。具體的前藥制備方法可參照 (Saulnier,M. G. ；Frennesson, D. B. ；Deshpande,M. S. ；Hansel, S. B and Vysa, D. M. Bioorg. Med. Chem Lett. 1994,4,1985-1990;和 Greenwald,R.B. ;Choe,Y.H. ;Conover,C.D. ;Shum, K. ;Wu，D. ;Royzen，M.J.Med.Chem.2000,43,475·)。
[0123] 通常，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或前 藥可以與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。這些劑型適用于口服、直腸給藥、局部 給藥、口內(nèi)給藥以及其他非胃腸道施用（例如，皮下、肌肉、靜脈等）。例如，適合口服給藥的 劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑以及糖漿等。這些制劑中包含的本發(fā)明的化合物可以是固體粉 末或顆粒；水性或非水性液體中的溶液或是混懸液；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型 可由活性化合物與一種或多種載體或輔料經(jīng)由通用的藥劑學(xué)方法制成。上述的載體需要與 活性化合物或其他輔料兼容。對于固體制劑，常用的無毒載體包括但不限于甘露醇、乳糖、 淀粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖等。用于液體制劑的載體包括水、生理鹽水、葡萄糖水 溶液、乙二醇和聚乙二醇等?；钚曰衔锟膳c上述載體形成溶液或是混懸液。
[0124] 本發(fā)明的組合物以符合醫(yī)學(xué)實(shí)踐規(guī)范的方式配制，定量和給藥。給予化合物的"治 療有效量"由要治療的具體病癥、治療的個體、病癥的起因、藥物的靶點(diǎn)以及給藥方式等因 素決定。
[0125] "治療有效量"是指可對人和/或動物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動物所接 受的量。
[0126] 本發(fā)明的所述藥物組合物或所述藥用組合物中含有的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或其前藥的治療有效量優(yōu)選為〇. lmg_5g/ kg (體重）。
[0127] 本發(fā)明的式（I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、 或前藥在某些疾病中可以與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到預(yù)期的治療效果。一個聯(lián)合應(yīng)用的 例子是用來治療晚期NSCLC。例如，將治療有效量的本發(fā)明式（I)所示化合物與mTOR抑制 劑聯(lián)用（例如雷帕霉素）；或與Met抑制劑（包括Met抗體MetMAb和Met小分子抑制劑 PF02341066)聯(lián)用；或與IGF1R抑制劑聯(lián)用（例如0SI-906);或與熱休克蛋白抑制劑聯(lián)用 等。
[0128] 制各方法
[0129] 下面更具體地描述本發(fā)明式（I)結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，但這些具體方法不對本 發(fā)明構(gòu)成任何限制。本發(fā)明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各 種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易的進(jìn) 行。
[0130] 例如，本發(fā)明的式（I-a)和式（I-b)化合物的制備方法可包括（但不限于）如下 流程。
[0131] 方案 1
[0133] 方案1中，Q和-0-k為離去基團(tuán)，包括（但不限于）三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺 酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三 氟乙酰氧基等。其它各取代基和基團(tuán)如說明書中所定義。
[0134] 式（Ι-a-l)化合物可依次通過氧化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、還原反應(yīng)、取代反應(yīng)、偶聯(lián)反 應(yīng)生成式（I-a)化合物。
[0135] 步驟2中，式（I-a-2)化合物可與各類帶有R3基團(tuán)的硼酸或硼酯類化合物進(jìn)行偶 聯(lián)反應(yīng)（如Suzuki偶聯(lián)等）生成式（I-a-3)化合物；根據(jù)不同的底物，可選擇合適的條件 和方法很方便地進(jìn)行合成。例如在一定溫度下，使用合適的催化劑（或含合適的配體）或 堿及適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行。該方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的常規(guī)方法。
[0136] 步驟4中，式（I-a-4)化合物可通過與合適的試劑形成如磺酸酯基、乙酰氧基等離 去基團(tuán)；
[0137] 步驟5中，式（I-a-5)化合物可通過取代反應(yīng)或偶聯(lián)反應(yīng)與式（I-a-6)化合物 反應(yīng)生成式（I-a)化合物，例如在一定溫度下，使用合適的催化劑（或含合適的配體）或 堿及適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行。如使用酸催化，催化劑可以是但不限于TFA或?qū)妆交撬?。使?Buchwald-Hartwig胺化法，所用的把催化劑可以是但不限于Pd2 (dba) 3，所用的配體可以是 但不限于XantPhos(4, 5-雙（二苯基膦）-9, 9-二甲基氧雜蒽），所用的堿可以是但不限于 碳酸銫。
[0138] 方案1中的上述各類反應(yīng)均為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)。
[0139] 式（Ι-a-l)和式（I-a-6)化合物可采用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。式（I-a-1) 化合物可通過如下示例性方法進(jìn)行制備：
[0140]
[0141] 上述各式中，各取代基和基團(tuán)如說明書中所定義，以式（Ι-a-ll)化合物（市售可 得）為起始原料，依次經(jīng)過胺取代反應(yīng)、苯甲酰基異硫氰酸酯化反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、甲基化反 應(yīng)、氯代反應(yīng)和取代反應(yīng)生成式（Ι-a-l)化合物。上述各反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件均可參照已 知方法。
[0142] 式（I-a-6)化合物可通過如下示例性方法進(jìn)行制備：
[0144] 以化合物4-氟-2-R5-5-硝基苯胺為起始原料，依次經(jīng)過氨基上保護(hù)基反應(yīng)、胺取 代反應(yīng)、硝基還原反應(yīng)、?；磻?yīng)和氨基脫保護(hù)反應(yīng)來制備式（I-a-6)化合物。上述各步反 應(yīng)均為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)。化合物4-氟-2-R 5-5-硝基苯胺可市購得到，或通過本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的方法制備（式（I-a-6)化合物的合成方法可參見W02013014448A1)。
[0145] 式（I-a-61)化合物中的PG為氨基保護(hù)基。氨基保護(hù)基包括但不限于：叔丁氧基 羰基（Boc);芳基甲氧羰基，節(jié)氧羰基（Cbz)和9-荷甲氧羰基（Fmoc);芐基（Bn)、三苯甲基 (Tr)、l，l-二_(4'_甲氧基苯基）甲基；三甲基甲硅烷基（TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBS)等等。上保護(hù)和脫保護(hù)的方法可參考本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法。
[0146] 方案 2
[0147]
[0148] 方案2中，各取代基和基團(tuán)如說明書中所定義。
[0149] 式（Ι-b-l)化合物可依次與各類帶有R3基團(tuán)的硼酸或硼酯類化合物和式（I-a-6) 化合物進(jìn)行取代反應(yīng)或偶聯(lián)反應(yīng)生成式（I-b)化合物，反應(yīng)所用試劑和條件均為本領(lǐng)域所 已知的。
[0150] 式（Ι-b-l)化合物可采用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。如通過如下示例性方法進(jìn) 行制備：
[0152] 其中各取代基和基團(tuán)如說明書中所定義。式（Ι-b-ll)化合物與式（I-b-12)化合 物關(guān)環(huán)反應(yīng)后與合適的試劑形成如溴、碘、磺酸酯基、乙酰氧基等離去基團(tuán)，生成式（I-b-1) 化合物。該合成方法為已知的方法。
[0153] 本發(fā)明公開的式（I-a)化合物或式（I-b)化合物以及化合物的制備方法、藥物組 成和治療方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出 的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在 本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品、方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不 脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來 實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0154] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：
[0155] (1)本發(fā)明化合物對EGFR T790M突變型（特別是EGFR T790M/L858R雙突變型） 酶或其細(xì)胞具有高抑制活性，且對EGFR野生型（EGFR WT)酶或其細(xì)胞具有低抑制活性，因 此具有1?選擇抑制性。
[0156] (2)本發(fā)明化合物對EGFR雙突變型酶和細(xì)胞表現(xiàn)高選擇抑制性的同時(shí)，還具有低 非特異性細(xì)胞毒性。
[0157] (3)與其他已知的EGFR突變抑制劑相比，本發(fā)明化合物還顯示出有利的物理性質(zhì) (例如，較高的水溶性），有利的毒性特征（例如較低的hERG阻斷傾向），有利的代謝特征 (例如，較好的藥代動力學(xué)特征，如生物利用度）。
[0158] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件如 Sambrook 等人，分子克?。簩?shí)驗(yàn)室手冊（New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和 份數(shù)按重量計(jì)算。
[0159] 除非另行定義，本文所用的術(shù)語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何 與所記載內(nèi)容相似或同等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明中。
[0160] 試劑與儀器
[0161] iNMR :Bruker AVANCE-400 核磁儀，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷（TMS)。
[0162] LC-MS :Agilentl200HPLC System/6140MS 液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜儀（生產(chǎn)商：安捷倫），柱 子 WatersX-Bridge，150 X 4. 6mm，3. 5 μ m。
[0163] 制備高效液相色譜（pre-HPLC) :Waters PHW007,柱子 XBridge C18,4. 6*150mm， 3· 5um〇
[0164] 采用 ISC0 Combiflash_Rf75 或 Rf200 型自動過柱儀，Agela4g、12g、20g、40g、80g、 120g -次性硅膠柱。
[0165] 已知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可以購自ABCR GmbH&Co.KG，Acros 0rganics，Aldrich Chemical Company，韶遠(yuǎn)化學(xué)科技（Accela ChemBio Inc)和達(dá)瑞化學(xué)品等公司。
[0166] 若無特殊說明，實(shí)施例中的反應(yīng)均在氮?dú)夥栈驓鍤夥障逻M(jìn)行。
[0167] 若無特殊說明，實(shí)施例中的溶液為水溶液。
[0168] DMF :二甲基甲酰胺，DMS0 :二甲基亞砜，THF :四氫呋喃，DIEA :N，N-二異丙基乙胺， EA:乙酸乙酯，PE:石油醚，BINAP:(2R，3S)-2,2'-雙二苯膦基-l，l'-聯(lián)萘。NBS :N-溴代 丁二酰亞胺、NCS :N-氯代丁二酰亞胺、Pd2 (dba) 3 :三（二亞芐基丙酮）二鈀、Pd (dppf) Cl2 : [1，Γ -雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀。
[0169] 如本文所用，室溫是指約20_30°C。
[0170] 化合物l_a的制備
[0173] 步驟a:在4L燒瓶中，25. 0g原料l-a-l(0. 19mol)溶解在1L四氫呋喃中，氮?dú)獗?護(hù)下室溫?cái)嚢?0分鐘，將1M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（500. 0ml，0. 50mol)加入到此溶 液中，攪拌1小時(shí)。然后把0. 15M的氯胺乙醚溶液（2. 1L，0. 31mol)在10°C下20分鐘內(nèi)加 入到該反應(yīng)液中，同時(shí)通入氮?dú)猓?小時(shí)后，把飽和硫代硫酸鈉水溶液（500ml)逐滴加入該 反應(yīng)液，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。分離有機(jī)相，分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除 干燥劑后，將濾液在減壓下濃縮，得到油狀化合物l-a-2。MS m/z(ESI) :141. 2[M+H]+。
[0174] 步驟b:把粗品化合物l-a-2溶解在500ml的四氫呋喃的溶液中，然后室溫下滴加 苯甲?；惲蚯杷狨サ乃臍溥秽芤海缓蠓磻?yīng)過夜。反應(yīng)完成后，減壓濃縮。往粗品中 加入200ml乙醚并攪拌30分鐘，過濾，用正己烷/乙醚（9:1)洗滌得到灰白色固體化合物 l-a-3(38. 2g，65%)。MS m/z(ESI):304. 0[Μ+Η] +。
[0175] 步驟c:在500ml燒瓶中加入化合物l-a-3(38. 20g，126mmol)和氫氧化鈉溶液 (2M，252ml，504mmol)，加熱85°C反應(yīng)90分鐘，然后冷卻到室溫，加入100ml乙醇，冰浴下滴 加乙酸（29ml，510mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。把固體過濾并用冰的乙醇洗滌濃縮得到白色固 體。在加入200ml乙醚攪拌30分鐘，過濾并用乙醚洗滌得到白色固體化合物l-a-4 (17. 5g， 83%)。MS m/z(ESI):168.1[M+H] +。
[0176] 步驟d:在1L燒瓶中加入化合物l-a-4(17.5g，105mmol)和500ml四氫呋喃，然后 加入8. 4ml碘甲烷（135mm〇l)，45°C下攪拌1個小時(shí)。濃縮反應(yīng)液得到白色的固體，往白色 的固體中加入500ml水和500ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌過濾，濾餅用水洗滌得到白色固 體化合物 l-a-5 (17. 7g，93 % )。MS m/z (ESI) : 182. 1 [M+H]+。
[0177] 步驟e:在500ml燒瓶中加入化合物l-a_5(17. 6g，97. lmmol)和110ml三氯氧磷， l〇〇°C下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，把三氯氧磷減壓蒸掉，加入冰水?dāng)嚢?分鐘，冰的氨水 (25ml)慢慢滴加入該體系中，攪拌20分鐘過濾，濾餅用大量水洗滌得到黃色的固體。把得 到粗品黃色固體溶解在1L二氯甲烷中，分別用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥濃 縮得到黃色固體化合物 l-a-6(17. 4g，90% )。MS m/z(ESI) :199. 7[M+H]+。
[0178] 步驟f:在1L燒瓶中加入化合物l-a-6(10g，50. lmmol)、500ml四氫呋喃和250ml 甲醇，冰浴下慢慢加入N-溴代丁二酰亞胺（8. 91g，50. lmmol)，室溫下反應(yīng)完成后濃縮得到 黃色固體。用500ml二氯甲烷溶解該固體，分別用水、飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮得到約14g 粗品黃色固體化合物1 -a-7。
[0179] 步驟g:在55°C條件下，把約14g粗品化合物l-a-7溶解在150ml異丙醇中，3. 98g 硼氰化鈉（50mmol)慢慢分批加入到該體系中，然后加熱到60°C反應(yīng)3個小時(shí)，檢測反應(yīng)完 成后冷卻到室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮得到粘稠的液體。把該粗品溶解在 300ml二氯甲烷中，12. 5g的2, 3二氯-5, 6-二氰對苯醌（55. lmmol)慢慢分批加入該反應(yīng)液 中。室溫?cái)嚢?個小時(shí)，反應(yīng)完成后過濾，濾液濃縮得到粗品，然后柱層析純化（石油醚/乙 酸乙酯=40:1-20:1)得到黃色固體化合物 1-a (9. 8g，774% )。MS m/z (ESI) :244. 0[Μ+Η] +。 蟲 NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ 8. 956 (s，1H)，7. 095 (s，2H)，2. 578 (s，3H)。
[0180] 化合物2-a的制備
[0181]
[0182] 步驟a:將反應(yīng)底物2-a-l (10. 6g，58mmol)放置于500mL的反應(yīng)瓶中，加入四氫呋 喃/水（100mL/60mL)混合溶液使底物溶解。在室溫條件下，向攪拌的反應(yīng)瓶中依次加入氯 化銨（15. 5g，292mmol)和還原鐵粉（26g，467mmol)，隨后將反應(yīng)體系加熱至65°C并持續(xù)攪 拌3小時(shí)。通過TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，待底物完全反應(yīng)后，過濾除去多余的鐵粉，濾餅用乙酸乙 酯淋洗三次。濾液用乙酸乙酯/水體系萃取三次，分離出有機(jī)層，經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到化合物2-a-2 (8. 0g)，直接用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)率：93% ; 純度：90% ;MS m/z (ESI) :142. 0[Μ+Η] +。
[0183] 步驟b:將化合物2-a-2 (8. 0g，43mmol)放置于500mL的反應(yīng)瓶中，在攪拌下 加入濃硫酸（l〇〇mL)使底物溶解。在零下20°C條件下，向攪拌的反應(yīng)瓶中緩慢滴加濃 硝酸（6. 15mL，48_〇1)，并保持該溫度攪拌5分鐘。通過TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，待底物完 全反應(yīng)后，倒入冰水中。保持零下20°C冰浴，向反應(yīng)體系中緩慢加入氫氧化鈉/水溶液 (150mL/300mL)，調(diào)節(jié)pH值至8-9。中和完成后的反應(yīng)液用乙酸乙酯/水體系萃取三次，分離 出有機(jī)層，經(jīng)水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮得到化合物4-氟-2-甲 氧基-5-硝基苯胺2-a-3(8. 7g)，直接用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)率：80%;純度：100%;MS m/ z(ESI) ：187. 0[M+H]+ NMR(400MHz, DMS〇-d6) : δ 7. 34 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 13 ? 4Hz, 1H)，5. 25 (brs, 2H)，3. 90 (s, 3H)。
[0184] 步驟c:將化合物2-a_3 (11. 16g，60mmol)溶解在二氯甲烷（150mL)中，加 入三乙胺（12. 24g，120mmol)，二碳酸二叔丁酯（15. 60g，72mmol)，4-二甲氨基吡啶 (0. 74g，6mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?8小時(shí)后過濾，濾液旋干。殘留物用柱層析（PE:EA = 4:1)純化后得桔黃色固體 2-a-4(12.56g，產(chǎn)率：73%)。MS m/z(ESI):285[M+H] +。純 度=97% (UV254).
[0185] 步驟 d:將化合物 2-a-4(ll. 46g，40mmol)溶解在 DMA(60mL)中，加入 Ν，Ν，Ν' -三 甲基乙二胺（4. 90g，48mmol)，Ν，Ν-二異丙基乙胺（7. 74g，60mmol)?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù) 下，加熱到90°C并攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，倒入冰水中，用乙酸乙酯（400mL)萃取。 分出有機(jī)相，用食鹽水（300mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干，得桔黃色固體 2-a-5(12.51g，產(chǎn)率：85%)。MS m/z(ESI):369[M+H] +，純度=98% (UV214)。
[0186] 步驟e:將化合物2-a-5 (12g，32. 6mmol)溶解在甲醇（200mL)中，加入Pd/ C(1.0g)。混合物在室溫下用氫氣球加氫氫化1小時(shí)后，過濾。濾液旋干，得黑色固體 2-&-6(10.7(^，產(chǎn)率：97%)。]\^111/2出51):339[]\1+!1]+，純度=97%(群254)。
[0187] 步驟f:將化合物2-a-6 (10. lg，30mmol)和三乙胺（6. 12g，60mmol)溶解在二氯甲 烷（200mL)中，冷卻至0°C。加入丙烯酰氯（3. 24g，36mmol)?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)?拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL)，食鹽水（200mL)洗滌。無水硫酸鈉 干燥，過濾。濾液旋干，得棕色固體2-a-7(9. 64g，產(chǎn)率：82%)。MS m/z(ESI):393[M+H]+， 純度=88% (UV254)。
[0188] 步驟g:將化合物2_a_7 (9. 41g, 24mmol)溶解在二氯甲燒（100mL)中，冷卻到 0°C，加入三氟乙酸（20mL)。混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物旋干。 殘留物溶解在二氯甲燒（300mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL),食鹽水（200mL)洗 滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干，殘留物用柱層析（DCM:MeOH= 10:1)純化后得桔黃 色油狀物2-&(3.268，產(chǎn)率：46.5%)。]\^111/2出51):293[]\1+!1] +，純度=99%(群214).1!1 NMR(400MHz，CDC卜) δ : 10. 07 (s，1H)，7. 98 (s，1H)，7. 26 (s，1H)，6. 40 (dd，J = 16. 8, 1. 6Hz, 1H), 6. 29-6. 32 (m, 1H), 5. 66 (dd, J = 10. 0, 1. 6Hz, 1H), 3. 81 (s, 3H), 3. 76 (s, 2H), 2. 85 (t, J = 5. 6Hz, 2H)，2. 65 (s, 3H)，2. 25 (s, 8H)。
[0189] 化合物3-a的制備
[0192] 步驟a:將化合物2-a-4(14. 0g，50mmol)溶解在DMA(70mL)中，加入4-二甲氨基 哌啶（7. 56g，60mmol)，N，N-二異丙基乙胺（12. 9g，lOOmmol)?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱到 90°C并攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，倒入冰水中，用乙酸乙酯（400mL)萃取。分出有機(jī)相， 用食鹽水（300mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干，得桔黃色固體3-a-2(19. lg, 產(chǎn)率：81%)。]\^111/2出51):395[]\1+!1]+，純度=99%(群214)。
[0193] 步驟b:將化合物3-a-2(15. 76g，40mmol)溶解在甲醇（150mL)中，加入Pd/ C(2.0g)?；旌衔镌谑覝叵掠脷錃馇蚣託錃浠?小時(shí)后，過濾。濾液旋干，得黑色固體 3-a-3(13.41g，產(chǎn)率：92%)。MS m/z(ESI):365[M+H] +，純度=93% (UV214)。
[0194] 步驟c:將化合物3-a_3(llg, 30mmol)和三乙胺（6. 2g, 60mmol)溶解在二氯甲燒 (150mL)中，冷卻至0°C。加入丙烯酰氯（3. 24g，36mmol)?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?3小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL)，食鹽水（200mL)洗滌。無水硫酸鈉干 燥，過濾。濾液旋干，得棕色固體3-a-4(9. 61g，產(chǎn)率：77%)。MS m/z(ESI):393[M+H]+，純 度=91% (UV254)。
[0195] 步驟d:將化合物3-a-4(6. 27g，15mmol)溶解在二氯甲烷（100mL)中，冷卻到0°C， 加入三氟乙酸（30mL)?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物旋干。殘留物溶 解在二氯甲燒（300mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液（200mL),食鹽水（200mL)洗滌。無水硫酸 鈉干燥，過濾。濾液旋干，殘留物用柱層析（DCM:MeOH = 20:1)純化后得桔黃色固3-a (3. 4g, 產(chǎn)率：71% )。MS m/z(ESI) :319[M+H]+，純度=96% (UV214). 1H NMR(400MHz，CDC卜4 ) δ ： 8. 50 (s, 1H), 7. 93 (s, 1H), 6. 61 (s, 1H), 6. 32-6. 35 (m, 2H), 5. 73 (dd, J = 8. 8, 2. 8Hz, 1H) ,3. 80 (s, 5H)，3. 01-3. 05 (m, 3H)，2. 71-2. 77 (m, 8H)，2. 14-2. 17 (m, 2H)，1. 90-1. 99 (m, 2H)。
[0196] 實(shí)施例1 :N- (2- ((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-4-甲氧基-5- (7- (1-甲 基-1H-吡唑-4-基）吡咯并[1，2-f]的[1，2, 4]三嗪-2-基氨基）苯基）丙烯酰胺（J-1) 的制備
[0199] 步驟1:化合物1-&(6.(^，24.6臟〇1)，1-甲基-4(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼戊環(huán)-2-基）-1Η-吡唑（10. 2g，49. Ommol)，四三苯基磷鈀（2. 84g，2. 46mmol)，碳酸鉀 (10. 2g，73. 8mmol)，二氧六環(huán)60ml，水20ml的混合物，氬氣保護(hù)，100°C攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束，冷卻至室溫，加入二氯甲燒和水，分離有機(jī)相，減壓濃縮得到粗品，經(jīng)Combi-flash