氮雜雙環(huán)衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種氮雜雙環(huán)衍生物及其制備和應(yīng)用， 具體地，是作為殺線蟲劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 線蟲動(dòng)物門（學(xué)名：Nematoda)是動(dòng)物界中最大的門之一，為假體腔動(dòng)物，有超過(guò) 28, 000個(gè)已被記錄的物種，尚有大量種尚未命名。許多線蟲已經(jīng)成功演化為動(dòng)植物的寄生 蟲，在農(nóng)業(yè)，畜牧業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，據(jù)保守估計(jì)，植物寄生線蟲在世界范圍內(nèi)每年 對(duì)農(nóng)林業(yè)造成的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)1000億美元。目前只有少數(shù)化學(xué)藥劑可有效防治線蟲的危害。 例如：溴甲烷，1，3_二氯丙烯，有機(jī)磷和氨基甲酸酯類殺線蟲劑。但這些商品化的殺線蟲劑 都是高毒化合物，對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的破壞。
[0003] 5-HT3受體主要為門控陽(yáng)離子通道，2000年Ranganathan, R.等克隆出秀麗隱桿線 蟲（Caenorhabditis elegans)體內(nèi)具有通過(guò)門控氯離子通道來(lái)調(diào)節(jié)線蟲行為功能的5-輕 色胺受體（5-HT3CE)。該門控陰離子通道，控制線蟲的攝食行為，有著不同于所哺乳動(dòng)物 5-HT受體的新藥理學(xué)特征，5-HT3Ce對(duì)人5-HT3受體的專一配體無(wú)響應(yīng)，相反，它對(duì)三環(huán)類 哺乳動(dòng)物5-HT2受體配體米安舍林（Mianserin)和美賽西平（Methioth印in)有響應(yīng)。這 個(gè)結(jié)果說(shuō)明秀麗隱桿線蟲中存在著一類與人5-HT3A和5-HT3B截然不同的5-羥色胺能門 控離子通道。專利W001/61000報(bào)道了從線蟲中克隆的與哺乳動(dòng)物5-HT3受體同源性較高 的受體蛋白單元，該受體蛋白與線蟲的咽泵有著關(guān)聯(lián)。哺乳動(dòng)物5-HT3受體的選擇性配體 MDL72222對(duì)該泵收縮頻率有著生物學(xué)影響。同時(shí)，測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)MDL72222展現(xiàn)出對(duì)線蟲、 棉鈴蟲（Hemiptera armigera)和賠蟲（Myzus persicae)的存活和生長(zhǎng)控制的活性。然而， 本領(lǐng)域在這方面的研究還不是很多。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的氮雜雙環(huán)衍生物。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述氮雜雙環(huán)衍生物的制法和用途，尤其是在殺線蟲領(lǐng) 域中的應(yīng)用，從而起到保護(hù)植物的作用。
[0006] 本發(fā)明的第一方面提供了一種氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其具有 式㈧所示結(jié)構(gòu)：

其中，η為2或0 ;R2為氫、取代的或未取代的Cl~C15 烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代的或未取 代的C5~CIO芳基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取代的C5~CIO芳 基-C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-C1~C15烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基-C2~C15烯基、取代的或未取代的C1~C15烷基羰基、取代的或未取代的 C1~C15烷氧基羰基、取代的或未取代的C1~C15烷基磺?；?、取代的或未取代的C1~ C15烷氧基磺?；⑷〈幕蛭慈〈腃5~C10芳基磺?；?、取代的或未取代的C1~C15 烷基酰氧基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳基-C1~C15烷氧基-羰基、取代的或未 取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C5~C10芳氧基羰基、取代的或未取代的 C2~C8雜環(huán)烷基、取代的或未取代的氨基甲?；⒒蚨虼然?；其中，所述取代的是指 被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1~C6烷基、鹵代 的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、 碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、羧基、氨基甲?；∟H2-(C = 0)-)、C1~C6烷氧 基羰基、C1~C6亞烷基二氧基（-0-C1~C6亞烷基-0-)、C1~C6?；被–1~C6酰 基-NH2-)、亞氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基；
取代的或未取代的C2~C8雜芳基或取代的或未取代的 C2~C8雜環(huán)烷基；其中，R3為氫或C1~C15烷基；X為N、0或S 為取代的或未取代的 C1~C15烷基、取代的或未取代的C2~C15烯基、取代的或未取代的C2~C15炔基、取代 的或未取代的C3~C15環(huán)烷基、取代的或未取代的C2~C15雜環(huán)烷基、取代的或未取代的 C5~C10芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，所述取代的是指被選自下組的 一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)）取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、氨基、肼基、羥 基、C1~C6?；被?、C1~C6烷基、羥基C1~C6烷基、鹵代的C1~C6烷基（包括氟代 的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~ C6烷氧基、鹵代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷 氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8雜環(huán)烷基。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，上述基團(tuán)中，雜芳基或雜環(huán)烷基是指含有選自N、S和0中一個(gè)或 多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)）雜原子的基團(tuán)。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，
其中，X為N、0或S;R3為氫或甲基；& 為取代的或未取代的Cl~C6烷基、取代的或未取代的C3~C6環(huán)烷基、取代的或未取代的 苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的吡咯基、取代 的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并吡咯基、取代 的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的苯并吡啶基；或
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代的C2~C8雜環(huán) 烷基；其中，所述C2~C8雜芳基選自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋 喃基、吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基、喹啉基、吖啶基。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，
其中，X為N、0或S;R3為氫或甲基；Ri
為取代的或未取代的甲基、取代的或未取代的環(huán)己基、取代的或未取代的苯基、取代的或未 取代的噻吩基。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，當(dāng) 時(shí)，其中，所述取代的是指被選自下組 的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代 的C2~C8雜環(huán)烷基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3 個(gè)或4個(gè)）取代基所取代：氨基、C5~C10芳基、鹵素、氰基、硝基、肼基、羥基、C1~C3?；?氨基、C1~C3烷基、羥基C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、鹵代C1~ C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧酸酰 基、C1~C3烷氧基羰基和C2~C8雜環(huán)烷基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基、或取代的或未取代 的C2~C8雜環(huán)烷基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3 個(gè)或4個(gè)）取代基所取代：氣基、苯基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，Ra為
其中，η為2;或
[0019] Ra為 其中，η為2或0 ;R2為氫、取代的或未取代的C1~C6烷基、取代的 * 或未取代的C5~C10芳基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基、取代的或未取代的C5~ CIO芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取代的C2~C8雜芳基-Cl~C6烷基、取代的或未取 代的C1~C6烷基磺?；?、取代的或未取代的C1~C6烷氧基磺?；?、取代的或未取代的 C5~C10芳基磺?；?、取代的或未取代的C5~C10芳基羰基、取代的或未取代的C2~C8 雜環(huán)烷基、取代的或未取代的氨基甲?；⒒蚨虼然?。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，Ra為
其中，η為2或0 ;R2為甲基、芐基、鹵代的苯甲酰 基。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3個(gè) 或4個(gè)）取代基所取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基、 C1~C3烷氧基、羧基、氨基甲酰基（NH2-(C = 0)-)、C1~C3烷氧基羰基、C1~C3亞烷基 二氧基（-0-C1~C3亞烷基-0-)、C1~C3?；被–1~C3?；?NH2-)、亞氨酸基（N = C-C00H)和磷酸基。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3個(gè) 或4個(gè)）取代基所取代：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氰基、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲 基。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為選自下組的化合物：
[0025] 上述各式中，XAHR3或η定義同前；
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基或取代的或未取代的C2~C8雜環(huán)烷 基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)）取代基 所取代：鹵素、氰基、硝基、氨基、肼基、羥基、C1~C6?；被1~C6烷基、羥基C1~C6 烷基、鹵代的C1~C6烷基（包括氟代的C1~C6烷基、氯代的C1~C6烷基、溴代的C1~ C6烷基、碘代的C1~C6烷基）、C1~C6烷氧基、鹵代C1~C6烷氧基、C2~C6烯基、C2~ C6烯氧基、C2~C6炔基、C1~C6烷氧基羰基、C5~C10芳基和C2~C8雜環(huán)烷基。
[0027] 在另一優(yōu)選例中：
為取代的或未取代的C2~C8雜芳基；其中，所述C2~C8 雜芳基選自：吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基，嘧啶基，噠 嗪基、喹啉基、吖啶基；其中，所述取代的是指被選自下組的一個(gè)或多個(gè)（優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)、3 個(gè)或4個(gè)）取代基所取代：氨基、C5~CIO芳基、鹵素、氰基、硝基、肼基、羥基、C1~C3?；?氨基、C1~C3烷基、羥基C1~C3烷基、鹵代的C1~C3烷基（包括氟代的C1~C3烷基、 氯代的C1~C3烷基、溴代的C1~C3烷基、碘代的C1~C3烷基）、C1~C3烷氧基、鹵代 C1~C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3烯氧基、C1~C3烷氧基-烯基、C2~C3炔基、羧 酸?；?、C1~C3烷氧基羰基、和C2~C8雜環(huán)烷基團(tuán)。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為式（Ι-A)所示的化合物；
[0031] 式中，定義同前。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物為式（I-A1)所示的化合物或式（I-A2)所 示的化合物；
[0034] 式中，1^、1?2和1?3定義同前。
[0035] 本發(fā)明第二方面提供了一種農(nóng)藥組合物，其包含（a)本發(fā)明第一方面所述氮雜雙 環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽；(b)農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物還含有其它活性物質(zhì)，所述其它活性物質(zhì)選自：殺蟲 劑、傅劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、殺真菌劑或生長(zhǎng)控制劑。
[0037] 本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接 受的鹽或本發(fā)明第二方面所述的農(nóng)藥組合物在制備殺線蟲組合物中的應(yīng)用。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，所述線蟲為松材線蟲、南方根結(jié)線蟲、甜菜包囊線蟲、馬鈴薯金 線蟲、大豆包囊線蟲，甘薯莖線蟲，粟線蟲、水稻子尖線蟲。
[0039] 本發(fā)明第四方面提供了式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示氮雜雙環(huán)衍生物 或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，
[0040] 所述方法（a)包括步驟：
[0041] (1)在惰性溶劑中，將化合物a-Ι和化合物a-2、化合物a-3進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化 合物a-4 ;和
[0042] (2)在惰性溶劑中，將化合物a-4和R3I進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化合物（I);
[0044] 或所述方法（b)包括步驟：
[0045] (1)在惰性溶劑中，將化合物b-Ι和化合物b-2、化合物b-3進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化 合物b-4 ;和
[0046] (2)在惰性溶劑中，將化合物b-4和R3I進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化合物（II);
[0048] 或所述方法（c)包括步驟：
[0049] 在惰性溶劑中，將化合物c-Ι和化合物c-2進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化合物（III);
[0051] 或所述方法（d)包括步驟：
[0052] 在惰性溶劑中，將化合物d-Ι和化合物d-2進(jìn)行反應(yīng)，從而得到化合物（VI);
[0054] 上述各式中
乂、1^、1?2或11定義同前；1? 3為(：1~(：15烷基。
[0055] 本發(fā)明第五方面提供了一種殺線蟲和/或預(yù)防線蟲方法，所述方法包括將本發(fā)明 第一方面所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明第二方面所述農(nóng)藥組合 物施加于遭受或可能遭受蟲害的植物體或其周圍的土壤或環(huán)境中。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述氮雜雙環(huán)衍生物或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽或所述農(nóng)藥組合 物的施用濃度為〇· 〇5-200ppm ;較佳地，為0· l-100ppm ;更佳地，為0· 5-50ppm。
[0057] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，首次合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的氮雜雙環(huán)類衍生 物，這類化合物具有優(yōu)異的殺線蟲活性，有助于線蟲五羥色胺受體的進(jìn)一步研究。在此基礎(chǔ) 上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0059] 術(shù)語(yǔ)
[0060] 術(shù)語(yǔ)"C1~C15烷基"指具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或類似基團(tuán)?？蓛?yōu)選 為C1~C6烷基或C1~C3烷基。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"C1~C15烷氧基"指具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、1- 丁氧基、2_ 丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、羊氧基、壬氧 基、癸氧基或類似基團(tuán)?？蓛?yōu)選為C1~C6烷氧基或C1