氮雜雙環(huán)衍生物、其制法與醫(yī)藥上的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種氮雜雙環(huán)衍生物及其制備方法和作為 EGFR酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥。在中國，肺癌發(fā)病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。
[0003] 在中國肺癌病人中，30%病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占 90%以上，這類病人對EGFR抑制劑更為敏感?，F(xiàn)有已上市第一代EGFR抑制劑，例如厄洛替 尼、吉非替尼對這類病人治療效果良好，能夠使其中60%以上病人腫瘤縮小，明顯延長病人 無進(jìn)展生存期。但絕大多數(shù)病人在6-12個月獲得耐藥，第一代EGFR抑制劑不再起效，而這 類病人目前處于無藥可用狀態(tài)。臨床發(fā)現(xiàn)對第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的病人中有50% 檢測到EGFR T790M突變。在T790M突變細(xì)胞系H1975中，第一代EGFR抑制劑吉非替尼和 厄洛替尼均大于3uM，基本沒有活性。
[0004] 目前第二代不可逆pan-EGFR抑制劑阿法替尼已經(jīng)獲批上市，該藥對EGFR突變肺 癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二代抑制劑同時也具有很強(qiáng)的野生型EGFR 抑制活性，對野生型EGFR的抑制活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴(yán)重 且對耐藥病人療效較差，僅有小部分第一代EGFR抑制劑耐藥的病人對這類藥物產(chǎn)生應(yīng)答。
[0005] 為了提高對EGFR T790M耐藥突變抑制活性的同時降低對野生型EGFR的抑制活 性，開發(fā)活性更高、選擇性更好、毒性更低的第三代EGFR突變體選擇性抑制劑具有重要的 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類新型氮雜雙環(huán)衍生物，其對細(xì)胞毒性低且對EGFR突 變體具有高選擇抑制性。
[0007] 本發(fā)明第一方面提供了一種式（I)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其 溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或其前藥：
[0009]式中，
[0010] Zi、Z2各自獨(dú)立地為N或CR。；其中，R。選自下組：氫、鹵素 、Ci i。烷基（優(yōu)選Ci 6烷 基，更優(yōu)選G 3烷基）、鹵代的G i。烷基（優(yōu)選鹵代的G 6烷基，更優(yōu)選鹵代的G 3烷基）；
[0011] ^、R2各自獨(dú)立地為氫、鹵素 、Q i。烷基（優(yōu)選Q 6烷基，更優(yōu)選Q 3烷基）、鹵代的 G i。烷基（優(yōu)選Ci 6烷基，更優(yōu)選Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（優(yōu)選Ci 6烷氧基，更優(yōu)選Ci 3燒 氧基）、C3 8環(huán)烷氧基（優(yōu)選為C3 6環(huán)烷氧基）；
[0012] R3為氧、鹵素、C2 1Q烯基（優(yōu)選C2 6烯基）、G i。烷基（優(yōu)選G 6烷基，更優(yōu)選Ci 3 烷基）、鹵代的Ci i。烷基（優(yōu)選鹵代的Ci 6烷基，更優(yōu)選鹵代的Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（優(yōu) 選Ci 6烷氧基，更優(yōu)選Ci 3烷氧基）、C3 8環(huán)烷氧基（優(yōu)選為C3 6環(huán)烷氧基）、取代或未取代的 c3 i。環(huán)烷基（優(yōu)選c3 6環(huán)烷基）、取代或未取代的c3 i。雜環(huán)基、取代或未取代的c6 i。芳環(huán)， 取代或未取代的c4 i。環(huán)烯基；
[0013] 心選自下組：
[0015] R5為氫、羥基、CN、N02、鹵素 、Q i。烷基（優(yōu)選Q 6烷基，更優(yōu)選Q 3烷基）、鹵代的 Ci i。烷基（優(yōu)選鹵代的G 6烷基，更優(yōu)選鹵代的Q 3烷基）、G i。烷氧基（優(yōu)選G 6烷氧基， 更優(yōu)選G 3烷氧基）、C3 i。環(huán)烷基（優(yōu)選C3 6環(huán)烷基）、C3 8環(huán)烷氧基（優(yōu)選為C3 6環(huán)燒氧 基）、-CON (Q i。烷基）2 (優(yōu)選為-CON (Q 6 烷基）2，更優(yōu)選為-CON (Q 3 烷基）2)、-NC (0) Ci 10 烷基（優(yōu)選為-NC (0) Q 6烷基，更優(yōu)選為-NC (0) Q 3烷基）、-C (0) 0Q 1Q烷基（優(yōu)選為-C (0) 0Q 6烷基，更優(yōu)選為-C (0) 0Q 3烷基）、-0C (0) Q i。烷基（優(yōu)選為-0C (0) Q 6烷基，更優(yōu)選 為-0C (0) Q 3烷基）、-C0Q i。烷基（優(yōu)選為-C0Q 6烷基，更優(yōu)選為-C0Q 3烷基）、-C0-苯 基、-SOA 1Q烷基（優(yōu)選為-S0A 6烷基，更優(yōu)選為-S0A 3烷基）、-so2-苯基、-S (0) Ci 10烷 基（優(yōu)選為-s (0) Q 6烷基，更優(yōu)選為-S (0) Q 3烷基）、-S (0)-苯基、-N(Q i。烷基）2 (優(yōu)選 為-N(Ci 6烷基）2，更優(yōu)選為-N(Ci 3烷基）2);其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自 下組的取代基所取代：鹵素 、Q i。烷基；
[0016] R6、R7各自獨(dú)立地為氧、G i。烷基（優(yōu)選G 6烷基，更優(yōu)選G 3烷基、最優(yōu)選為甲 基）、取代或未取代的c6 i。芳基；
[0017] 其中，所述的"取代"是指環(huán)原子上的1至6個氫原子被選自下組的取代基所取代： 羥基、cn、no 2、鹵素 、q i。烷基、鹵代的q i。烷基、-amQ i。烷基L-CWOQ i。烷基、-oc(o) Q 1(]烷基、-coq 1Q 烷基、-co-苯基、-soa i。烷基、-so2-苯基、-s (o) q 1Q 烷基、-s (ο)-苯 基、-N(Ci i。烷基）2 ;其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：鹵 素、C! 1〇烷基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述式（I)化合物為式（I-a)所示的化合物：
[0020] 式中，R。、R!、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定義如前。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述式（I)化合物為式（I-b)所示的化合物：
[0023] 式中，R。、&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定義如前。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R5為氫、羥基、CN、N0 2、 氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-C0N(CH 3)2、-nc(o)ch3、-c(o) och3、-oc (o) ch3、-co-苯基、-coch3、-so2-苯基、-S02CH 3、-N (CH3) 2。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R6和R 7為氫。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，&和R2為氫。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R3為：
[0028] (i)取代或未取代的含1、2或3個氮原子的9至10元雙環(huán)雜芳環(huán)；
[0029] (ii)取代或未取代的含1到2個氮原子的5至6元單環(huán)雜芳環(huán)；
[0030] (iii)取代或未取代的含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的4至7元飽和單雜環(huán) 基；
[0031] (iv)取代或未取代的6元部分不飽和單環(huán)基團(tuán)；
[0032] (V)取代或未取代的C6 i。芳環(huán)；
[0033] (vi) Q 3 烷基；或
[0034] (vii)C3 !。環(huán)烷基。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的"取代"是指環(huán)原子上的1至3個氫原子被選自下組的取 代基所取代：羥基、N0 2、鹵素 、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、-SOfi 3烷基、-C0Q 3烷基。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述的"取代"是指環(huán)原子上的1至3個氫原子被選自下組的取 代基所取代：羥基、N0 2、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基、-coch3、-so 2ch3。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，在式（I)化合物中，R。為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙 基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，在式（I)化合物中，&、私各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、 乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán) 丙氧基。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，R4選自下組：
[0041] 在另一優(yōu)選例中，R；}為甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、取代或未取 代的c 3 i。雜環(huán)基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的c4 s環(huán)烯基。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述C3 i。雜環(huán)基為批唑基、嗎琳基、雜氣C3 7環(huán)烷基、批略并批陡 基、吡啶并吡咯基、吡咯基、剛哚基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述C4 i。環(huán)烯基為環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯 基、環(huán)己烯基、或環(huán)庚烯基。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，所述取代或未取代的C3 i。雜環(huán)基選自下組：
[0046] 其中，Zn 為 CR15 或 N ;Z21 為 CR26 或 N ;Z31 為 CR37 或 N、Z41 為 CR44 或 Ν ;ηι 為 1、2 或 3 ;n2 為 1 或 2 ;
[0047] R12、R13、R14、R15、R22、R 23、R24、R25、R26、R31、R 32、R33、R34、R35、R36、R 37、R42、R43、R44、R51、R 52、 R53、R54、R61各自獨(dú)立地為氫、羥基、CN、N02、鹵素、鹵代的Ci i。烷基、Ci i。烷基、-CON^ i。烷 基）2、-N(Q i。烷基）2、-C (0) 0Q i。烷基、-0C (0) Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯基、-S0A 1Q 烷基、-S02-苯基、-s (0) Ci 1Q烷基、-s (0)-苯基；所述的烷基、苯基為未取代的或被1-3個選 自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基；
[0048] Rn、R21、R41各自獨(dú)立地為氫、鹵代的Q i。烷基、Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯 基、-SOfi i。烷基、-S02-苯基；其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基 所取代：氟、氯、甲基。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，Zn為N ;R12、R13、R14各自獨(dú)立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3烷基、Q 3 烷基；Rn為氫*、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COG 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，Zn為N;R12、R13、R 14各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙 基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、 二氟甲基、三氟甲基、-C0CH 3、-S02CH3。
[0051] 在另一優(yōu)選例中，Z21為 CR26 1^23 Λ 1^24 Λ ^25 Λ 1^26 各自獨(dú)立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3 烷基、Q 3烷基；R21為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0052] 在另一優(yōu)選例中，Z21為 。尺26 ;尺22、尺23、尺24、尺25、尺26 各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲基、 乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R21為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-coch 3、-so2ch3。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，Z31為N ; 尺31、R32、R33、R34、R35、尺36 各自獨(dú)立地為氫、鹵素、鹵代的 C! 3烷基、Q 3烷基。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，Z31為N ;R31、R32、R33、R34、R35、R 36各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲 基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，Z41為N或CR44 ;R42、R43、R44各自獨(dú)立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3燒 基、Q 3烷基；R41為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，Z41為N或CR44 ;R42、R43、R44各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R 41為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣 乙基、二氟甲基、三氟甲基、-C0CH3、-S0 2CH3。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，R51、R52、R53、R 54各自獨(dú)立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3烷基、Q 3烷 基。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，R51、R52、R53、R 54各自獨(dú)立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異 丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0059] 在另一優(yōu)選例中，叫為2 ;112為2 ;R61為氫、鹵素、鹵代的C13烷基、C13烷基、-C0C13 烷基、-SOA 3烷基。
[0060] 在另一優(yōu)選例中，叫為2 ;n2為2 ;R61為氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、異丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、_C0CH 3、-S02CH3。
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述式（I)化合物為式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)、式（VI)、 式（VII)、式（VIII)、或式（IX)所示的化合物 ：
[0063] 式中，定義如前；
[0064]
[0065] 式中，R21、R22、R23、R24、R 25、R。、&、R2、R4、Z21 定義如前；
[0066]
[0067] 式中， R31、R32、R33、R34、R35、R36、R。、Ri、R2、R4、Z31 定義如前；
[0068]
[0069] 式中，R。、R!、R2、R4、R41、R42、R 43、Z41 定義如前；
[0070]
[0071] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、R!、R 2、R4 定義如前；
[0072]
[0073] 式中，定義如前；
[0074]
[0075] 式中，R。、Rp R2、R4、R41、R42、R43、Z 41 定義如前；
[0076]
[0077] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、Rp R2、R4 如前述定義。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述式（I)化合物選自下組：
[0079]
[0081 ] 本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包括本發(fā)明第一方面所述的 化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或其前藥；以及藥學(xué)可接 受的載體。
[0082] 本發(fā)明第三方面提供了本發(fā)明第一方面所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、 或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或其前藥在（i)制備調(diào)控EGFR酪氨酸激酶活性的藥物或 者（ii)制備預(yù)防和/或治療EGFR相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0083] 在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)控為上調(diào)或下調(diào)。
[0084] 在另一優(yōu)選例中，所述的EGFR相關(guān)疾病選自：癌癥、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng) 退行性疾病、心血管疾病或使用EGFR調(diào)節(jié)劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
[0085] 在另一優(yōu)選例中，所述癌癥為非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌、胰腺癌、子宮 頸癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、胃癌、腦惡性腫瘤包括成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤等，或它們的任何組合。
[0086] 在另一優(yōu)選例中，所述非小細(xì)胞肺癌是由EGFR突變引起的，包括敏感型突變（如 L858R突變或外顯子19缺失）和耐藥性突變（如EGFR T790M突變）。
[0087] 在本發(fā)明中，EGFR調(diào)節(jié)劑是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替 尼，厄洛替尼，?？颂婺?，拉帕替尼、阿法替尼等。
[0088] 在另一優(yōu)選例中，所述獲得性耐藥性的疾病是由EGFR外顯子20編碼的T790突變 所引起的疾病、或者包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的疾病。
[0089] 在另一優(yōu)選例中，所述的EGFR外顯子20編碼的T790為T790M。
[0090] 本發(fā)明第四方面提供了一種藥用組合物，所述藥用組合物包括：本發(fā)明第一方面 所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體、或其溶劑化物、或其前藥；以及其 它藥物，所述其它藥物為選自下組藥物中的一種或多種：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、 拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、 CI-1033、凡德他尼、PR)0299804、WZ4002、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼突單抗、馬妥珠單 抗、尼妥珠單抗、扎魯木單抗、帕妥珠單抗、MDX-214、CDX-110、niC-llF8、Zemab、Her2疫苗 PX1041、HSP90 抑制劑、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922。
[0091] 除本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或前 藥以外，上述藥用組合物中的其它藥物均為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的抗腫瘤藥物。
[0092] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0093] 本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)了一類EGFR突變選擇性抑制劑，其 在較低濃度（如納摩爾濃度）下即可抑制EGFR耐藥性突變酶（如T790M/L858R雙突變酶） 及其細(xì)胞株（如H1975)的增殖，而對野生型EGFR酶及其細(xì)胞株（如A431)的抑制則相對 較弱。因此，此類結(jié)構(gòu)適用于目前EGFR-TKI治療中產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥的病例；同時其突變 選擇性大大減小了因抑制野生型EGFR而產(chǎn)生的毒副作用，此外，該類化合物在正常細(xì)胞系 (如NIH-3T3細(xì)胞）中具有較低的細(xì)胞毒性，從而大大降低了非特異性毒副作用，是第二代 EGFR-TKI的理想替代物。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0094] 術(shù)語定義
[0095] 如本文所用，"C3 i。雜環(huán)基"是指具有3至10個碳原子的雜環(huán)基，構(gòu)成環(huán)的原子除 碳外，還至少含有一個雜原子，選自N、S、0。包括：含1到2個氮原子的5至6元單環(huán)雜芳 環(huán)、含1、2或3個氮原子的9至10元雙環(huán)雜芳環(huán)、含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的 4至7元飽和單雜環(huán)基。具體例子包括：批唑基、嗎啉基、雜氮C 3 7環(huán)烷基、吡咯并吡啶基、 吡啶并吡咯基、批咯基、吡唑并吡啶基、剛唑基、剛哚基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、哌啶 環(huán)、四氫吡咯環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷等。
[0096] 如本文所用，i。烷基"是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴 基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
[0097] 如本文所用，"鹵代的Q i。烷基"是指Q i。烷基被1、2或3個鹵素原子（優(yōu)選氟原 子）取代，例如一氯乙基、二氯甲基、1，2 -二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基等。
[0098] 如本文所用，"C3 i。環(huán)烷基"指具有3-10個碳原子的環(huán)烷基。環(huán)烷基實(shí)例有環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0099] 如本文所用，"C3 s環(huán)烷氧基"指C3 s環(huán)烷基-0-。例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧 基、環(huán)己氧基等。
[0100] 如本文所用，"Cn。烷氧基"指Cn。烷基-〇-。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基 等。
[0101] 如本文所用，"c2 i。烯基"指具有2-10個（較佳地2-6個）碳原子的直鏈或支鏈的 具有碳碳雙鍵（c = c)的不飽和脂族烴基。例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁 烯基、戊烯基、己烯基等。
[0102] 如本文所用，"雜氮C3 7環(huán)烷基"指具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，且構(gòu)成環(huán)的原子除 碳外，還至少含有一個N原子。例如哌啶環(huán)、四氫吡咯環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷等。
[0103] 如本文所用，"C6 i。芳基"與"C6 i。芳環(huán)"可互換使用，是指具有6-10個碳原子的芳 香烴基，例如苯基、萘基等。
[0104] 如本文所用，"鹵素 "指氟、氯、溴或碘。
[0105] 如本文所用，"C4 i。環(huán)烯基"是指含4-10個環(huán)原子的部分不飽和的全碳單環(huán)，優(yōu)選 C4S環(huán)烯基。例如包括（但不限于）：環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)己烯 基、環(huán)庚烯基等。
[0106] 如本文所用，"雜芳環(huán)"與"雜芳基"可互換使用，是指具有5到10個環(huán)原子，優(yōu)選 5、6、9或10個環(huán)原子；環(huán)陣列中共享6、10或14個π電子；且除碳原子外還具有1到5個 雜原子的基團(tuán)。術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫。
[0107] 如本文所用，"部分不飽和"是指含有一個或多個不飽和鍵，但不具有完全共軛的 31電子系統(tǒng)。
[0108] 如本文所用，"含1到2個氮原子的5至6元單環(huán)雜芳環(huán)"是指含1到2個氮原子 的且具有5至6個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，例如包括（但不限于）：咪唑基、吡咯基、吡唑基、 吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
[0109] 如本文所用，"含1、2或3個氮原子的9至10元雙環(huán)雜芳環(huán)"是指含1、2或3個氮 原子的且具有9至10個環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基，例如包括（但不限于）：吲哚基、異吲哚基、 喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基。
[0110] 如本文所用，在本發(fā)明中，所述5至6元單環(huán)雜芳環(huán)或9至10元雙環(huán)雜芳環(huán)優(yōu)選 自下組：
[0111]
[0112] 如本文所用，"含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的4至7元飽和單雜環(huán)基"是指 含4至 7個環(huán)原子且i或2個碳原子被氮、氧或硫原子所置換的飽和單環(huán)基團(tuán)。單雜環(huán)基 的實(shí)例包括（但不限于）：嗎啉基、哌啶基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷。
[0113] 如本文所用，"6元部分不飽和單環(huán)基團(tuán)"是指含6個環(huán)原子的部分不飽和的全碳 單環(huán)基團(tuán)。例如包括（但不限于）：1，3_環(huán)己二烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)己烯基等。
[0114] 藥物組合物
[0115] 術(shù)語"本發(fā)明的活性物質(zhì)"或"本發(fā)明的活性化合物"是指本發(fā)明式（I)化合物、 或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構(gòu)體、或其前藥，其具有顯著的EGFR抑 制活性，其不僅對EGFR T790M耐藥突變具有較高的抑制活性，而且對野生型EGFR的抑制活 性顯著降低，具有較高的選擇抑制性，同時還具有低細(xì)胞毒性。此外與其它已知的EGFR突 變體抑制劑相比，本發(fā)明的化合物還顯示出有利的物理性質(zhì)，毒性特征和/或代謝特征。
[0116] 如本文所用，所述"藥學(xué)上可接受的鹽"包括藥學(xué)可接受的酸加成鹽和藥學(xué)可接受 的堿加成鹽。
[0117] "藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其他副作用 的，與無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。無機(jī)酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽等；有機(jī)酸鹽包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、草酸 鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、 甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和水楊酸鹽等。這些鹽可通過本專業(yè)已知的方法制備。
[0118] "藥學(xué)可接受的堿加成鹽"，包括但不限于無機(jī)堿的鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鎂鹽 等。包括但不限于有機(jī)堿的鹽，比如銨鹽，三乙胺鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽等。這些鹽可通過 本專業(yè)已知的方法制備。
[0119] 如本文所用，式（I)化合物可以存在于一種或多種晶型，本發(fā)明的活性化合物包 括各種晶型及其混合物。
[0120] 本發(fā)明中提及的"溶劑化物"是指本發(fā)明的化合物與溶劑形成的配合物。它們或 者在溶劑中反應(yīng)或者從溶劑中沉淀析出或者結(jié)晶出來。例如，一個與水形成的配合物稱為 "水合物"。式（I)化合物的溶劑化物屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
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