新型水溶性八羥基卟啉的一步合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種新型水溶性卟啉的一步合成方法，特別是涉及一種meso-位5,10， 15，20-四_(3，5-二羥基苯基)Π卜啉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卟啉是一類在生命體內(nèi)具有重要作用的化合物，與生命科學(xué)密切相關(guān)，是血紅素 和葉綠素等天然材料的核心結(jié)構(gòu)。P卜啉按其水溶性可分為非水溶性卟啉和水溶性卟啉。水 溶性卟啉具有親水性，比非水溶性卟啉具有更大的優(yōu)越性，在分析化學(xué)、醫(yī)學(xué)、催化和超分 子化學(xué)等方面有廣泛的用途。從天然環(huán)境獲取水溶性卟啉的產(chǎn)量低、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、成本奇 高;人工合成水溶性卟啉是目前較通用的手段。
[0003] 按所含的官能團(tuán)主要有磺酸基、吡啶陽離子、氨基、羧基和羥基修飾卟啉等幾類水 溶性卟啉?；撬峄策瓦拎せ策乃苄暂^強(qiáng)，但是合成步驟繁瑣，產(chǎn)率較低，且純度 差。它們的分離提純也是個(gè)難題，反應(yīng)體系一般含有難以除去的酸根離子、金屬離子等水溶 性反應(yīng)物，還使用了毒性較強(qiáng)的試劑。
[0004] 氨基和羧基修飾的水溶性卟啉是近些年開發(fā)的新型產(chǎn)品，它們的合成比上述水溶 性卟啉更復(fù)雜，涉及官能團(tuán)的多步轉(zhuǎn)化，合成步驟較多，綜合產(chǎn)率不高。這兩類卟啉還會(huì)因 氨基和羧基的存在而顯示官能團(tuán)本身的堿性和酸性。所以含羥基卟啉成了最近不少研究者 的優(yōu)選，但合成該類型卟啉要用到無水A1C13作催化劑，用到DMF作溶劑，需在無水條件下反 應(yīng)，且DMF難除去，反應(yīng)后處理麻煩。如果由甲氧基切斷獲取羥基，則需要加入ΒΒ?水解才能 得到目標(biāo)產(chǎn)物，后處理也非常麻煩。所以本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有這些水溶性卟啉合成方法的缺點(diǎn)， 借用脂溶性卟啉的一些方法和操作技巧，開發(fā)出一種一步合成含八羥基的水溶性卟啉。
[0005] CN1605026A公開了（13)5，10，15,20-四（2-羥苯基）卟啉，（14)5，10，15,20-四（3-羥苯基)撲啉，和(15)5，10，15,20-四（4-羥苯基)撲啉。
[0006] JP2008095056A公開了 5，10，15，20-四（4-輕苯基）撲啉。
[0007] JPH06184156A(JP3405741B)公開了 2,6-二甲氧基苯甲醛和吡咯稠合，獲得5，10， 15，20-四（2 '，6 ' -二甲氧基苯基）撲啉。該產(chǎn)物和三溴化硼反應(yīng)，獲得5，10，15，20-四-(2 '， 6 ' -二羥基苯基)-P卜啉。
[0008] JP2004058260A(JP4252265B)公開了四（3,5-二羥基)苯基卟啉的鋅配合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述水溶性卟啉合成的缺點(diǎn)，提供一種新的敞開式、混酸法、 無需稀溶液反應(yīng)的一步合成水溶性卟啉的方法，該水溶性卟啉為5，10，15，20-四-(3，5-二 羥基苯基）撲啉，原料易得，合成過程簡(jiǎn)單，無需無水無氧操作，易提純，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品穩(wěn) 定，具有羥基活性基團(tuán)多，產(chǎn)物還可深入修飾等優(yōu)點(diǎn)。該發(fā)明吸收、借鑒了脂溶性卟啉合成 的優(yōu)點(diǎn)，克服了依賴磺酸基、吡啶陽離子、氨基和羧基對(duì)脂溶性卟啉進(jìn)行水溶性修飾的弊 端。
[0011] 本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具體如下：
[0012](1)下式（I)的水溶性卟啉化合物5，10，15，20-四_(3，5-二羥基苯基）Π卜啉的合成 方法：
[0014] 所述合成方法包括如下步驟：
[0015] a)反應(yīng)：以丙酸/醋酸的混合酸作反應(yīng)溶劑，在加熱回流(例如105-130°c，115-125 °C，例如約120°C)下使3，5-二羥基苯甲醛與吡咯反應(yīng)(例如30分鐘以上至6小時(shí)，優(yōu)選40分 鐘以上至5小時(shí)，例如50分鐘~3小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)~2小時(shí)），b)分離:反應(yīng)后減壓蒸餾除去混 合酸，采用柱層析方法分離，重結(jié)晶提純，得到5，10，15,20-四-(3,5-二羥基苯基)撲啉。
[0016] (2)根據(jù)以上第（1)項(xiàng)所述的方法，其中，所述溶劑為丙酸/醋酸的混合酸，丙酸:醋 酸體積比為1~5:1，優(yōu)選1.2~3:1，更優(yōu)選約1.5-2:1。
[0017] ⑶根據(jù)以上第⑴或⑵項(xiàng)所述的方法，其中，所述混合酸:3,5_二羥基苯甲醛:啦 咯的質(zhì)量比為20-60 :0·1-3:0·5-5，優(yōu)選30-50:0·3-1·0 :1-3，更優(yōu)選約35-45 :0·4-0·8: 1.1-2.5,如40:0.68:1.4。
[0018] (4)根據(jù)以上（1)-(3)中任一項(xiàng)所述的方法，步驟a)使3,5_二羥基苯甲醛與吡咯反 應(yīng)包括將3,5_二羥基苯甲醛投入到混合酸中溶解，再滴加吡咯，滴加完后繼續(xù)回流反應(yīng)30 分鐘以上至6小時(shí)，優(yōu)選40分鐘以上至5小時(shí)，例如50分鐘~3小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)~2小時(shí)。
[0019]合成路線圖如圖1所示。
[0020]
[0021 ]所述水溶性5，10，15，20-四_(3，5-二羥基苯基)Π卜啉進(jìn)行水溶性測(cè)試，步驟如下： [0022]取相同量的5,10,15,20-四_(3,5-二羥基苯基）Π卜啉分別與相同體積的不同pH值 (范圍2~12)的緩沖水溶液混合并超聲分散，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)5，10，15，20-四-(3，5-二羥基苯 基)撲啉具有好的水溶性，具有較廣的酸堿適用性。
[0023]所述原料3,5_二羥基苯甲醛、吡咯易得，均可以采用市場(chǎng)上購買的工業(yè)原料。
[0024]與其他水溶性卟啉及其合成方法相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0025] (1)原料易得，產(chǎn)品穩(wěn)定，合成過程簡(jiǎn)便易行，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物容易純化，反應(yīng)產(chǎn) 率較高，為約30~35%，還無需稀溶液環(huán)境和多步驟反應(yīng)，適用于批量生產(chǎn)。
[0026] (2)使用的化學(xué)藥品和溶劑毒性小，價(jià)格便宜，所用溶劑可循環(huán)利用，降低了成本 和減少了環(huán)境污染。
[0027] (3)所述卟啉在meso位苯基上鍵連有八個(gè)羥基活性基團(tuán)，具有很好的水溶性和生 物兼容性，便于模擬和替代生物體中的卟啉類產(chǎn)品，擴(kuò)展了這類產(chǎn)品在生物體模擬中的應(yīng) 用。
[0028] (4)酚羥基較磺酸基和吡啶陽離子更便于化學(xué)修飾，有利于進(jìn)一步對(duì)該水溶性體 系進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化性能。
【附圖說明】
[0029]圖1為5，10，15,20-四-(3,5-二羥基苯基)卟啉的合成路線圖。
[0030]圖2為5，10，15,20-四-(3,5-二羥基苯基)撲啉的高分辨質(zhì)譜圖。
[0031]圖3為5,10,15,20-四-(3,5-二羥基苯基)Π卜啉的核磁共振氫譜圖。
[0032]圖4為5，10，15,20-四-(3,5-二羥基苯基)卟啉的核磁共振碳譜圖。
[0033]圖5為5，10，15，20-四-(3，5-二羥基苯基)撲啉的紅外光譜圖。
[0034]圖6為5，10，15,20-四-(3,5-二羥基苯基)卟啉的紫外吸收光譜圖。
[0035]圖7為5，10，15,20-四-(3,5_二羥基苯基)撲啉的熒光發(fā)射光譜圖。
[0036]圖8為5,10,15,20_四-(3,5_二羥基苯基)Π卜啉不同pH條件下水溶性測(cè)試。
[0037]圖9為5,10,15,20-四-(3，5_二羥基苯基）卟啉與小牛胸腺DNA作用時(shí)的熒光淬滅 現(xiàn)象。
【具體實(shí)施方式】
[0038]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
[0039]實(shí)施例
[0040]所述水溶性卟啉化合物名稱為5，10，15，20