一種甲氧芐啶中間體3,5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基 苯甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氧芐啶為白色或類白色結(jié)晶性粉末，它是一種廣譜、高效、低毒的抗菌藥和殺菌 劑，抗菌譜與磺胺類藥物相近。20世紀(jì)60年代初，人們發(fā)現(xiàn)它能大幅度地增強(qiáng)磺胺類藥 物的效力，故其有磺胺增效劑之稱。目前，該藥被大量應(yīng)用于復(fù)方磺胺制劑中，成為應(yīng)用最 廣泛的藥物之一。甲氧芐啶有抑制二氫葉酸還原酶的作用，磺胺類藥物則可抑制二氫葉酸 合成酶。由于兩者體內(nèi)過程和藥效學(xué)特征相似，聯(lián)合用藥后可同時(shí)阻斷細(xì)菌生長繁殖所必 需的核酸和蛋白質(zhì)合成過程的兩個(gè)連續(xù)步驟，使各自單一的抑菌作用轉(zhuǎn)變?yōu)楣餐臍⒕?用，因而抗菌作用大幅度提高，可增效數(shù)倍至數(shù)十倍，并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。因此，甲 氧芐啶常與磺胺甲基異唑（SMZ)按1 :5配方組成復(fù)方磺胺制劑（復(fù)方新諾明），用于治療 肺部感染、急（慢）性支氣管炎、菌痢、尿路感染、腎盂腎炎、腸炎、傷寒、瘧疾等。甲氧芐啶 還可作為獸用藥，治療禽畜大腸桿菌引起的敗血癥、雞白痢、禽傷寒、霍亂、呼吸系統(tǒng)繼發(fā)性 細(xì)菌感染等，亦可用于球蟲病的防治。
[0003] 中國專利ZL200810015480. 3公開了一種3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法， 采用甲酚和鄰二氯苯為原料，通過32-42°C低溫溴化、145-168°C高溫溴化、水解、脫水和干 燥等工序合成制得。制備過程繁瑣，反應(yīng)時(shí)間長，且所采用溴素毒性及其強(qiáng)烈，產(chǎn)物收率僅 為 84%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基 苯甲醛的制備方法，采用新型芳環(huán)溴化劑芐基三甲基三溴化銨（BTMABr3)代替毒性強(qiáng)烈的 溴素，反應(yīng)條件溫和且工藝簡單，易于操作，產(chǎn)品收率高，具有更高的經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保性。
[0005] 本發(fā)明解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
[0006] 甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，包括以下步驟：
[0007] (1)在反應(yīng)容器中依次加入對(duì)甲酚、乙酸和氯化鋅，攪拌均勻，降溫至0°C后，慢慢 加入芐基三甲基三溴化銨，10_15°C反應(yīng)1-2小時(shí)，再升溫至90-95°C反應(yīng)1. 5-3小時(shí)；
[0008] (2)將步驟（1)所得反應(yīng)液減壓蒸餾回收乙酸，底物加水?dāng)嚢?，升溫回流水?-4 小時(shí)，降溫至室溫，過濾、水洗，干燥制得3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛。
[0009] 作為優(yōu)選，所述對(duì)甲酚、芐基三甲基三溴化銨和氯化鋅的投料摩爾比為 1:4-4. 5:0. 05。
[0010] 作為優(yōu)選，所述對(duì)甲酚與乙酸的質(zhì)量比為1:4. 5-5。
[0011] 更優(yōu)選，所述對(duì)甲酚、芐基三甲基三溴化銨和氯化鋅的投料摩爾比為1:4. 1:0.05。
[0012] 更優(yōu)選，所述對(duì)甲酚與乙酸的質(zhì)量比為1:5。
[0013] 本發(fā)明所述3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的合成路線為；
[0014]
[0015] 芐基三甲基三溴化銨是新型高選擇性的芳環(huán)溴化劑，在CH3C00H_ZnCl2*，它可以 與對(duì)甲酚發(fā)生親電取代反應(yīng)，由于酚羥基的活性作用，在較低溫度時(shí)，取代反應(yīng)主要發(fā)生在 酚羥基的鄰對(duì)位，而本發(fā)明中原料對(duì)甲酚的酚羥基對(duì)位有甲基，因此溴代反應(yīng)發(fā)生在酚羥 基的鄰位；當(dāng)溫度升高時(shí)，芳族化合物側(cè)鏈發(fā)生溴代反應(yīng)。階獻(xiàn)8^與底物的摩爾比可以有 效控制取對(duì)甲酚上取代溴的數(shù)目，本發(fā)明中對(duì)甲酚的芳環(huán)上溴代個(gè)數(shù)為2,芳環(huán)側(cè)鏈溴代個(gè) 數(shù)為2,因此選擇對(duì)甲酚與BTMABr3的摩爾比為1:4-4. 1。芐位二溴代物經(jīng)高溫水解可制備 醛，從而制得目標(biāo)產(chǎn)物3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛。
[0016] 本發(fā)明的有益效果為：
[0017] 1、本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物純度高達(dá)98% 以上，收率高達(dá)93%以上。
[0018] 2、采用BTMABr3作溴化試劑代替毒性強(qiáng)烈的溴素，安全無毒，綠色環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 于三口瓶中加入對(duì)甲酚10.8g(0.lmol)、乙酸48.6g、氯化鋅0.68g(0.005mol)，攪 拌，降溫至〇°C慢慢加入BTMABr3156g(0. 4mol)，10°C反應(yīng)1小時(shí)，再升溫至90°C反應(yīng)1. 5小 時(shí)。
[0022] 反應(yīng)完成后，減壓蒸餾回收乙酸，底物加水70ml攪拌，升溫回流水解4小時(shí)，降溫 至室溫，過濾、水洗，干燥制得3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛26. 40g，HPLC純度為98. 75%，收 率為 93. 11%。
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 于三口瓶中加入對(duì)甲酸10. 8g(0.lmol)、乙酸54g、氯化鋅0? 68g(0. 005mol)，攪 拌，降溫至〇°C慢慢加入BTMABr3175. 5g(0. 45mol)，15°C反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至95°C反應(yīng)3 小時(shí)。
[0025] 反應(yīng)完成后，減壓蒸餾回收乙酸，底物加水70ml攪拌，升溫回流水解2小時(shí)，降溫 至室溫，過濾、水洗，干燥制得3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛26. 74g，HPLC純度為98. 09%，收 率為 93. 68%。
[0026] 實(shí)施例3
[0027] 于三口瓶中加入對(duì)甲酸10. 8g(0.lmol)、乙酸54g、氯化鋅0? 68g(0. 005mol)，攪 拌，降溫至〇°C慢慢加入BTMABr3159. 9g(0. 41mol)，12°C反應(yīng)1. 5小時(shí)，再升溫至92°C反應(yīng) 2小時(shí)。
[0028] 反應(yīng)完成后，減壓蒸餾回收乙酸，底物加水70ml攪拌，升溫回流水解3小時(shí)，降溫 至室溫，過濾、水洗，干燥制得3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛26. 49g，HPLC純度為99. 22%，收 率為 93. 86%。
[0029] 以上僅列舉了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限制于此，本領(lǐng)域 技術(shù)人員在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)所作的任何改變均落入本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，其特征在于，所述制備方法 包括以下步驟： (1) 在反應(yīng)容器中依次加入對(duì)甲酚、乙酸和氯化鋅，攪拌均勾，降溫至〇°C后，慢慢加入 芐基三甲基三溴化銨，10-15°C反應(yīng)1-2小時(shí)，再升溫至90-95°C反應(yīng)1. 5-3小時(shí)； (2) 將步驟（1)所得反應(yīng)液減壓蒸餾回收乙酸，底物加水?dāng)嚢?，升溫回流水?-4小 時(shí)，降溫至室溫，過濾、水洗，干燥制得3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛。2. 如權(quán)利要求1所述的甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，其特征 在于，所述對(duì)甲酚、芐基三甲基三溴化銨和氯化鋅的投料摩爾比為1:4-4. 5:0. 05。3. 如權(quán)利要求1所述的甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，其特征 在于，所述對(duì)甲酚與乙酸的質(zhì)量比為1:4. 5-5。4. 如權(quán)利要求2所述的甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，其特征 在于，所述對(duì)甲酚、芐基三甲基三溴化銨和氯化鋅的投料摩爾比為1: 4. 1:0. 05。5. 如權(quán)利要求3所述的甲氧芐啶中間體3, 5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法，其特征 在于，所述對(duì)甲酚與乙酸的質(zhì)量比為1: 5。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種甲氧芐啶中間體3,5-二溴-4-羥基苯甲醛的制備方法。所述方法包括以下步驟：在反應(yīng)容器中依次加入對(duì)甲酚、乙酸和氯化鋅，攪拌均勻，降溫至0℃后，慢慢加入芐基三甲基三溴化銨，10-15℃反應(yīng)1-2小時(shí)，再升溫至90-95℃反應(yīng)1.5-3小時(shí)；再將反應(yīng)液減壓蒸餾回收乙酸，底物加水?dāng)嚢?，升溫回流水?-4小時(shí)，降溫至室溫，過濾、水洗，干燥制得3,5-二溴-4-羥基苯甲醛。本發(fā)明所述制備方法反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，反應(yīng)速度快，產(chǎn)物純度高達(dá)98%以上，收率高達(dá)93%以上，采用BTMABr3作溴化試劑代替毒性強(qiáng)烈的溴素，具有安全無毒，綠色環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C45/43, C07C47/565
【公開號(hào)】CN105111056
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510627198
【發(fā)明人】吳中華, 張小朋, 陳貴才, 徐天華
【申請(qǐng)人】浙江匯能動(dòng)物藥品有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年9月28日