一種1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1-(3-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，屬于有 機合成領域。 背景介紹
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪在藥物化學以及有機合成領域 有著廣泛的應用，尤其作為特力利汀的一種重要中間體。特力利汀化學名為3_[[(2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲?；鵠噻唑 烷，商品名為Tenelia，該藥由三菱田邊與第一三共公司聯合研究開發(fā)。特力利汀于2011年 9月在日本獲批準上市，臨床上用于二型糖尿病的治療。
[0003] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪主要有以下方法
[0004] 原研公司三菱制藥的專利TO2002/014271公布了一種1- (3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基）哌嗪的制備方法，該方法收率極低，不適合于進行工業(yè)化的放大生產。
[0006]原研公司三菱制藥的專利W02012/165547公布了另一種1-(3-甲基-1-苯 基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，該方法同樣以劇毒的十硫化四磷為縮合試劑，不適 合于進行工業(yè)化的放大生產。
[0008] 上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司的專利CN103275010公布了使用Lawesson試劑 等替換高毒的十硫化四磷的制備方法。該方法涉及到使用Lawesson試劑，生產成本很高， 不適合進行工業(yè)化的放大生產。
[0009] 專利W0 2012/099915公布了使用醋酸鈀催化劑偶聯的制備方法。該方法雖然避 免了使用高毒的縮合試劑，但是使用昂貴的鈀催化劑，成本也非常高昂。
[0011] 我們的制備方法設計了全新的路線。

【發(fā)明內容】

[0012] 本發(fā)明公開了一種1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪（式I)的制備方 法，該方法以苯肼和乙酰乙酸乙酯為起始原料，通過環(huán)合，氯化乙?；?，取代，脫醛基得到化 合物I。該方法避免了使用劇毒或昂貴的試劑，同時反應收率高，安全性好，操作簡便，適合 于大規(guī)模的工業(yè)化生產。
[0013]本發(fā)明所提供的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法如下：
[0014] 將苯肼與乙酰乙酸乙酯加入到含酸的C1-C6脂肪醇溶液中，升溫反應至反應完 全。加入石油醚析晶過濾，得到化合物IV。將化合物IV加入到DMF和三氯氧磷中升溫反應 至反應完全。將反應液滴入水中，過濾得到化合物III。將化合物III加入到含有無機堿和 哌嗪的極性非質子有機溶劑中，升溫回流至反應完全。加入水中，有機溶劑提取，濃縮干，得 到化合物II。將化合物II加入酸的醇溶液，升溫回流至反應完全。濃縮，有機溶劑提取，濃 縮干，甲基叔丁基醚打漿，活性炭脫色。得到化合物I。
[0016] 制備化合物II所述的無機堿為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，氫氧化物，氟化物， C1-C4的醇化物，例如碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈉，碳酸鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氟化 鈉，氟化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀；
[0017] 制備化合物II所用極性非質子溶劑為DMF，DMAc，NMP，優(yōu)選為DMF;
[0018] 所述的有機溶劑為乙酸乙酯或者二氯甲烷或者乙酸異丙酯。
[0019]制備化合物I所述的酸為鹽酸等無機酸或者對甲苯磺酸等有機酸
[0020] 本發(fā)明設計環(huán)保，工藝條件合理，操作簡單，反應收率高，生產成本低，具有較大的 實施價值和社會經濟效益。
[0021] 下面再以實施例的方式對本發(fā)明作進一步說明，給出本發(fā)明的實施細節(jié)，但是并 不是旨在限定本發(fā)明的保護范圍。
【具體實施方式】
[0022] 以下提供本發(fā)明的具體實施例，以展示可能的實施過程。
[0023] 化合物IV的制備：
[0024]
[0025] 氮氣保護下，向10L三口瓶中依次加入無水乙醇（1. 8L)，苯肼（910mL，9. 25mol)， 冰醋酸（100mL)。然后向反應體系滴加乙酰乙酸乙酯（1.24L，9.71mol)。滴加時溫度升高。 低加完成時溫度為70°C。保溫反應1小時。降溫冷卻至50°C。加入石油醚（2. 7L)。冷卻 至10°C。過濾，石油醚洗濾餅。得到淡黃色固體，化合物IV:1450g，產率90%。
[0026] 化合物III的制備：
[0027]
[0028] 向20L三口瓶中加入DMF(2. 3Kg，31mol)。降溫至10°C，緩慢滴加三氯氧磷 (10.7此，69.6111〇1)。滴加完成后加入化合物1￥(2.71^，15.5111〇1)。升溫至801：。保溫反應 16小時。冷卻至室溫。將反應體系滴加到15L水中。有灰色固體析出。過濾，水洗濾餅。 烘干。得到灰色固體，化合物ΠΙ:3. 3Kg，產率95%。
[0029] 化合物II的制備：
[0030]
[0031] 氮氣保護下，向20L三口瓶中加入DMF(14Kg)，化合物111(3.lKg，14.lmol)，碳酸 鉀（3. 9Kg，28. 3mol)，無水哌嗪（3.lKg，35. 6mol)。加熱回流，充分攪拌，反應3小時。冷卻 至室溫。過濾。乙酸乙酯洗濾餅。濾液用6N鹽酸調PH= 2。乙酸乙酯提取雜質。水相用 10N氫氧化鈉調PH= 12。二氯甲烷提取產物。濃縮干，得到深棕色油狀物，直接下步反應。
[0032] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制備：
[0033]
[0034]氮氣保護下，向20L三口瓶中加入正丁醇（10L)和上步得到的化合物II的粗品。 慢慢加入濃鹽酸（2L)。升溫回流，反應16小時。反應結束后，濃縮掉正丁醇，加入3L水。 乙酸乙酯提取雜質。水相用10N氫氧化鈉調PH= 12。二氯甲烷提取產物。濃縮干。得到 的深棕色固體。固體用甲基叔丁基醚打漿，過濾。將得到的固體用乙醇溶解，加入活性炭脫 色。過濾，得到的液體濃縮干。得到類白色固體，化合物1:2. 66Kg，兩步產率78%。
[0035]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人 員，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應該視 為本發(fā)明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，其特征是通過以下方 式制得： 將苯肼與乙酰乙酸乙酯加入到含酸的C1-C6脂肪醇溶液中，升溫反應至反應完全；加 入石油醚析晶過濾，得到化合物IV ;將化合物IV加入到DMF和三氯氧磷中升溫反應至反應 完全；將反應液滴入水中，過濾得到化合物III ;將化合物III加入到含有無機堿和哌嗪的 極性非質子有機溶劑中，升溫回流至反應完全；加入水中，有機溶劑提取，濃縮干，得到化合 物II ;將化合物II加入酸的醇溶液，升溫回流至反應完全；濃縮，有機溶劑提取，濃縮干，甲 基叔丁基醚打漿，活性炭脫色；得到化合物I ;2. 如權利要求1所述的1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，其特 征在于， 制備化合物Π 所述的無機堿為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，氫氧化物，氟化物，C1-C4 的醇化物，例如碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈉，碳酸鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氟化鈉，氟 化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀； 制備化合物Π 所用極性非質子溶劑為DMF，DMAc，NMP，優(yōu)選為DMF ; 制備化合物II所述的有機溶劑為乙酸乙酯或者二氯甲烷或者乙酸異丙酯，優(yōu)選為二 氯甲烷； 制備化合物I所述的酸為鹽酸等無機酸或者對甲苯磺酸等有機酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式I)的制備方法，該方法以苯肼和乙酰乙酸乙酯為起始原料，通過環(huán)合，氯化乙?；?，取代，脫醛基得到化合物I，成本低廉，操作簡便，適合于工業(yè)化放大生產。。
【IPC分類】C07D231/38
【公開號】CN105418507
【申請?zhí)枴緾N201410481893
【發(fā)明人】張巍, 周永南, 姜金印, 張基勇
【申請人】上海秩研醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2014年9月19日