5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸的合成方法，該方法使用廉價易得的芳酮為起始原料，合成路線為芳基酮與對三氟甲基乙酸乙酯合成中間體芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加熱回流生成目標(biāo)中間體。再經(jīng)過水解得到5?芳基?7?取代基吡唑并[1,5?a]嘧啶酸。本發(fā)明以較高的產(chǎn)率合成了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸。該方法操作簡便，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物易于純化。
【專利說明】
5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1 ,5-a ]嘧啶-3-羧酸的合 成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體是5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-3-羧酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物分子中同時具有吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元， 是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)重要的含氮雜環(huán)。
[0003] 這類化合物具有廣泛的生物活性及藥理作用，現(xiàn)有技術(shù)中研究內(nèi)容較少。
[0004] 吡唑并[l，5_a]嘧啶類化合物具有多樣生物活性，可用作抗血吸蟲藥、黃嘌呤氧化 酶抑制劑和ALS酶合成抑制劑。結(jié)構(gòu)母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1，5-a ]嘧啶類化 合物已引起科學(xué)工作者的關(guān)注。
[0005] 大量的研究表明，吡唑類化合物具有除草、殺蟲、抗細(xì)菌、抗真菌以及其它多種生 物活性，已上市的鎮(zhèn)靜催眠藥物扎來普隆就屬于此類雜環(huán)衍生物。
[0006] 而合成此類雜環(huán)衍生物原料較貴，并且產(chǎn)率低、生產(chǎn)所得的產(chǎn)物不易純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中，合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羧酸的合成原料較貴、合成方法復(fù)雜且產(chǎn)率低等問題。
[0008] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案是這樣的，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑 并[1，5-a ]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0009] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0010] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲 叉基腈乙酸乙酯和無水乙醇的料液比（g:mL)范圍為1:10~1:5;
[0011] 1.2)將水合肼滴加入容器I后，將容器I置于電熱裝置中，在30~60分鐘范圍內(nèi)逐 漸升溫至80°C，得到混合物A;所述水合肼與步驟1.1)中的無水乙醇的質(zhì)量比為2:1;或所述 水合肼與步驟1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的質(zhì)量比為2:1;
[0012] 1.3)將混合物A進(jìn)行加熱回流，回流3~5小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0013] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
[0014] 2)合成中間體1 -對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0015] 2.1)將甲苯和無水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步驟中的無水 乙醇的體積比范圍為1:10~1:1;
[0016] 2.2)將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Π 中，攪拌至容器Π 中出現(xiàn)白色粉 末，并且無鈉剩余后，將容器Π 置于冷卻條件下;所述金屬鈉和混合物B的料液比（g:mL)范 圍為1:5~1:1;
[0017] 2.3)將對氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述對氟苯乙 酮、三氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質(zhì)量比為3:2:1;
[0018] 2.4)將容器Π 置于電熱裝置中，在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，反應(yīng)6 ~8小時后，進(jìn)行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥，得到混合物D;
[0019] 2.5)將混合物D進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干 燥，得到中間體1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0020] 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0021] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對氟苯 基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對氟苯基-4， 4,4，_三氟丁二酮的質(zhì)量比范圍為1:3~1:2;
[0022] 3.2)使用冰乙酸將容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器m置于電熱條 件下，升溫至115°c~118°C;所述1-對氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮與冰乙酸的料液比（g: mL)范圍為5:2~10:2;
[0023] 3.3)將混合物E加熱回流，6~8小時后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固 體過濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； [0024] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0025] 4.1)將NaOH置于濃度為10%的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中的 乙醇溶液的料液比（g :mL)范圍為1:10~1:8;
[0026] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯置于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯與混合物F的料液比(g:mL)范圍為1:2~1:1;
[0027] 4.3)將混合物G在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，攪拌10~12小時后，冷 卻;將反應(yīng)后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物Η，所述混合物G與冰水混合物的 體積比范圍為1:3~1:2;
[0028] 4.4)將混合物Η的ΡΗ值調(diào)節(jié)至1~2后，攪拌10~15分鐘后，析出乳白色固體，過濾；
[0029] 4.5)將步驟4.4)中得到的過濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步驟4.4)中得到的過濾后的固體與乙腈的質(zhì) 量比為1:15~1:10。
[0030]進(jìn)一步，所述步驟1.4)中的洗滌過程使用的物品為冷的無水乙醇。
[0031]進(jìn)一步，所述步驟2.4)中的萃取過稱為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過程重復(fù)2~ 4次;所述水洗過程重復(fù)2~4次;所述干燥過程為使用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0032]進(jìn)一步，所述步驟3.3)中的洗滌過程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0033] 進(jìn)一步，所述步驟4.4)中調(diào)節(jié)?田直的過程為添加1111〇1/1的鹽酸。
[0034] 本發(fā)明的技術(shù)效果是毋庸置疑的，本發(fā)明以廉價易得的芳酮為起始原料，通過縮 合、關(guān)環(huán)兩步連續(xù)的反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶類 化合物。本發(fā)明所使用的方法操作簡便，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物易于純化。
【附圖說明】
[0035]圖1為5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的合成路線。
【具體實施方式】
[0036]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不應(yīng)該理解為本發(fā)明上述主題范圍僅 限于下述實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣 用手段，做出各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0037] 如圖1所示，5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的合成方法， 其特征在于，包括以下步驟：
[0038] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0039] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200ml無水乙醇的容器 中；
[0040] 1.2)將100ml水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A;
[0041] 1.3)將混合物A進(jìn)行加熱回流，回流4小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0042] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過程使用的物品為冷的無水乙醇。
[0043] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0044] 2)合成中間體1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0045] 2.1)將100ml甲苯和無水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B;
[0046] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物8的容器中，攪拌至容器中 出現(xiàn)白色粉末，并且無鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0047] 2.3)將對氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C;
[0048] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過程，得到混合物D;
[0049] 所述萃取過稱為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過程重復(fù)3次;所述水洗過程重復(fù)2 次;所述干燥過程為使用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0050] 2.5)將混合物D進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干 燥，得到中間體1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0051 ]所述產(chǎn)物1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0052] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0053] 3· 1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步驟2)中 得到的1 -對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0054] 3.2)使用50ml冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器置于電熱條 件下，升溫至115°C;
[0055] 3.3)將混合物E加熱回流，7小時后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體過 濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述洗 滌過程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0056]所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0057] 4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0058] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F;
[0059] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F所在的容器中，得到混合物G;
[0060] 4.3)將混合物G在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時后，冷卻；將反應(yīng)后 的混合物G加入到300ml冰水混合物中，得到混合物H;
[0061] 4.4)將混合物Η的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過濾;所述調(diào) 節(jié)ΡΗ值的過程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0062] 4.5)將步驟4.4)中得到的過濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)- 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0063] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0064] 所述步驟1)~4)的流程如圖1所示。
[0065] 所述5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的熔點和收率如表1 所示。
[0066] 所述5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表 2所示。
【主權(quán)項】
1.5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包 括以下步驟： 1) 合成中間體5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯 1.1) 將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲叉基 腈乙酸乙酯和無水乙醇的料液比（g:mL)范圍為1:10~1:5; 1.2) 將水合肼滴加入容器I后，將容器I置于電熱裝置中，在30~60分鐘范圍內(nèi)逐漸升 溫至80°C，得到混合物A;所述水合肼與步驟1.1)中的無水乙醇的質(zhì)量比為2:1; 1.3) 將混合物A進(jìn)行加熱回流，回流3~5小時后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體； 1.4) 將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過濾、洗滌、干燥，得到中間體 5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯； 2) 合成中間體1-對氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮 2.1) 將甲苯和無水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步驟中的無水乙醇 的體積比范圍為1:10~1:1; 2.2) 將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Π 中，攪拌至容器Π 中出現(xiàn)白色粉末，并 且無鈉剩余后，將容器Π 置于冷卻條件下;所述金屬鈉和混合物B的料液比（g:mL)范圍為1: 5 ~1:1; 2.3) 將對氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述對氟苯乙酮、三 氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質(zhì)量比為3:2:1; 2.4) 將容器Π 置于電熱裝置中，在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，反應(yīng)6~8 小時后，進(jìn)行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥，得到混合物D; 2.5) 將混合物D進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過濾、干燥，得 到中間體1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮； 3) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯 3.1) 將步驟1)中得到的5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對氟苯基-4，4， 4，_三氟丁二酮的質(zhì)量比范圍為1:3~1:2; 3.2) 使用冰乙酸將容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器m置于電熱條件 下，升溫至115 °C~118 °C ;所述1 -對氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮與冰乙酸的料液比（g: mL) 范圍為5:2~10:2; 3.3) 將混合物E加熱回流，6~8小時后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體過 濾、洗滌、干燥后，得到5_( 4-氟苯基)-7-二氟甲基P比唑并[I，5_a]啼啶-3-羧酸乙酯。 4) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸 4.1) 將NaOH置于濃度為10 %的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中的乙醇 溶液的料液比(g:mL)范圍為1:10~1:8; 4.2) 將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置 于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯與混合物F的料液比(g:mL)范圍為1:2~1:1; 4.3) 將混合物G在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，攪拌10~12小時后，冷卻； 將反應(yīng)后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G與冰水混合物的體積 比范圍為1:3~1:2; 4.4) 將混合物H的PH值調(diào)節(jié)至1~2后，攪拌10~15分鐘后，析出乳白色固體，過濾； 4.5) 將步驟4.4)中得到的過濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步驟4.4)中得到的過濾后的固體與乙腈的質(zhì)量比 為 1:15 ~1:10〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步驟1.4)中的洗滌過程使用的物品為冷的無水乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步驟2.4)中的萃取過稱為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過程重復(fù) 2~4次;所述水洗過程重復(fù)2~4次;所述干燥過程為使用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步驟3.3)中的洗滌過程使用的物品為冷的冰乙酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步驟4.4)中調(diào)節(jié)PH值的過程為添加鹽酸。
【文檔編號】C07D487/04GK105884784SQ201610349966
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】石磊, 牛亞慧
【申請人】重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校