3-氯-八氫-2(1h)-喹啉酮的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別涉及3-氯-八氫-2(1H)-喹啉酮的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-氯-八氫-2(1H)_喹啉酮是高血壓新藥--群多普利（Trandolapril)的重要中 間體，是影響群多普利制備成本的最關(guān)鍵因素，也是合成群多普利最核心的步驟。迄今為 止，國外公開的兩篇文獻是由3，3-二氯-八氫-2 (1H)-喹啉酮制備3-氯-八氫-2( 1H)-喹啉 酮，此兩篇文獻采用的是同一條工藝路線：
[0004]US4933361公開的方法為：將15.9g3，3-二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮溶于乙醇溶液 中，加入10ml三乙胺，催化劑為雷尼鎳，在20~25°C溫度下通入氫氣，反應結(jié)束后濃縮反應 液，殘留物用乙酸乙酯和水萃取兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，向固體中 加入二異丙醚研磨，過濾，干燥，得到白色固體3-氯-八氫-2 (1H)-喹啉酮。
[0005] W0 2006/014916公開的方法為：將58g3,3_二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮、36.2ml三 乙胺溶于1450ml甲醇中，加入雷尼鎳29g，于20~25°C溫度下通入氫氣，反應1~2h。濾出催 化劑，低于60°C以下減壓蒸餾溶劑，殘留物加入150ml乙酸乙酯，200ml水溶解、分層。有機層 再用50ml水洗滌后于60°C以下減壓蒸餾溶劑，殘留物中加入異丙醚，攪拌下降溫至0~5°C， 繼續(xù)保持15~30min后，過濾出固體，并于50~60°C下減壓干燥，得到約38.2g產(chǎn)物3-氯-八 氫-2 (1H)-喹啉酮。
[0006] 實際上，上述合成工藝存在著難以克服的諸多弊端：
[0007] -、由于3位上的兩個氯原子在加氫還原反應過程中的活化能差異較小，不易停留 在單氯還原階段而選擇性較差，難以抑制連串副反應發(fā)生，產(chǎn)生了大量過度還原產(chǎn)物，反應 式為：
[0009] 二、由于上述加氫還原反應過程中連串副反應難以控制，不得不控制較低的反應 轉(zhuǎn)化率。
[0010] 三、受選擇性差與轉(zhuǎn)化率低的雙重影響，其產(chǎn)物質(zhì)量難以提高，這對于后續(xù)反應的 負面影響是顯而易見的。
[0011] 四、由于上述反應過程控制需要兼顧選擇性與轉(zhuǎn)化率，所受影響因素較多，工藝放 大過程難以達到小試結(jié)果，致使其工藝過程難以穩(wěn)定，導致生產(chǎn)成本必然較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供一種合成3-氯-八氫-2(1H)-喹啉酮的工藝，以3,3-二氯-八氫-2(1H)-喹啉酮為原料，溶解于混合溶劑中，在適當溫度條件下，用適量的鋅粉/稀硫酸做還原劑，制 備3 -氣-八氛-2( 1H)-卩奎琳酬。
[0013] 反應式為：
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)方案：以3,3-二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮為原料，以鋅粉和硫酸為還 原劑，在溶劑中，0~50°C下反應2~6小時，分出水相，濃縮有機相，加入重結(jié)晶溶劑攪拌，過 濾，干燥后即得產(chǎn)品。反應溫度優(yōu)選為20~28°C，進一步優(yōu)選20~25°C。
[0016] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述3，3_二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮、鋅粉、硫酸（以純硫酸 計）的質(zhì)量比為100:55~65:50~80。
[0017] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述硫酸為濃度為5 %~30 %的稀硫酸;更優(yōu)選地所述稀硫 酸的質(zhì)量濃度為10 %。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述溶劑為乙腈、鹵代烷或醇類的至少一種。
[0019] 溶劑優(yōu)選鹵代烷與醇類的混合溶劑，所述鹵代烷優(yōu)選為氯仿和/或二氯甲烷;所述 醇類優(yōu)選為為少于或等于四個碳原子的醇類，進一步優(yōu)選乙醇和/或甲醇;最優(yōu)選擇乙醇和 氯仿(優(yōu)選質(zhì)量比為2:1)為溶劑，或者以二氯甲烷和甲醇(優(yōu)選質(zhì)量比為2:1)為溶劑。
[0020] 優(yōu)選地，所述溶劑的加入量，以質(zhì)量比計，溶劑為3,3_二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮的 20-40倍。
[0021] 優(yōu)選地，所述溶劑的加入量，以質(zhì)量比計，溶劑為3,3_二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮的 30倍。
[0022]本發(fā)明是3-氯-八氫-2(1H)_喹啉酮的合成工藝，顯著特點是兩個氯原子還原反應 所需的活化能差異較大，只要嚴格控制反應溫度，選擇合適的混合溶劑及其比例，就容易將 反應控制在單氯還原階段。
[0023] 由于連串副反應得到了抑制，反應時間的影響較小，容易保證較高的轉(zhuǎn)化率。
[0024] 由于本工藝影響因素較少，控制條件溫和而容易將工藝放大，實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，這 為群多普利商業(yè)化上市提供了成本、質(zhì)量等多方面優(yōu)勢。
【具體實施方式】
[0025] 下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。
[0026] 實施例1
[0027]向裝有攪拌器、溫度計的容積為5L的圓底反應燒瓶中加入3,3_二氯-八氫-2(1H)_ 喹啉酮l〇〇g，氯仿2kg，乙醇lkg，10%的硫酸700g，在攪拌條件下于20~25°C條件下于3小時 左右緩慢逐步加入60g鋅粉，繼續(xù)攪拌lh后靜置分層，所得有機層經(jīng)濃縮后向釜殘中加入等 比例的乙醇/異丙醚混合溶劑300ml，將析出的固體產(chǎn)物3-氯-八氫-2(1H)-喹啉酮，經(jīng)過濾、 洗滌、干燥，得到類白色固體3-氯-八氫-2(1H)-喹啉酮75.3g，h-NMR(⑶Cl3)，δ: 1.〇〇~2.78 (m，12H)，S:2.83~2.92(t，lH)j:4.35(s，lH)。
[0028]經(jīng)氣相色譜分析，其面積一化含量為97.7 %，收率為87.1 %。
[0029] 實施例2
[0030]向裝有攪拌器、溫度計的容積為5L的圓底反應燒瓶中加入3,3_二氯-八氫-2(1H)_ 喹啉酮l〇〇g，氯仿2kg，乙醇lkg，10%的硫酸500g，在攪拌條件下于20~25°C條件下于3小時 左右緩慢逐步加入60g鋅粉，繼續(xù)攪拌lh后靜置分層，所得有機層經(jīng)蒸發(fā)出溶劑后加入等比 例的乙醇/異丙醚混合溶劑300ml，將析出的固體產(chǎn)物過濾、洗滌、干燥，得到類白色固體3-氯-八氫_2(1!1)-喹啉酮80.28，1!1-匪1?(〇)(：13)，3 :1.00~2.78(111，12!0,3:2.83~2.92(七， 1H)，δ: 4.35(s，1H)。經(jīng)氣相色譜分析，其面積歸一化含量為85.8%，收率為81.4%。
[0031] 實施例3
[0032]向裝有攪拌器、溫度計的容積為5L的圓底反應燒瓶中加入3,3_二氯-八氫-2(1Η)-喹啉酮l〇〇g，二氯甲燒2kg，甲醇lkg，10 %的硫酸500g，在攪拌條件下于20~28°C條件下于3 小時左右緩慢逐步加入55g鋅粉，繼續(xù)攪拌lh后靜置分層，所得有機層經(jīng)蒸發(fā)出溶劑后加入 等比例的乙醇/異丙醚混合溶劑300ml，將析出的固體產(chǎn)物過濾、洗滌、干燥，得到類白色固 體3-氯-八氫-2(1H)_喹啉酮76.4,4-匪R(CDC13)，δ:1·〇〇~2·78(πι，12Η)，δ:2·83~2.92 (t，1Η)，δ: 4.35(s，1Η)。經(jīng)氣相色譜分析，其面積歸一化含量為70.2%，收率為63.2%。
【主權(quán)項】
1.3-氯-八氫-2( 1H)-喹啉酮的合成工藝，其特征在于，以3，3-二氯-八氫-2(1H)_喹啉 酮為原料，以鋅粉和硫酸為還原劑，在溶劑中，〇~50°C下反應2~6小時，分出水相，濃縮有 機相，加入重結(jié)晶溶劑攪拌，過濾，干燥后即得產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述3,3_二氯-八氫-2(1H)_喹啉酮、 鋅粉、硫酸的質(zhì)量比為100:55~65:50~80。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述硫酸為濃度為5%~30%的稀硫 酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述溶劑為乙腈、鹵代烷或醇類的至 少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述鹵代烷為氯仿和/或二氯甲烷。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述醇為少于或等于四個碳原子的醇 類。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述溶劑的加入量，以質(zhì)量比計，溶劑 為3，3-二氯-八氫-2 (1H)-喹啉酮的20-40倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述溶劑的加入量，以質(zhì)量比計，溶劑 為3，3-二氯-八氫-2( 1H)-喹啉酮的30倍。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于，所述重結(jié)晶溶劑為乙醇與異丙醚混合 溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了3-氯-八氫-2(1H)-喹啉酮的合成工藝，在溶劑中，以3,3-二氯-八氫-2(1H)-喹啉酮為原料，以鋅粉和硫酸為還原劑，在0～50℃下反應2～6小時，分出水相，濃縮有機相，加入重結(jié)晶溶劑攪拌，過濾，干燥后即得產(chǎn)品。本發(fā)明合成工藝，顯著特點是兩個氯原子還原反應所需的活化能差異較大，只要嚴格控制反應溫度，選擇合適的混合溶劑及其比例，就容易將反應控制在單氯還原階段。由于連串副反應得到了抑制，反應時間的影響較小，容易保證較高的轉(zhuǎn)化率。由于本工藝影響因素較少，控制條件溫和而容易將工藝放大，實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，這為群多普利商業(yè)化上市提供了成本、質(zhì)量等多方面保證。
【IPC分類】C07D215/227
【公開號】CN105418497
【申請?zhí)枴緾N201511027911
【發(fā)明人】南海軍, 王洋, 蔡魯伯, 張綏英, 呂永智, 崔立財, 薛麗紅
【申請人】大連鼎燕醫(yī)藥化工有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月31日