2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1,2,3-三唑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯 基）-1，2, 3-三唑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤仍是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病。據(jù)不完全統(tǒng) 計(jì)，全世界每年約有700萬(wàn)人新患癌癥，每年約有500多萬(wàn)人死于癌癥。
[0003] 吖啶是一類受到廣泛關(guān)注的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，在抗腫瘤、抗病毒、抗瘧疾、抗 菌、生物熒光探針和治療艾滋病等方面均表現(xiàn)出很強(qiáng)的生理活。三氮唑衍生物作為新型的 具有抗腫瘤潛力的化合物，已成為藥物化學(xué)研發(fā)的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。三唑環(huán)中的三個(gè)氮原子及 其獨(dú)特的五元芳香氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)使三唑環(huán)易發(fā)生多種非共價(jià)鍵相互作用，如氫鍵、與金屬離 子配位以及發(fā)生疏水作用、Ji-Ji堆積、靜電作用等，因此三唑環(huán)易與生物體內(nèi)多種酶和受 體結(jié)合，表現(xiàn)出多種生物活性，很多三唑類藥物在臨床上可用作治療乳腺癌、卵巢癌等癌 癥。但目前尚未見(jiàn)有通過(guò)在吖啶環(huán)的9-位上連接1，2, 3-三唑環(huán)的結(jié)構(gòu)合成吖啶-1，2， 3-三唑類衍生物的相關(guān)報(bào)道。
[0004] 阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD)，又稱早老性癡呆，是一種漸進(jìn)性的神經(jīng) 退化疾病，表現(xiàn)為全面的認(rèn)知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理等方面。患者行為異常、社 交受到障礙，隨著病情的加重，甚至喪失獨(dú)立生活的能力。由于AD病涉及多種病理過(guò)程， 使得其病因到目前為此尚未有很確切的說(shuō)法，其發(fā)病機(jī)制是個(gè)很復(fù)雜、多機(jī)制、多因素的過(guò) 程。而乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase, AchE)，又稱膽堿水解酶（acetylcholine hydrolase)，其主要的生物學(xué)功能是在膽堿能神經(jīng)突觸處通過(guò)快速水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿 (ACh)，從而達(dá)到中止神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，它是膽堿酯酶家族的主要成員，它的選擇性抑制劑 可應(yīng)用于AD病的治療。具有抑制乙酰膽堿酯酶活性的吖啶類藥物主要為四氫吖啶，四氫吖 啶衍生物用于AD病的治療成為熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，但存在半周期短、其外周膽堿能刺激和 肝臟毒性等作用，不利于患者長(zhǎng)期服用。
[0005] 本課題組進(jìn)行了 2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑的合成及藥物方面的 應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑不僅具有良好的抗腫瘤活性，而 且對(duì)乙酰膽堿酯酶具有很好的抑制活性，也具有發(fā)展成為治療阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，AD)疾病的藥物的良好應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種化合物2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑及其 制備方法和應(yīng)用，該化合物具有抗腫瘤活性和抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，具有發(fā)展成 為治療腫瘤和阿爾茨海默病藥物的良好應(yīng)用前景。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了 2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯 基）-1，2, 3-三唑，其結(jié)構(gòu)式為式（VI):
[0009] -種2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，包括以下步驟：
[0010] 步驟一、以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，正戊醇作為 溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)，得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸，備用；
[0011] 步驟二、將N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸以三氯氧磷關(guān)環(huán)，得到化合物2-甲 基_9_氯P丫啶，備用；
[0012] 步驟三、將2-甲基-9-氯吖啶溶于二甲基甲酰胺中，與疊氮化鈉進(jìn)行親核取代反 應(yīng)后，得到化合物2-甲基-9-疊氮吖啶，備用；
[0013] 步驟四、將對(duì)甲基苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入維生素 C鈉、無(wú)水硫酸 銅，以及2-甲基-9-疊氮吖啶進(jìn)行反應(yīng)后，抽濾，濾餅重結(jié)晶，即得所述2-甲基-9-吖啶 (對(duì)甲苯基）-1，2,3_三唑。
[0014] 優(yōu)選的是，所述的2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑的制備方法中，具體 包括以下步驟：
[0015] 步驟A、將5-6重量份的鄰溴苯甲酸、3-4重量份的對(duì)甲基苯胺、7-8重量份的碳酸 鉀和0. 1-0. 5重量份的銅粉混合，再加入20-30重量份的正戊醇作為溶劑，在130-150°C 下回流攪拌1. 5-2. 5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加500-700重量份的水，在 75-85°C下反應(yīng)15-25min，趁熱過(guò)濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH = 2,析 出大量淡綠色沉淀，抽濾，所得固體用氯仿重結(jié)晶，得到化合物N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲 酸，備用；
[0016] 步驟B、將4-5重量份的N-苯基-2-甲基鄰氨基苯甲酸及20-25重量份的三氯氧 磷置于反應(yīng)器中，混合均勻后，于10_20min內(nèi)通過(guò)油浴將反應(yīng)物加熱至85-90°C，當(dāng)發(fā)生劇 烈反應(yīng)時(shí)，立即撤去油??；若反應(yīng)過(guò)于猛烈，可用冷水冷卻反應(yīng)器，待沸騰趨緩后，再將油浴 溫度升高至135-140°C，反應(yīng)1. 5-2. 5h ;反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除過(guò)量三氯氧磷，剩余物在冷 卻后傾入充分?jǐn)嚢璧臐獍彼?、碎冰和氯仿的混合物a中，再用氯仿和氨水的混合物b洗滌反 應(yīng)器的內(nèi)壁后，倒入混合物a中，放置25-30min，不再有未溶解的固體后，分離出氯仿層，水 層繼續(xù)用氯仿萃取，萃取完后，再分離出氯仿層，合并兩次得到的氯仿層，向其中加入無(wú)水 氯化鈣，干燥一夜后，過(guò)濾，蒸除溶劑，得到化合物2-甲基-9-氯吖啶，備用；
[0017] 步驟C、將0. 45-0. 5重量份的2-甲基-9-氯吖啶溶于15-20重量份的二甲基甲酰 胺中，再加入〇. 1-0. 15重量份的疊氮化鈉和8-12重量份的水，在55-65°C下反應(yīng)1. 5-2. 5h 后，靜置，待晶體析出后，抽濾，得到淡綠色晶體，即2-甲基-9-疊氮吖啶，備用；
[0018] 步驟D、將0. 11-0. 12重量份的對(duì)甲基苯乙炔加入8. 5-9重量份的體積分?jǐn)?shù)為 50%的叔丁醇水溶液中，然后入0. 03-0. 05重量份的維生素 C鈉、0. 015-0. 025重量份的無(wú) 水硫酸銅和〇. 23-0. 27重量份的2-甲基-9-疊氮吖啶，在55-65 °C下反應(yīng)1. 5-2. 5h后， 抽濾，所得固體用水洗滌后，用乙腈重結(jié)晶，得褐色塊狀晶體，即2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯 基）-1，2,3_三唑。
[0019] 一種2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2,3_三唑的用途，所述2-甲基-9-吖啶 (對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0020] 一種2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2,3_三唑的用途，所述2-甲基-9-吖啶 (對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑在制備治療老年癡呆病的藥物中的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明至少包括以下有益效果：
[0022] 本發(fā)明所制備的化合物經(jīng)體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，該化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤活性， 可作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明所制備的化合物經(jīng)體外乙酰膽堿酯酶抑制活性的測(cè)定表明，該化合物對(duì)乙 酰膽堿酯酶具有很強(qiáng)的抑制活性，可作為治療阿爾茨海默病的藥物方面的應(yīng)用。
[0024] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過(guò)下面的說(shuō)明體現(xiàn)，部分還將通過(guò)對(duì)本 發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1為本發(fā)明所述的2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2, 3-三唑晶體的分子結(jié)構(gòu) 透視圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說(shuō)明書(shū) 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0027] 需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施方案中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法，所 述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）-1，2,3_三挫，其結(jié)構(gòu)式為式（VI):
[0031] -種2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲苯基）_1，2, 3-三唑的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 步驟一、以鄰溴苯甲酸（I