專利名稱：1－甲基－5－對甲苯酰吡咯－2－乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種化學(xué)藥品合成方法，具體是1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯合成方法。
背景技術(shù)：
呱氨托美丁(1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯)是羅氏子公司Sigma-Tau公司開發(fā)的一種非甾體抗炎藥，為托美丁的非酸性前體藥物，為世界上第一個一氧化氮釋放型非甾體抗炎藥。本藥品由于不含有刺激胃腸道的酸性基團(羧基)，同時在代謝過程中能產(chǎn)生對胃腸道黏膜具有保護作用的NO，因而呱氨托美丁空腹和餐后給藥均有效，尤以在空腹?fàn)顟B(tài)下口服療效佳，其療效與托美丁相當(dāng)或更好，但胃腸道副作用更少，反復(fù)服用數(shù)周亦無明顯胃腸道損傷。呱氨托美丁用作術(shù)后病人的止痛和抗炎可能是標準非甾體抗炎藥的一個更安全的替代藥物。
目前，呱氨托美丁的合成方法有以下幾種(1)、US 4578481
缺點公開于US4,578,481中的方法存在一些缺點，因為它不容易在工業(yè)規(guī)模應(yīng)用并且產(chǎn)率低；N，N’-碳酰二咪唑價格高，用其作縮合劑成本高；用苯作精制溶劑，毒性太大。
按上述方法，在四氫呋喃(THF)中將托美丁與N，N’-碳酰二咪唑反應(yīng)，再往該反應(yīng)混合物中添加氨基乙酸乙酯鹽酸化物。
接著進行一系列復(fù)雜的洗滌以便除去未反應(yīng)的起始化合物，再從苯/環(huán)乙烷中結(jié)晶，得到1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸乙酯。隨后將該化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。
將該酸與N，N’-碳酰二咪唑反應(yīng)而得相應(yīng)的咪唑化合物，再往該化合物中添加愈創(chuàng)木酚在THF中的溶液。
在數(shù)次洗滌、中和和從苯/環(huán)乙烷中結(jié)晶后，從該反應(yīng)混合物獲得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯。
(2)、US 6288241 B1(CN1283185A)
缺點合成路線長(5步反應(yīng))，總收率較低，產(chǎn)品純度較低。特別是反應(yīng)體系粘稠，攪拌困難，難于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯的制備方法，合成路線短，總收率較高，產(chǎn)品純度好。
本發(fā)明合成方法1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、將托美丁鈉脫水干燥；(2)、托美丁鈉和氯甲酸酯反應(yīng)得到混合酸酐；(3)、混合酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。
上述的制備方法，其特征在于各步驟反應(yīng)條件為(1)、將托美丁鈉與甲苯混合，加熱回流甲苯帶水，然后再加入碳酸氫鉀回流帶水；(2)、托美丁鈉和氯甲酸酯反應(yīng)在異丁醇和N-甲基嗎啉作為催化劑的條件下進行；(3)、混合酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯在氫氧化鉀堿性水溶液、以焦亞硫酸鈉為抗氧化劑的條件下反應(yīng)。
本發(fā)明的制備方法，其各步驟的具體操作條件為(1)、將托美丁鈉、甲苯的混合物，加熱回流，用甲苯帶水，干燥該溶液；當(dāng)溶液溫度達到95-100℃時，冷卻該溶液到55-60℃，分批加入碳酸氫鉀溶液，繼續(xù)回流除水，直到內(nèi)部溫度達到105±2℃，冰水浴將該混合物冷卻到5±2℃；(2)、向混合物中加入異丁醇和N-甲基嗎啉為催化劑，將溫度保持在10±3℃，再按1-10ml/分鐘速度滴加氯甲酸異丁酯，讓該混合物在10±3℃下充分反應(yīng)，得到酸酐溶液；(3)、將酸酐溶液滴加到甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯水溶液中，滴加完畢，將溫度升到室溫，充分反應(yīng)，得懸浮液，酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。
本發(fā)明所述的氯甲酸酯為氯甲酸異丁酯或氯甲酸異丙酯。
本發(fā)明得到的目標產(chǎn)物經(jīng)過以下分離步驟(1)、目標產(chǎn)物用稀鹽酸調(diào)節(jié)懸浮液pH至6.0±0.5，加熱該懸浮液至70±5℃，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5～4.5，趁熱進行分液，棄去水相，往有機相中添加水，將溫度保持在70±5℃，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，再趁熱進行分液，棄去水相；(2)、用水反復(fù)洗滌有機相，在70±5℃下進行相分離，然后用硅藻土清潔甲苯有機相，冷卻到室溫，置冷柜冷卻讓其析晶，過濾，濾餅用冷甲苯洗滌，于60℃下真空干燥至恒重，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯粗品。
本發(fā)明的工藝路線如下 式中R表示碳原子數(shù)1～4的烷基。
以上各步驟中各反應(yīng)物按其反應(yīng)式量即可，也可以略過量。
本發(fā)明優(yōu)點合成路線短，總收率較高，產(chǎn)品純度好。易于工業(yè)化生產(chǎn)。
甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯可根據(jù)文獻方法制備。
具體實施例方式
例1操作步驟
在裝有分水器、機械攪拌器和溫度計的2000ml四口反應(yīng)瓶中，加入托美丁鈉100.0g(0.358mol)和500ml甲苯，開啟攪拌，加熱回流用甲苯帶水，干燥該溶液，當(dāng)內(nèi)部溫度達到95-100℃時，冷卻該溶液到55-60℃，分批加入溶于30ml水的11.5g碳酸氫鉀溶液，繼續(xù)回流除水，直到內(nèi)部溫度達到105±2℃。冰水浴將該混合物冷卻到5±2℃，往其中加入24ml的異丁醇和0.3ml N-甲基嗎啉。將溫度保持在10±3℃，用恒壓滴液漏斗滴加氯甲酸異丁酯45.5ml(0.400mol)，10min滴加完畢，讓該混合物在10±3℃下反應(yīng)2hr即得酸酐溶液，將它滴加到已制備好的甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液中，5-10min滴加完畢。甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液是通過在2000ml燒瓶中加入295ml水、27g的氫氧化鉀(82％)和0.3g的焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，將溫度控制在10±3℃，往其中加入82.7g(0.38mol)甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯鹽酸鹽而制得的。滴加完畢，將溫度升到室溫，反應(yīng)2hr，用16％稀鹽酸調(diào)節(jié)該混合物pH至6.0±0.5。加熱該懸浮液至70±5℃，再用16％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5～4.5，趁熱進行分液，棄去水相，往有機相中添加250ml水，將溫度保持在70±5℃，用稀(2N)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，再趁熱進行分液，棄去水相。用2×250ml水洗滌有機相，在70±5℃下進行相分離，然后用硅藻土清潔甲苯有機相，冷卻到室溫，置冷柜冷卻讓其析晶，過濾，濾餅用2×50ml冷甲苯洗滌，于60℃下真空干燥至恒重，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯粗品135.5克，收率90％。粗品用丙酮重結(jié)晶，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯精品127.9克，收率94.4％，m.p.128.7～131.9℃。元素分析C，68.53％；H，5.76％；N，6.65％。紅外光譜(KBr壓片法)3318，3142，2963，1778，1652，1626，1605，1500，1480，1456，13731255和1153cm-1。
例2操作步驟在裝有分水器、機械攪拌器和溫度計的2000ml四口反應(yīng)瓶中，加入托美丁鈉100.0g(0.358mol)和500ml甲苯，開啟攪拌，加熱回流用甲苯帶水，干燥該溶液，當(dāng)內(nèi)部溫度達到95-100℃時，冷卻該溶液到55-60℃，分批加入溶于30ml水的11.5g碳酸氫鉀溶液，繼續(xù)回流除水，直到內(nèi)部溫度達到105±2℃。冰水浴將該混合物冷卻到5±2℃，往其中加入24ml的異丁醇和0.3ml N-甲基嗎啉。將溫度保持在10±3℃，用恒壓滴液漏斗滴加氯甲酸異丙酯46.5ml(0.41mol)，10-15min滴加完畢，讓該混合物在10±3℃下反應(yīng)2hr即得酸酐溶液，將它滴加到已制備好的甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液中，5-10min滴加完畢。甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液是通過在2000ml燒瓶中加入295ml水、27g的氫氧化鉀(82％)和0.3g的焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，將溫度控制在10±3℃，往其中加入82.7g(0.38mol)甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯鹽酸鹽而制得的。滴加完畢，將溫度升到室溫，反應(yīng)2hr，用16％稀鹽酸調(diào)節(jié)該混合物pH至6.0±0.5。加熱該懸浮液至70±5℃，再用16％稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5～4.5，趁熱進行分液，棄去水相，往有機相中添加250ml水，將溫度保持在70±5℃，用稀(2N)氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，再趁熱進行分液，棄去水相。用2×250ml水洗滌有機相，在70±5℃下進行相分離，然后用硅藻土清潔甲苯有機相，冷卻到室溫，置冷柜冷卻讓其析晶，過濾，濾餅用2×50ml冷甲苯洗滌，于60℃下真空干燥至恒重，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯粗品138.5克，收率92％。粗品用丙酮重結(jié)晶，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯精品128.8克。
例3在裝有分水器、機械攪拌器和溫度計的2000ml四口反應(yīng)瓶中，加入托美丁鈉100.0g(0.358mol)和500ml甲苯，開啟攪拌，加熱回流用甲苯帶水，干燥該溶液，當(dāng)內(nèi)部溫度達到95-100℃時，冷卻該溶液到55-60℃，分批加入溶于30ml水的10-12.5g碳酸氫鉀溶液，繼續(xù)回流除水，直到內(nèi)部溫度達到105±2℃。冰水浴將該混合物冷卻到5±2℃，往其中加入20-30ml的異丁醇和0.2-0.5mlN-甲基嗎啉。將溫度保持在10±3℃，用恒壓滴液漏斗滴加氯甲酸異丁酯40.5-48.5ml，10-15min滴加完畢，讓該混合物在10±3℃下反應(yīng)2hr即得酸酐溶液，將它滴加到已制備好的甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液中，5-10min滴加完畢。甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液是通過在2000ml燒瓶中加入295ml水、25-30g的氫氧化鉀(82％)或15-17克氫氧化鈉和0.2-0.5g的焦亞硫酸鈉或保險粉，攪拌溶解，將溫度控制在10±3℃，往其中加入80-84g甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯鹽酸鹽而制得的。滴加完畢，將溫度升到室溫，反應(yīng)2hr，用稀鹽酸調(diào)節(jié)該混合物pH至6.0±0.5。加熱該懸浮液至70±5℃，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5～4.5，趁熱進行分液，棄去水相，往有機相中添加250-280ml水，將溫度保持在70±5℃，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，再趁熱進行分液，棄去水相。用2×250ml水洗滌有機相，在70±5℃下進行相分離，然后用硅藻土清潔甲苯有機相，冷卻到室溫，置冷柜冷卻讓其析晶，過濾，濾餅用2×50ml冷甲苯洗滌，于60℃下真空干燥至恒重，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯粗品130-139克，。粗品用丙酮重結(jié)晶，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯精品120-129克。
權(quán)利要求
1.1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯的制備方法，其特征在于按下列反應(yīng)圖解制備并包括以下步驟 式中R表示碳原子數(shù)1～4的烷基，(1)、將托美丁鈉脫水干燥；(2)、托美丁鈉和氯甲酸酯反應(yīng)得到混合酸酐；(3)、混合酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其各步驟反應(yīng)條件為(1)、將托美丁鈉與甲苯混合，加熱回流甲苯帶水，然后再加入碳酸氫鉀回流帶水；(2)、托美丁鈉和氯甲酸酯反應(yīng)在異丁醇和N-甲基嗎啉作為催化劑的條件下進行；(3)、混合酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯在氫氧化鉀堿性水溶液、以焦亞硫酸鈉為抗氧化劑的條件下反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于其各步驟的具體操作條件為(1)、將托美丁鈉、甲苯的混合物，加熱回流，用甲苯帶水，干燥該溶液；當(dāng)溶液溫度達到95-100℃時，冷卻該溶液到55-60℃，分批加入碳酸氫鉀溶液，繼續(xù)回流除水，直到內(nèi)部溫度達到105±2℃，冰水浴將該混合物冷卻到5±2℃；(2)、向混合物中加入異丁醇和N-甲基嗎啉為催化劑，將溫度保持在10±3℃，再按1-10ml/分鐘速度滴加氯甲酸異丁酯，讓該混合物在10±3℃下充分反應(yīng)，得到酸酐溶液；(3)、將酸酐溶液滴加到甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯水溶液中，滴加完畢，將溫度升到室溫，充分反應(yīng)，得懸浮液，酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯溶液反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的制備方法，其特征在于所述的氯甲酸酯為氯甲酸異丁酯或氯甲酸異丙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于得到的目標產(chǎn)物經(jīng)過以下分離步驟(1)、目標產(chǎn)物用稀鹽酸調(diào)節(jié)懸浮液pH至6.0±0.5，加熱該懸浮液至70±5℃，再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5～4.5，趁熱進行分液，棄去水相，往有機相中添加水，將溫度保持在70±5℃，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)該溶液pH至8.0±0.5，再趁熱進行分液，棄去水相；(2)、用水反復(fù)洗滌有機相，在70±5℃下進行相分離，然后用硅藻土清潔甲苯有機相，冷卻到室溫，置冷柜冷卻讓其析晶，過濾，濾餅用冷甲苯洗滌，于60℃下真空干燥至恒重，得1-甲基-5-對甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯粗品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1－甲基－5－對甲苯酰吡咯－2－乙酰氨基乙酸愈創(chuàng)木酚酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將托美丁鈉脫水干燥；(2)托美丁鈉和氯甲酸酯反應(yīng)得到混合酸酐；(3)混合酸酐和甘氨酸愈創(chuàng)木酚酯在堿性條件下反應(yīng)生成目標產(chǎn)物。本發(fā)明制備方法，合成路線短，總收率較高，產(chǎn)品純度好。
文檔編號C07D207/00GK1827597SQ20061003944
公開日2006年9月6日 申請日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者黃慶云 申請人:安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司