專利名稱：一種制備o-甲苯磺?；?2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成領域，涉及一種可用于合成頭孢唑蘭側鏈酸的重要中間體 0-甲苯磺?；?2-氨甲酰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺肟的合成方法。
背景技術：
近年來，隨著人們生活水平的提高，人們對身體健康的關注日益增加。全球人類的 平均壽命逐步增長。在我國，至2008年人們的平均壽命已經達到72歲。人壽命增加的趨 勢仍會持續(xù)，之所以有這種良好的結果，歸根結底取決于我國醫(yī)療水平的提高。而醫(yī)療水平 的提高又很大的一部分來自于抗生素藥物的發(fā)展。至2008年，抗生素的發(fā)展已經取得了長 足的發(fā)展，第四代抗生素頭孢克定和頭孢唑蘭也已經投放市場，為社會醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā) 展起到很大的推動作用。0-甲苯磺酰基-2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟為頭孢唑蘭7位側鏈的重要 中間體，對它的合成方法進行研究和優(yōu)化，是藥物合成領域的一個重要的課題。因為只有中 間體的合成得到優(yōu)化，才會提高收率，降低頭孢類藥物的生產成本，為人類健康做出更大貢 獻。EP0203271公開了一種頭孢唑蘭3為四級銨甲基結構的制備方法。CN101265267A 公開了鹽酸頭孢唑蘭的制備方法以及粉針劑的制備方法。CN200510064421. 1公開了“一鍋 法”制備頭孢唑蘭及中間體的方法。但很少有專利涉及頭孢唑蘭側鏈酸的制備方法?！?(ζ) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑_3_基)_2_甲氧亞氨基乙酸合成路線圖解”·(劉 明亮，劉秉全，曹玨，郭慧元等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,37(11) 789-791)闡述了鹽酸頭 孢唑蘭側鏈酸的合成路線，其中側鏈酸的合成分為兩種方法一是在側鏈酸結構上先引入 甲氧亞氨基，二是在側鏈酸結構上后引入甲氧亞氨基。本發(fā)明中所述的中間體為按照先引 入甲氧亞氨基的方法制備頭孢唑蘭側鏈酸的重要中間體。由于按照后引入甲氧亞氨基的制 備方法制備頭孢唑蘭側鏈酸路線冗長，反應條件苛刻，收率較低，生產成本很高，不宜工業(yè) 化生產。而反應條件溫，生產成本低的先引入甲氧亞氨基的方法則是研究頭孢唑蘭側鏈酸 的重要路線，而對這種路線的中間體合成進行研究，則是完善工藝，降低生產成本的有效方 法。文獻報道均無詳細提供進行頭孢唑蘭側鏈酸中間體的合成方法，然而頭孢唑蘭側鏈酸 中間體的工藝研究可以明顯降低工業(yè)化生產成本，提高市場競爭力。本發(fā)明正是基于此種 考慮，對頭孢唑蘭側鏈酸的中間體的合成進行研究并對工藝優(yōu)化，得到一條切實可行的工 業(yè)化生產路線。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種改進的合成頭孢唑蘭重要中間體的方法，該方法起始原料易 得，收率高、純度高、成本低，更適合工業(yè)化生產。本發(fā)明提供的制備0-甲苯磺?；?2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步驟1)以氰乙酰胺為起始原料，先與亞硝酸鈉進行亞硝化反應得到反應中間體，然后 再與硫酸二甲酯進行酯化反應得到2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺
權利要求
1. 一種制備O-甲苯磺酰基-2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步驟1)以氰乙酰胺為起始原料，先與亞硝酸鈉進行亞硝化反應得到反應中間體，然后再與 硫酸二甲酯進行酯化反應得到2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，以氰乙酰胺為起始原料， 先與亞硝酸鈉和硫酸進行亞硝化反應，反應后，用堿中和剩余的硫酸至弱堿性，不對反應產 物處理，直接加入硫酸二甲酯進行酯化反應。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，將步驟1得到的2-氰 基-2-甲氧亞氨基乙酰胺在鹽酸羥胺的作用下將2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺中的氰基 水解成氨基，水解結束后的產物不經處理直接投入對甲苯磺酰氯進行酯化反應，經后處理 得到O-甲苯磺?；?2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟。
4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，氰乙酰胺、亞硝酸 鈉、硫酸和硫酸二甲酯的量的摩爾比為Ii1 n2 ri3 n4= 1.0 1.0 1.2 0.4 0. 6 1. O 1. 5,優(yōu)選 Ii1 n2 n3 n4 = 1 1 0. 45 1。
5.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，亞硝化反應條件為溫 度40 50°C，反應時間2 釙。
6.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，亞硝化后中和剩余的 硫酸，然后進行下步的酯化反應，中和硫酸選用氫氧化鈉或碳酸鈉，優(yōu)選碳酸鈉。
7.根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，化合物(IV)與鹽酸 羥胺的反應摩爾比為1 1. O 1.5，優(yōu)選1 1.1。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2、中，水解溫度為15 30°C，優(yōu)選25°C。
9 根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，步驟幻中，化合物(IV)與對甲 基苯磺酰氯的反應摩爾比為1 1.0 1.5，優(yōu)選1 1.1。
10.根據權利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，反應溫度為0 10°c，優(yōu)選 5°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備O-甲苯磺酰基-2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟的方法，包括下述步驟1)以氰乙酰胺為起始原料，先與亞硝酸鈉進行亞硝化反應得到反應中間體，然后再與硫酸二甲酯進行酯化反應得到2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺；2)將步驟1得到的2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺在鹽酸羥胺的作用下將2-氰基-2-甲氧亞氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基，然后再與對甲基苯磺酰氯發(fā)生酯化反應生成O-甲苯磺酰基-2-氨甲?；?2-甲氧亞氨基乙酰胺肟。本發(fā)明所提供的制備方法中原料易得，工藝流程短，收率高，適合于工業(yè)化生產。
文檔編號C07C309/73GK102093266SQ20111002358
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權日2011年1月21日
發(fā)明者徐景俠, 韋亞鋒 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司