一種取代氮雜環(huán)丁烷類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮雜環(huán)化合物的合成方法，更具體地涉及一種取代氮雜環(huán)丁烷 類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，屬于有機合成和醫(yī)藥中間體技術領域。
【背景技術】
[0002] 結構微小的含氮雜環(huán)是一類十分理想的結構模塊，其可用于構建多種有益的藥物 化合物。其中，氮雜環(huán)丁烷類化合物由于其具備合適的穩(wěn)定性和分子剛性而成為一類極具 潛力的結構組成成分。
[0003] 經過多年的研宄，在許多的天然和合成藥物化合物中均含有氮雜環(huán)丁烷類結構， 例如上市藥物鈣離子通道抑制劑-阿折地平就是一種含有氮雜環(huán)丁烷的有效藥物化合物。 此外，氮雜環(huán)丁烷具有芳基取代在3位上的化合物之后功能性優(yōu)異，并已發(fā)現(xiàn)其具備高效 藥理活性。
[0004] 正是由于該類化合物的優(yōu)異性能，從而使得氮雜環(huán)丁烷類藥物中間體的合成方法 對于醫(yī)藥合成領域具有十分重要的意義，其也成為藥物研宄人員所亟待解決的重要問題。
[0005] 經過多年的實驗研宄和技術研發(fā)，現(xiàn)有技術中已經報道了多種氮雜環(huán)丁烷類化合 物的合成工藝，例如：
[0006] Matthew A. J. Duncton 等人（"Preparation of Aryloxetanes and Arylazeti dines by Use of an Alkyl-Aryl Suzuki Coupl ing"，Organic Letters, 2008, 10, 3259-3262)報道了一種芳基氮雜環(huán)丁烷類化合物的制備方法。所述方法 以氮雜環(huán)丁烷-3-基和芳基硼酸為原料、通過鎳催化劑誘導的烷基-芳基的Suzuki偶聯(lián)反 應而實現(xiàn)了芳基氮雜環(huán)丁烷的成功制備，該路線新穎、實用，可也能夠與實際的藥物生產之 中。
[0007] Gary A. Molander 等人（"Reductive Cross-Coupling of Nonaromatic，Het erocyclic Bromides with Aryl and Heteroaryl Bromides"，J.Org. Chem.，201 4, 79, 5771-5780)公開了一種鹵代芳基和鹵代烷基的還原交叉偶聯(lián)反應以形成C-C鍵的方 法，該方法適用于非芳香性的、雜環(huán)溴與芳基或雜芳基溴的反應，且無需有機金屬試劑，具 有十分廣泛的應用前景。
[0008] Daniel M. Allwood 等人（"Metal-Free Coupling of Saturated Heterocyclic Sulfonylhydrazones with Boronic Acids"，J. Org. Chem.，2014, 79, 328-338)報道了一種 新穎的芳基氮雜環(huán)丁烷類化合物的制備方法，其采用4元飽和雜環(huán)對甲氧基苯基磺酰腙與 芳基或雜芳基硼酸反應，在Cs 2CO3催化下實現(xiàn)目標產物的制備，不涉及金屬催化劑的使用， 是一種合成藥物中間體的有效方法。
[0009] 如上所述，盡管研宄人員已經提供了多種氮雜環(huán)丁烷類化合物的合成方法，但這 些方法往往還存在一些缺點，例如物料利用率不高、收率較差、反應條件較為苛刻等。
[0010] 因此，為了克服這些不利于工業(yè)生產的問題，研發(fā)取代氮雜環(huán)丁烷類化合物的新 型制備工藝將將對藥物中間體或化合物的合成產生深遠的影響。
[0011] 有鑒于此，本發(fā)明旨在提供一種取代氮雜環(huán)丁烷類化合物的合成方法，達到提高 物料利用率和產物收率的目的，從而使其在實際的工業(yè)化生產中發(fā)揮其作用，降低生產成 本，滿足合成需求。

【發(fā)明內容】

[0012] 針對上述存在的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動后，經過深入研 宄而開發(fā)了一種取代氮雜環(huán)丁烷類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，該方法具有廣泛的市場 應用價值。
[0013] 具體而言，本發(fā)明提供了一種式（I)所示取代氮雜環(huán)丁烷類醫(yī)藥中間體化合物的 合成方法，
[0014]
【主權項】
1. 一種式（I)所示取代氮雜環(huán)丁烷類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，
所述方法包括：在有機溶劑中和催化劑、堿和促進劑的存在下，式（II)化合物和式 (III)化合物在惰性氛圍下進行反應，從而得到式（I)化合物，
其中，&為C ^C6烷基、苯基或萘基，且各基團可任選被C ^C6烷基或C ^c6烷氧基取代； R2為二苯基甲基（CHPh2)、叔丁氧羰基（Boc)或芐氧羰基（Cbz); X為鹵素。
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為銅化合物，例如可為三 氟乙酰丙酮銅、乙酰丙酮銅、乙酸銅、三氟甲磺酸銅、硫酸銅、三氟甲磺酸亞銅、CuSCN、三苯 基膦溴化亞銅（Cu(PPh 3)Br)、雙（三苯基膦）硝酸亞銅（Cu(PPh3)2NO3);優(yōu)選為三苯基膦溴 化亞銅（Cu(PPh 3)Br)或雙（三苯基膦）硝酸亞銅（Cu (PPh3)2NO3),最優(yōu)選為雙（三苯基膦） 硝酸亞銅（Cu(PPh 3)2NO3)O
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述堿為有機堿，例如可為各 種胺如醇胺、烷基胺等、堿金屬醇鹽等，更具體例如可為二乙醇胺、六亞甲基四胺、三甲胺、 三乙胺、DABC0(1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2.2]辛烷）、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、 N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)等；優(yōu)選為DABC0、N，N-二異丙基乙胺或六亞甲基四胺，最優(yōu)選 為 DABCO0
4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于：所述促進劑為三乙基 氧鑰四氟硼酸鹽和AgBFd^混合物，其中，三乙基氧鑰四氟硼酸鹽和AgBF 4的摩爾比為 1:0. I-O. 3〇
5. 根據(jù)權利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為二甲基亞 砜（DMSO)、四氫呋喃（THF)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙 醇、異丙醇等中的任意一種或任意多種的混合物。
6. 根據(jù)權利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與式 (III)的摩爾比為1:1. 5-2. 5。
7. 根據(jù)權利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化 劑的摩爾比為1:0. 04-0. 1。
8. 根據(jù)權利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的 摩爾比為1:0. 5-1. 5。
9. 根據(jù)權利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物的摩爾 量與促進劑的總摩爾量的比為1:0. l-o. 2。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于：反應溫度為80-120°C，反 應時間為8-15小時。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(I)所示取代氮雜環(huán)丁烷類醫(yī)藥中間體化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中和催化劑、堿和促進劑的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛圍下進行反應，從而得到式(I)化合物，其中，R1為C1-C6烷基、苯基或萘基，且各基團可任選被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R2為二苯基甲基(CHPh2)、叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)；X為鹵素；本發(fā)明的所述方法具有良好的產率，從而具有良好的工業(yè)化應用前景和潛力。
【IPC分類】C07D205-04
【公開號】CN104529854
【申請?zhí)枴緾N201510017544
【發(fā)明人】馬良軍
【申請人】馬良軍
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月14日