一種鹽酸硫胺晶體產(chǎn)品的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸硫胺晶體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸硫胺，維生素隊(duì)的鹽酸鹽，又名鹽酸硫胺素，英文名thiamine hydrochloride，分子式 C12H17C1N40S · HC1，分子量 337. 27, CAS 號(hào) 67-03-8,化學(xué)名為氯化 3_[(4_氨基-2-甲基-5-嘧啶基）-甲基]-5-(2-羥基乙基）-4-甲基噻唑，其分子結(jié)構(gòu)如 下所示。
[0004] 鹽酸硫胺是維生素隊(duì)的一種存在形式，常用作營養(yǎng)增補(bǔ)劑。維生素1是由嘧啶環(huán) 和噻唑環(huán)結(jié)合而成的化合物，由于分子中含有硫和胺，又得名硫胺素。維生素隊(duì)自然存在 于米糠、麩皮、瘦肉、花生米等食物中，純品通常由化學(xué)合成制備，是人和動(dòng)物所必須的一種 營養(yǎng)物質(zhì)。維生素 B1在體內(nèi)參與糖類的中間代謝。機(jī)體內(nèi)維生素 B1不足，輔羧化酶活性 下降，糖代謝受阻，從而影響整個(gè)機(jī)體代謝過程。其中丙酮脫羧受阻，不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)， 不繼續(xù)氧化，在組織中堆積。這時(shí)，神經(jīng)組織供能不足，于是可出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)肌肉癥狀，如 多發(fā)性神經(jīng)炎，肌肉萎縮和水腫，嚴(yán)重時(shí)還可以影響心肌和腦組織的功能。
[0005] 1935-1936年，Wi 11 iams首先合成維生素隊(duì)，國內(nèi)則于1964年開始生產(chǎn)鹽酸硫胺。 目前，鹽酸硫胺在國內(nèi)外主要以化學(xué)合成法制備，合成初期的原料為丙烯腈。鹽酸硫胺的制 備工藝為：一般為先合成硝酸硫胺，再由硝酸硫胺轉(zhuǎn)化為鹽酸硫胺，具體過程為將氯磺酸滴 加到裝有鹽酸的氯化氫發(fā)生釜中，將產(chǎn)生的氯化氫通入硝酸硫胺的甲醇懸浮液中，將硝酸 硫胺轉(zhuǎn)化為鹽酸硫胺。該工藝制備得到的晶體為鹽酸硫胺甲醇溶劑化合物，通過干燥過程 除去晶格中的甲醇，但在這過程中會(huì)造成環(huán)境的污染和甲醇的浪費(fèi)，同時(shí)還存在溶劑殘留 的風(fēng)險(xiǎn)。另外，該工藝制備得到的產(chǎn)品為片狀晶體，存在產(chǎn)品流動(dòng)性差、堆密度低、產(chǎn)品易結(jié) 塊的問題。
[0006] 中國專利CN103387573 A中，公開了一種鹽酸硫胺的制備工藝，其與傳統(tǒng)工藝的區(qū) 別在于該專利采用加熱濃鹽酸的方法產(chǎn)生氯化氫氣體，可以避免使用危險(xiǎn)化學(xué)品氯磺酸， 但是由該工藝制備得到的同樣是鹽酸硫胺的甲醇溶劑化合物，通過干燥過程除去甲醇，同 時(shí)產(chǎn)品仍為片狀晶體，存在產(chǎn)品流動(dòng)性差，易結(jié)塊的問題。
[0007] 中國專利CN1459449 A中公開了一種用硫羥硫胺制備鹽酸硫胺的新方法，為以維 生素 B1中間體硫羥硫胺為原料，經(jīng)雙氧水氧化生成鹽酸硫胺，加入氯化鋇與之反應(yīng)，直接 完成由硫酸硫胺向鹽酸硫胺的轉(zhuǎn)化，再利用鹽酸甲醇進(jìn)行硝酸硫胺向鹽酸硫胺的轉(zhuǎn)化，但 是轉(zhuǎn)化過程中引入鋇離子，這在后續(xù)工藝中較難除去，純度不合格，并且整個(gè)工藝?yán)么罅?無機(jī)化合物進(jìn)行中和或成鹽反應(yīng)，無法回收套用，造成工藝成本提高，操作步驟繁瑣。
[0008] 我國是維生素生產(chǎn)大國和貿(mào)易出口大國，解決鹽酸硫胺的上述問題，開發(fā)鹽酸硫 胺新的生產(chǎn)工藝具有重要意義。
[0009] 通過更換結(jié)晶溶劑，直接得到鹽酸硫胺的無水物或者水合物，并控制結(jié)晶過程改 變其晶習(xí)，使其變成塊狀或者棒狀是解決以上問題的可行方案之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種制備鹽酸硫胺晶體的新方法。 該方法不用甲醇作為結(jié)晶溶劑，改用新的溶劑，通過控制氯化氫的通氣時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速、結(jié) 晶溫度等條件，制備得到鹽酸硫胺非化學(xué)計(jì)量比水合物，省去利用干燥方法除去甲醇的過 程，環(huán)境友好，降低成本，所得的鹽酸硫胺晶體成棒狀或塊狀，流動(dòng)性較好。
[0011] 本發(fā)明的上述有益效果通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0012] -種制備鹽酸硫胺晶體的方法，所述方法包括步驟如下：
[0013] (1)將硝酸硫胺分散到溶劑中，得到濃度為0. 05~0. 2g/mL的硝酸硫胺的懸濁液， 加熱至50~75°C ;
[0014] (2)將氯磺酸滴入濃鹽酸中產(chǎn)生氯化氫氣體，氣體通入濃硫酸中干燥，攪拌作用 下，通入步驟（1)中硝酸硫胺的懸濁液，氯磺酸與硝酸硫胺質(zhì)量比為1:1 ;氯磺酸的滴加時(shí) 間為60~180min ;
[0015] (3)氯化氫氣體通入完成后，保溫15~30min，然后降溫至10°C，經(jīng)過濾、洗滌、干 燥，制得鹽酸硫胺晶體。
[0016] 步驟⑴中所述溶劑選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸乙酯、乙酸丁酯中的一種或幾種的混合物。根據(jù)《雜質(zhì)：殘留溶劑指導(dǎo)原則》中的溶劑分 類，傳統(tǒng)工藝中所用的溶劑甲醇為二類溶劑，具有一定的毒性，在制劑中限制使用。本方法 中所采用的溶劑均為三類溶劑，具有更高的安全性。
[0017] 所述步驟（1)中硝酸硫胺懸浮液的濃度為0· 05~0· 25g/mL，優(yōu)選為0· 1~0· 2g/ mL。懸浮液濃度過低，產(chǎn)率較低，溶劑用量較大。懸浮液濃度過高時(shí)，結(jié)晶過飽和度較高，同 時(shí)晶體因碰撞等因素造成的破碎嚴(yán)重。
[0018] 所述步驟⑵中氯磺酸的滴加時(shí)間為60~180min。氯磺酸的滴加時(shí)間影響著結(jié) 晶過程的過飽和度，滴加時(shí)間較短時(shí)，溶液結(jié)晶過程過飽和度較高，晶體較小。
[0019] 所述步驟（3)中降溫速率為0. 1°C /min~0. 5°C /min。降溫速率越低晶體粒度越 大，但同時(shí)結(jié)晶周期變長。
[0020] 本發(fā)明所述方法制備的鹽酸硫胺晶體為棒狀，其掃描電鏡圖如圖1所示，以甲 醇為結(jié)晶溶劑的傳統(tǒng)結(jié)晶工藝得到的鹽酸硫胺產(chǎn)品的掃描電鏡圖如圖2所示，為片狀晶 體，易破碎。該方法制備的鹽酸硫胺產(chǎn)品流動(dòng)性良好，休止角為3Γ~36.4°，堆密度為 0. 50~0. 608g/mL。以甲醇為溶劑制備的片狀鹽酸硫胺流動(dòng)性較差，其休止角60. 5°，堆密 度為0.301g/mL。對(duì)比可知，本專利所述方法得到的晶體優(yōu)勢明顯。另外，該方法制備得到 的鹽酸硫胺晶體為其非化學(xué)計(jì)量比水合物，其X射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
[0021] 本發(fā)明所述方法制備得到的鹽酸硫胺晶體符合后續(xù)制劑工藝要求。本發(fā)明相對(duì)于 現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0022] 1、避免先形成鹽酸硫胺甲醇溶劑化合物，再干燥除去甲醇的過程，從而減少環(huán)境 污染，降低成本和溶劑殘留。
[0023] 2、制備得到的鹽酸硫胺晶體成棒狀，產(chǎn)品流動(dòng)性好，不易結(jié)塊，利于貯存和后續(xù)加 工要求。
[0024] 通過進(jìn)一步的放大實(shí)驗(yàn)研究得知，實(shí)施例中制備鹽酸硫胺的工藝同樣在大規(guī)模生 產(chǎn)時(shí)表現(xiàn)為與小試實(shí)施例規(guī)模一致的效果，可知對(duì)應(yīng)的工藝同樣適用于規(guī)?；a(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 圖1 :實(shí)施例1所得鹽酸硫胺晶體掃描電鏡照片；
[0026] 圖2 :對(duì)比實(shí)施例1得到的鹽酸硫胺晶體掃描電鏡照片；
[0027] 圖3 :鹽酸硫胺晶體X射線粉末衍射圖；
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于 此。
[0029] 以下為本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0030] 實(shí)施例1.
[0031] (1)將30g硝酸硫胺加入到150mL乙酸乙酯中，攪拌，并加熱至60°C ;
[0032] (2)稱取30g濃鹽酸放入到多口結(jié)晶器中，攪拌，稱取30g氯磺酸滴入濃鹽酸中，， 控制滴加時(shí)間為60min，產(chǎn)生的氯化氫氣體通入到濃硫酸中干燥，干燥后的氣體通入到步 驟（1)中的懸浮液中，攪拌轉(zhuǎn)速為300r/min ;
[0033] (3)氯化氫氣體通入完成后，保溫20min，然后以0· 1°C /min降溫至10°C，過濾，洗 滌，干燥得到鹽酸硫胺晶體。
[0034] 所得產(chǎn)品為棒狀，掃描電鏡圖如圖1所示，X射線粉末衍射圖如圖3所示。
[0035] 實(shí)施例2.
[0036] (1)將20g硝酸硫胺加入到190mL甲酸乙酯中，攪拌，并加熱至50°C ;
[0037] (2)稱取20g濃鹽酸放入到多口結(jié)晶器中，攪拌，稱取20g氯磺酸滴入濃鹽酸中，控 制滴加時(shí)間為90min