用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制劑的化合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用作吲哚胺2, 3-二氧化酶的抑制劑的化合物
【背景技術(shù)】
[0001] 色氨酸（Trp)是一種蛋白質(zhì)、煙酸和神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（血清素）的生物合成所 需的必需氨基酸。血紅素-依賴(lài)性加氧酶吲哚胺2, 3-雙加氧酶（也稱(chēng)為INDO或ID0)負(fù)責(zé) 將Trp肝外轉(zhuǎn)化為N-甲?；虬彼?，這是Trp代謝的第一限速步驟。N-甲?；虬彼?是稱(chēng)為犬尿氨酸的多種生物活性分子的前體，所述犬尿氨酸具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)（Schwarcz 等人，Nat Rev Neurosci. 2012; 13 (7) :465-77)。
[0002] IDO最初描述為哺乳動(dòng)物抵抗寄生蟲(chóng)感染的防御機(jī)制的一部分。Trp耗竭可導(dǎo)致 細(xì)胞內(nèi)病原體比如弓形蟲(chóng)（Toxoplasma gondii)或沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis) 的生長(zhǎng)停滯（MacKenzie 等人，Curr Drug Metab. 2007 ;8(3) :237-44)。最近，很明顯 IDO 是一種在免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中具有主要作用的誘導(dǎo)酶。降低Trp含量和增加犬尿氨酸池通 過(guò)誘導(dǎo)和維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞引起效應(yīng)物免疫細(xì)胞的抑制并促進(jìn)適應(yīng)性免疫抑制（Tregs ; Munn,Front Biosci. 2012 ;4:734-45)。
[0003] 已經(jīng)在許多與免疫系統(tǒng)活化有關(guān)的大量病癥中觀察到IDO增加 Trp向犬尿氨酸 的轉(zhuǎn)化（turnover)，所述病癥例如感染、惡性腫瘤、自身免疫疾病、創(chuàng)傷和AIDS(J〇hns 〇n and Munn, Immunol Invest 2012 ;41 (6-7) :765-97)。這些適應(yīng)癥的其它研宄表明誘導(dǎo) IDO 導(dǎo)致T-細(xì)胞反應(yīng)的抑制和提高耐受性。在癌癥中，大量證據(jù)表明IDO上調(diào)起腫瘤細(xì)胞脫 離免疫監(jiān)視的機(jī)制的作用。IDO在實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)（Uyttenhove等人，Nat Med. 2003; 10:1269-74)并且已經(jīng)在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中觀察到。IDO在腫瘤中由促炎細(xì)胞 因子誘導(dǎo)，所述促炎細(xì)胞因子包括浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的I型和II型干擾素 （Tnani and Bayard1Biochim Biophys Acta. 1999 ； 1451 (I):59-72 ；Mellor and Munn, Nat Rev Tmmunol 2004 ;4 (10): 762-74 ;Munn, Front Biosci. 2012;4:734-45)和 TGF-β (Pallotta 等人，Nat Immunol. 2011 ;12(9) :870-8)。一些致癌突變也可以導(dǎo)致KIT中IDO表達(dá)增加，例如腫瘤抑 制劑 Binl 的損失（Muller 等人，Nat Med. 2005 ;11 (3) :312-9)或活化突變（Balachandran 等人，Nat Med. 2011 ;17(9) :1094-1100)。在一些腫瘤中，IDO表達(dá)與免疫無(wú)能有關(guān)（例 如 Ino 等人，Clin Cancer Res.2008Apr 15 ;14(8):2310-7 ;Brandacher 等人，Clin. Cancer Res.2006Feb 15;12(4):1144-51·)，并且最新報(bào)道表明人胃腸腫瘤中IDO表達(dá) 的減少與效應(yīng)物T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的增加是相伴的（Balachandran等人，Nat Med. 2011 ; 17(9):1094-1100)〇
[0004] 已經(jīng)公開(kāi)的大量臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了 IDO在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用。 例如，癌細(xì)胞中強(qiáng)制IDO誘導(dǎo)顯示賦予生存優(yōu)勢(shì)（Uyttenhove等人，Nat Med. 2003 ; 10:1269-74).。其它體內(nèi)研宄表明IDO抑制劑通過(guò)降低犬尿氨酸含量引起腫瘤生長(zhǎng)的淋巴 細(xì)胞依賴(lài)性降低（Liu等人，Blood. 2010 ;115 (17): 3520-30)。臨床前研宄還明確了 IDO抑 制劑與促進(jìn)腫瘤抗原性的治療劑如放射、化療或疫苗組合協(xié)同起作用的范圍（Koblish等 人，Mol Cancer Ther. 2010 ;9 (2) : 489-98, Hou 等人，Cancer Res. 2007 ;67 (2) :792-801; Sharma 等人，Blood. 2009 ; 113 (24) :6102-11)。
[0005] 除了在腫瘤中產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境之外，IDO還與誘導(dǎo)淋巴結(jié)的耐受性（一種 似乎進(jìn)一步有助于癌癥的免疫逃避的現(xiàn)象）有關(guān)（Munn, Curr Opin Immunol. 2006 ; 18(2) :220-5)。已經(jīng)在抗原遞呈細(xì)胞例如樹(shù)突細(xì)胞（DCs)中報(bào)道了 IDO表達(dá)，其迀移到淋巴 結(jié)且誘導(dǎo)無(wú)變應(yīng)性。在患癌癥小鼠的腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLNs)中的IDO-陽(yáng)性DC已經(jīng)顯示 防止 Tregs 轉(zhuǎn)化為炎性 T-助手-17 (T-helper-17，Thl7)樣細(xì)胞（Sharma 等人，Blood. 2009 ; 113(24) :6102-11)，從而阻止T-細(xì)胞活化。當(dāng)用IDO抑制劑I-MT阻斷IDO活性時(shí)，發(fā)生 Tregs向促炎癥反應(yīng)Thl7樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。因此，在TDLNs中的IDO活性提供了作為癌癥療 法的其抑制原理的一個(gè)重要方面。
[0006] 最近，IDO-介導(dǎo)的犬尿氨酸的形成還與超出了免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的機(jī)制有關(guān)。例如， 從七十年代以來(lái)的大量研宄證實(shí)犬尿氨酸可能影響腦功能?，F(xiàn)在，犬尿氨酸途徑代謝物被 看作是一些破壞性腦疾病的潛在誘發(fā)因素。犬尿氨酸途徑代謝物含量的波動(dòng)可導(dǎo)致生理學(xué) 過(guò)程的退化（deterioration)和病理狀態(tài)的出現(xiàn)，所述病理狀態(tài)例如神經(jīng)變性疾病、精神 分裂癥和抑郁（Schwarcz 等人，Nat Rev Neurosci. 2012; 13 (7): 465-77)。而且，IDO-介 導(dǎo)的血管中犬尿氨酸生成已經(jīng)與血管舒張及炎癥和敗血癥的休克有關(guān)（Wang等人，Nat. Med 2010 ;16(3) :279-85)。在人敗血癥的阻力血管中觀察到IDO表達(dá)，并且IDO活性與 人敗血癥性休克的低血壓相關(guān)（Changsirivathanathamrong等人，Crit Care Med. 2011; 39 (12) : 2678-830)。在敗血癥和菌血癥患者的臨床研宄中，IDO-介導(dǎo)的色氨酸分解代謝與 免疫應(yīng)答失調(diào)和微血管反應(yīng)性受損（Darcy等人，PLoS One. 2011 ;6(6):e21185)以及存活 性和疾病嚴(yán)重性有關(guān)（Huttunen等人，Shock. 2010 ;33 (2) : 149-54)。類(lèi)似地，在社區(qū)獲得性 肺炎患者中，IDO活性與負(fù)面結(jié)果和疾病進(jìn)程（包括敗血癥嚴(yán)重性）相關(guān)（Suzuki等人，J Infect. 2011 ;63 (3) :215-22.)。因此，在細(xì)菌感染和敗血癥中抑制IDO活性存在強(qiáng)大的理 論。
[0007] 綜上，需要開(kāi)發(fā)作為單一試劑或組合療法的有效選擇性的IDO抑制劑，以調(diào)節(jié)體 內(nèi)犬尿氨酸途徑和保持生理學(xué)色氨酸水平，以更有效地抗擊由犬尿氨酸途徑的有害產(chǎn)物、 犬尿氨酸途徑代謝物水平的異常偏差或色氨酸水平的降低導(dǎo)致的疾病和病癥。這種抑制劑 抵抗與IDO酶的活性和表達(dá)有關(guān)的免疫抑制、血管舒張和神經(jīng)毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及用作吲哚胺2, 3-雙加氧酶（IDO)的抑制劑的化合物和組合物。本發(fā) 明還涉及包含本發(fā)明的化合物的可藥用組合物；制備本發(fā)明的化合物的方法；制備本發(fā)明 的化合物的中間體；在體外應(yīng)用中使用所述化合物的方法，比如在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中 研宄IDOl ;和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研宄。
[0009] 而且，這些化合物和其可藥用組合物是非常有效的IDO抑制劑，用于治療或預(yù)防 多種疾病、障礙或病癥，包括但不限于癌癥和敗血癥。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 本發(fā)明描述式I-A的化合物：
[0012]
[0013] 或其可藥用鹽或前藥，其中：
[0014] η 為 0-4;
[0015] X為鹵素；
[0016] Z1、Z2和 Z 3為 CH 或 N ;
[0017] R1獨(dú)立地選自鹵素 ；-CN ;Qχ;或C卜1(|脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多四個(gè)亞甲基單 元任選地被-〇-、-NR-、-S-、-C (0) -、S (0)-或-S (0) 2_替代；R1任選地被0-5個(gè)J 1基團(tuán)取 代；
[0018] Qx為含有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)完全飽和的、部分不 飽和的、或芳族的環(huán)；
[0019] J1獨(dú)立地選自鹵素 ；-CN ;QY;或Cp6脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多三個(gè)亞甲基單 元任選地被-0-、-NR-、-s-、-C (0) -、-S (0)-或-S (0) 2-替代；J1任選地被0-5個(gè)J 2基團(tuán)取 代；或
[0020] 同一原子上兩次出現(xiàn)的J1與它們連接的原子一起形成3-6元非芳族單環(huán)；由同一 原子上兩次出現(xiàn)的J 1形成的環(huán)任選地被0-3個(gè)J 2A基團(tuán)取代；或
[0021] 兩次出現(xiàn)的J1與Qx-起形成橋環(huán)體系；
[0022] 〇"獨(dú)立地選自含有0-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)完全飽和 的、部分不飽和的或芳族的環(huán)；或含有0-5個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元雙環(huán) 完全飽和的、部分不飽和的或芳族的環(huán)；
[0023] J2獨(dú)立地選自鹵素；=0;_CN;含有0-3個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-6 元芳族或非芳族環(huán)；或Cg脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多兩個(gè)亞甲基單元任選地 被-〇_、-NR-、-S-、-C (0) -、S (0)-或-S (0) 2-替代J2任選地被0-5個(gè)J 3基團(tuán)取代；或
[0024] 兩次出現(xiàn)的J2與它們連接的原子一起形成3-6元芳族或非芳族單環(huán)；由兩次出現(xiàn) 的J 2形成的環(huán)任選地被0-3個(gè)J 3A基團(tuán)取代；或
[0025] 兩次出現(xiàn)的夕與Q Y-起形成橋環(huán)體系；
[0026] J2A獨(dú)立地選自鹵素或C i_4脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多兩個(gè)亞甲基單元任選地 被-〇-、-NR-、-s-、-S (0) -、-S (0) 2或-C (0)替代；
[0027] J3和J 3A獨(dú)立地選自鹵素或C ^烷基；或
[0028] R獨(dú)立地選自H或CV6脂族基。
[0029] 就本申請(qǐng)的目的而言，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)兩次出現(xiàn)的J1與Qx-起形成橋環(huán)體系時(shí)，則兩 次出現(xiàn)的J1連接至Qx的不同原子。而且，當(dāng)兩次出現(xiàn)的J 2與Qy-起形成橋環(huán)體系時(shí)，則兩 次出現(xiàn)的J2連接至QY的不同原子。
[0030] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中Z1、Ζ2和Z 3為CH。在其它實(shí)施 方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中Z1和Z 2為CH且Z 3為氮。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明為式I-A的化合物，其中Z1和Z 2為氮且Z 3為CH。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為 式I-A的化合物，其中Z1和Z 3為CH且Z 2為氮。應(yīng)當(dāng)理解在整個(gè)申請(qǐng)中，當(dāng)Z \ Z2或Z 3為 CH時(shí)，Z1、Z2或Z 3可以被R 1取代。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中X選自溴或氯。在其它實(shí)施 方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中X為溴。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A 的化合物，其中X為氯。
[0032] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中η為0。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1獨(dú)立地選 自鹵素、-CN、或Cp 8脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多四個(gè)亞甲基單元任選地 被-〇_、-NR-、-C (0)-或-S (0) 2_ 替代。
[0034] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1為C η脂族鏈，其中所述 脂族鏈的至多三個(gè)亞甲基單元任選地被-〇-、-NR-、-C(O)-或S(O)2替代。在另一個(gè)實(shí) 施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R 1獨(dú)立地選自C η烷基、-(Cp4烷基）(KCh烷 基）、-NHSO2 (Ch烷基）、-(C η烷基）NHC (0) (C η烷基）、-CO 2 (Ch烷基）、-(C η烷基） NHSO2 (Ch烷基）、-(C 卜4烷基）SO 2NH (Ch烷基）、-C (0) NH (C 卜4烷基）、-C (0) NH，-0 (C 卜4 烷基）、-(C1^烷基）NHCO 2 ((V4烷基）、-SO 2 (C1^烷基）、-(C η烷基）CH(0)，- (C η烷基） NH2, - ((^4烷基）0H，- (C 卜4烷基）C (0) OH 或-C (0) NH 2。
[0035] 在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1獨(dú)立地選自C η烷 基、-(Ch烷基）0 (C η烷基）、-(C卜4烷基）SO 2NH (Ch烷基）、-(C卜4烷基）NHC (0) (C η烷 基）、_ ((V4烷基）NHSO 2 ((V4烷基）、-(C卜4烷基）NHCO 2 (Cp4烷基）或-0 (C卜4烷基）。在某些 實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1獨(dú)立地選自C η烷基、-0 (C η烷基）或-(C η 烷基）0 ((^_4烷基）。
[0036] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1為-CN。
[0037] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中R1為鹵素。
[0038] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J1獨(dú)立地選自鹵素 、C K脂族 基或QY。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J1為鹵素。在其它實(shí)施方案 中，J 1為氟。
[0040] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中1為C H脂族基。
[0041] 在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J1SQy。在某些實(shí)施 方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中Q y獨(dú)立地選自5-6元芳基或雜芳基、3-7元脂環(huán)族 基、或3-7元雜環(huán)基；所述雜芳基和雜環(huán)基具有1-3個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。
[0042] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中的蟲(chóng)立地選自具有1-2個(gè)獨(dú) 立地選自氧、氮或硫的雜原子的3-7元脂環(huán)族基或3-7雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明 為式I-A的化合物，其中Q y獨(dú)立地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基、氮 雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、咪 唑烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基（oxazepanyl)、1，4-硫氮雜環(huán)庚烷基 (1：111326口31171)、1，3-噁嘆烷基（(《32；[仙1171)或1，3-噻嘆烷基（1：11丨32；[仙1171)。在其它實(shí) 施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中Q y獨(dú)立地選自環(huán)丁基、哌嗪基或嗎啉基。
[0043] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中(/為5_6元芳基或雜芳基。在 其它實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J 1獨(dú)立地選自苯基、吡咯基、吡啶基、異噁 唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基或吡唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其 中亇為苯基。
[0044] 在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J2為鹵素。
[0045] 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J2為具有1-3個(gè)選自氧、氮或 硫的雜原子的3-6元芳族或非芳族單環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物， 其中J 2獨(dú)立地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或苯基。
[0046] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J2獨(dú)立地選自Cp4脂族鏈，其 中所述脂族鏈的至多兩個(gè)亞甲基單元任選地被-〇-、-NR-、-s-、-C (0) -、-S (0)-或S (0) 2替 代。在另一個(gè)方面，本發(fā)明為式I-A的化合物，其中J2獨(dú)立地選自-C(O)OH或-C η烷基。
[0047] 在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明描述具有下式的式I-A的化合物：
[0048]
[0049] 或其可藥用鹽或前藥，其中：
[0050] X為溴或氯。
[0051 ] 在某些實(shí)施方案中，式I-B的Z1和Z 2為氮。在其它實(shí)施方案中，式I-B的Z 1或Z 2 中僅一個(gè)為氮。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的Z1和Z 2都為CH。
[0052] 在另一個(gè)實(shí)例中，式I-B的X為氯。
[0053] 在仍然另一個(gè)方面，式I-B的η為0。
[0054] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的R1獨(dú)立地選自鹵素、-CN或C u脂族鏈，其中所述 脂族鏈的至多四個(gè)亞甲基單元任選地被-〇_、-NR-、-C (0)-或-S (0) 2_替代。
[0055] 在仍然另一個(gè)實(shí)例中，式I-B的R1化合物為C η脂族鏈，其中所述脂族鏈的至多四 個(gè)亞甲基單元任選地被-〇-、-NR-、-C (0)-或-S (0) 2-替代。在某些實(shí)施方案中，式I-B的 R1獨(dú)立地選自C卜6烷基、-(C卜4烷基）0 (C卜4烷基）、-(C卜4烷基）0H，-0 (C η烷基）、-(C卜4烷 基）SO2NH ((V4烷基）、-(C η烷基）NHC (0) (C 烷基）、-(C η烷基）NHSO 2 (C1^烷基）、-(C η 烷基）NHCO2 (Ch烷基）或-(C η烷基）C(0) 0H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的R 1獨(dú)立地 選自Cp6烷基、-o (c i_4烷基）或-(C H烷基）O (c H烷基）。
[0056] 在另一個(gè)方面，式I-B的R1為-CN。
[0057] 在另一個(gè)實(shí)例中，式I-B的R1為鹵素。
[0058] 在某些實(shí)施方案中，式I-B的J1獨(dú)立地選自鹵素、C η脂族基、含有0-4個(gè)獨(dú)立地 選自氮、氧或硫的3-7元芳族或非芳族環(huán)。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的1為(^_6脂族基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的J 1 為Cp4烷基。
[0060] 在其它實(shí)施方案中，式I-B的J1為具有1-2個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的3-6元 脂環(huán)族基或3-6雜環(huán)基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I-B的J 1獨(dú)立地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在仍然另一個(gè)實(shí)施方案，式 I-B的J1獨(dú)立地選自環(huán)丁基、哌嗪基或嗎啉基。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明的化合物為表1中表示的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本 發(fā)明的化合物可以以可變的互變異構(gòu)形式表示。
[0062] 表 1
[0063]



[0067] 本發(fā)明的化合物包括一般在本文中所述的那些，并且進(jìn)一步示例為本文公開(kāi)的大 類(lèi)、小類(lèi)和種類(lèi)。除非另有說(shuō)明，否則如本文使用的下述定義應(yīng)當(dāng)適用。就本發(fā)明的目的 而言，根據(jù)元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鑒定化學(xué)元 素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在"Organic Chemistry"，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito :1999和"March，s Advanced Organic Chemistry"，第5版，Ed.: Smith，和March，John Wiley&Sons，New York :2001中，將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文。
[0068] 如本文所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個(gè)原子 的基團(tuán)可以具有1、2、3或4個(gè)原子。
[0069] 如本文所述，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，比如上文一 般闡述的那些，或者如本發(fā)明的特定大類(lèi)、小類(lèi)和種類(lèi)所例證的。應(yīng)當(dāng)理解，短語(yǔ)"任選取代 的"與短語(yǔ)"取代或未取代的"可互換地使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)"取代"無(wú)論前面有無(wú)術(shù)語(yǔ)"任 選地"，都指給定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)被指定取代基的基團(tuán)所替代。除非另有說(shuō)明，否則任選取 代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個(gè)可取代的位置上具有取代基，并且當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中多于一個(gè) 位置可以被多于一個(gè)選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個(gè)位置上是相同或不 同的。本發(fā)明所預(yù)期的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。
[0070] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"指當(dāng)受到用于它們制備、檢測(cè)、回收、純化的條件和用 于一種或多種本文所公開(kāi)的目的時(shí)基本上不變的化合物。在某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合 物或化學(xué)上可行的化合物是在沒(méi)有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40°C或以下的 溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。
[0071] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"脂族基"或"脂族基團(tuán)"意味著指直鏈的（即，無(wú)支鏈的）、支 鏈的、或環(huán)狀的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，具 有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。
[0072] 除非另有說(shuō)明，否則脂族基含有1-20個(gè)脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基 含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方案中，脂族基含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施 方案中，脂族基含有1-6個(gè)脂族碳原子，和在仍然其它實(shí)施方案中，脂族基含有1-4個(gè)脂族 碳原子。脂族基可以是直鏈或支鏈的、取代的或未取代的烷基、烯基或炔基。具體實(shí)例包括 但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"脂環(huán)族基"（或"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"）指單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C 8-C12-，其是 完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的，具有單一的與分子其余部分 連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任何獨(dú)立的環(huán)具有3-7個(gè)成員。脂環(huán)族基的實(shí)例包括但不 限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實(shí)例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。
[0074] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"意味著指非芳族的單環(huán)、二環(huán)或 三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在某些實(shí)施方案中，"雜環(huán)"、"雜環(huán) 基"或"雜環(huán)的"基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮 或磷的雜原子，系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。
[0075] 雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3- (1-烷基）-苯并咪唑-2-酮、 2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎琳子基、3-嗎琳子基、 4_嗎琳子基、2-硫代嗎啉子基、3-硫代嗎啉子基、4-硫代嗎啉子基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷 基、3-吡咯烷基、1 -四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1 -哌啶基、2-哌啶基、3-哌 啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶 基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷 基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和 1，3-二氫-咪唑-2-酮。
[0076] 環(huán)基團(tuán)（例如脂環(huán)族基和雜環(huán)）可以為線性稠合的、橋連的或螺環(huán)的。
[0077]