一種治療肺癌藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)肺癌的4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉的新的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉非替尼，英文名為Gefitinib，化學(xué)名為4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧 基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉。是由Astra Zeneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物， 它是一種口服選擇性表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。2002年首次于日本上 市，用于治療不可手術(shù)或者復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，2003年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，成為經(jīng)鉑類抗癌 藥和多西紫三醇化療無效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線單藥治療藥物。2005年2月25 日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA)批準(zhǔn)正式在中國上市，商品名為Iressa(易瑞沙），用 于治療不適合化療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。
[0003] 其具體的結(jié)構(gòu)式為：
[0005] 根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，得到以下幾條吉非替尼的合成路線：
[0006] Wang J. Q.等人（Bioorg. Med. Chem. Lett.，2006,16 (15) :4102-4106)發(fā)表了制備 一條吉非替尼的合成路線，該路線以異香蘭素為起始原料，通過氰化，成醚，硝化，還原，水 解，環(huán)合，氯代以及胺化，最后得到目的產(chǎn)物。該路線的缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟較長，氰基的水解比 較難控制，不可避免有酸的副產(chǎn)物產(chǎn)生。
[0007]
[0008] Boschelli D.H.等人（J. Med. Chem.，2001，44(23) :3965-3977)發(fā)表了 一篇以 3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為起始原料制備吉非替尼的合成路線，文獻(xiàn)中先引入4-位的 烷基側(cè)鏈，接著硝化，還原氨化，關(guān)環(huán)，鹵代，胺化，最后引入嗎啡啉環(huán)共六個(gè)步驟，合成吉非 替尼。該合成路線的缺點(diǎn)是起始原料較為昂貴，增加工業(yè)生產(chǎn)的成本，而且嗎啡啉側(cè)鏈分兩 步引入，增加了反應(yīng)步驟，降低了反應(yīng)總產(chǎn)率。
[0010] Gibson K. H. (Biorg. Med. Chem. Lett.，1997, 7 (21) :2723-2728)等人報(bào)道了以 6， 7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路線，該合成路線先選擇性地脫去6-位甲氧基上的 甲基，然后對羥基進(jìn)行保護(hù)，接著鹵代，胺取代，水解，最后引入烷基側(cè)鏈，得到最終產(chǎn)物。該 路線具有反應(yīng)原料不容易得到，選擇性的脫掉6-位甲氧基以及羥基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)處 理較為繁雜，并且使得反應(yīng)路線過長，收率降低等缺點(diǎn)。
[0011]
[0012] 吉民等人在專利CN101148439中報(bào)道了一種以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為 起始原料制備吉非替尼的路線。該路線首先進(jìn)行醚化，再硝化，硝基還原，成環(huán)，氯化，最后 胺化的步驟，制得目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)具有原料易得，操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，但是硝化反應(yīng)結(jié)束后 會產(chǎn)生大量廢酸，嚴(yán)重污染環(huán)境。
[0014] 因此，本領(lǐng)域尚需要合成路線短，實(shí)驗(yàn)操作簡單，并且環(huán)境友好，原子經(jīng)濟(jì)性高，收 率效果好的吉非替尼制備新方法，使之更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種合成路線短，實(shí)驗(yàn)操作簡單，并且環(huán)境友好，原子經(jīng)濟(jì)性 高，收率效果好的吉非替尼制備方法。
[0016] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式（III)所示的化合物：
[0017]
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括步驟：
[0020] (1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式（III)化合物。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（1)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫 呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、正庚燒、正己燒、乙腈、丙腈，優(yōu)選二氯甲烷。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的氧化劑選自下組：四氧化鋨、高錳酸鉀、高氯酸、臭氧、過 氧化鈉、雙氧水、間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、戴斯-馬丁氧化劑、IBX、次氯酸鈉，優(yōu)選地， 所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（1)中，所述的反應(yīng)溫度為-20~50°C，優(yōu)選-10~ 40 Γ 〇
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（1)中，所述的式（II)化合物和氧化劑的摩爾比為 1:1 ~3〇
[0025] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種式（IV)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0027] (2)在惰性溶劑中，用式（III)化合物和醋酸甲脒試劑反應(yīng)，得到式（IV)化合物。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自下組：四氫呋喃、乙醇、異丙醇、1-甲氧 基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其組合；優(yōu)選1-甲氧基-2-丙醇，乙醇，或其組合。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（2)中，反應(yīng)溫度為40~130°C，優(yōu)選60~130°C。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（2)中，所述的式（III)化合物和醋酸甲脒試劑的摩 爾比為1:1~5。
[0031] 本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式（III)化合物的用 途，用于制備式（I)化合物（吉非替尼）。
[0032] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種式（I)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
[0033]
[0034] (2)在惰性溶劑中，用式（III)化合物和醋酸甲脒試劑反應(yīng)，得到式（IV)化合物； 和
[0035] 用式（IV)化合物制備式⑴化合物。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述的式（III)化合物是通過以下方法制備的：
[0038] (1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式（III)化合物。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
[0041] (3)在有機(jī)溶劑中，在催化劑存在下，用式（IV)化合物和氯化試劑反應(yīng)，得到式 (V)化合物。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的有機(jī)溶劑選自下組：二氯甲烷，四氫 呋喃，二氧六環(huán)，正庚烷，正己烷，乙腈，丙腈，二氯亞砜，或其組合。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述的二氯亞砜同時(shí)作為溶劑和反應(yīng)物使用。
[0044] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（3)中，反應(yīng)溫度為50~120°C，優(yōu)選60~100°C。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（3)中，所述的式（III)化合物和氯化試劑的摩爾比 為1:1~10〇
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（3)中，所述的式（III)化合物和催化劑的摩爾比為 1:1 ~3〇
[0047] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的氯化試劑選自下組：氯氣、NCS、二氯 亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，優(yōu)選二氯亞砜。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的催化劑為三乙胺，吡啶，二異丙基乙 基胺，N-甲基嗎啉，DBU，DMF，DMAP，2, 6-二甲基吡啶，2, 2, 6, 6-四甲基哌嗪，哌嗪，嗎啉，優(yōu) 選 DMF0
[0049] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)中，所述的反應(yīng)溫度為50~120°C，優(yōu)選60~ IOOtCo
[0050] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
[0052] (4)在惰性溶劑中，用式（V)化合物和式（VI)化合物反應(yīng)，得到式（I)化合物。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的惰性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、 異丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇，或其組合；優(yōu)選乙醇、異丙醇，或其組合。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟（4)中，所述的式（V)化合物和式（VI)化合物的摩 爾比為1:1~3。
[0055] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（4)中，所述的反應(yīng)溫度為20~120°C，優(yōu)選40~ IOOcC0
[0056] 在另一優(yōu)選例中，在所述步驟（3)結(jié)束后，產(chǎn)物不進(jìn)行純化，直接用于所述步驟 ⑷。
[0057] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相