Daphenylline在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化合物Daphenylline的新用途，尤其設(shè)及Daphenylline在制備抗缺 氧藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧是人類及許多生物賴W生存的重要條件。低氧（Hypoxia)是指機(jī)體生命活動(dòng)所 需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動(dòng)最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理 論的重要課題。低氧的形成可分為Ξ類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動(dòng)過 程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分 到達(dá)機(jī)體內(nèi)，造成屯、、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第Ξ類是機(jī)體活動(dòng)所需氧消耗量，超過了生 理動(dòng)員能力，造成相對(duì)氧供給不足，常見于劇烈運(yùn)動(dòng)和超限量勞動(dòng)。長(zhǎng)期低氧是危害人體健 康的重要隱患，嚴(yán)重者可危及生命。因此，低氧造成屯、、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀(jì) 醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問題之一。 |；0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物Daphenylline是一個(gè)2014年發(fā)表（QiangZhang,et al.，Daphenylline,aNewAlkaloidwithanUnusualSkeleton,fromDaphniphyllum longeracemosum.ORGANICLETTERS. 2009, 11 (11),2357-2359.)的新化合物，該化 合物擁有全新的骨架類型（QiangZhang,etal.，Daphenylline,aNewAlkaloid withanUnusualSkeleton,fromDaphniphyllumlongeracemosum. 0民GANICLETTE RS. 2009, 11 (11)，2357-2359.)，對(duì)于本發(fā)明設(shè)及的Daphenylline在制備抗缺氧藥物中的 用途屬于首次公開，由于屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對(duì)于抗缺氧活性強(qiáng)得意想不到，不存 在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗缺氧顯然具有 顯著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)了Daphenylline具有顯著的抗缺氧 作用，可用于防治缺氧損傷疾病，從而增加了Daphenylline的應(yīng)用領(lǐng)域。 陽(yáng)0化]本發(fā)明的Daphenylline在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用，是Daphenylline在制備防 治缺氧性損傷藥物中的應(yīng)用。所述化合物Daphenylline結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0006]
[0007] 所述Daphenylline在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用，Daphenylline提高窒息性缺氧 和急性減壓缺氧小鼠的存活率和存活時(shí)間。 陽(yáng)00引一種抗缺氧藥物，由Daphenylline為活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Daphenylline,加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。
[0009] 一種抗缺氧藥物，由Daphenylline為活性成分添加輔料制備而成，制備方法為取 5克化合物Daphenylline,加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0010] 本發(fā)明設(shè)及的Daphenylline在制備抗缺氧藥物中的用途屬于首次公開，由于骨 架類型屬于全新的骨架類型，而且其抗缺氧活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出 任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗缺氧顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 本發(fā)明所設(shè)及化合物Dapheny 11 ine的制備方法參見文獻(xiàn)（Qiang Zhang, et al.,Daphenylline, a New Alkaloid with an Unusual Skeleton, from Daphniphyllum longeracemosum. ORGANICLETTERS. 2009, 11 (11), 2357-2359.)
[0012] W下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
[0013] 實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物Daphenylline片劑的制備：
[0014] 取5克化合物Daphenylline,加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。
[0015] 實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物Da地enylline膠囊劑的制備：
[0016] 取5克化合物Daphenylline,加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0017] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0018] 實(shí)驗(yàn)例1 :實(shí)驗(yàn)一小鼠特異性屯、肌缺氧實(shí)驗(yàn)
[0019] 1、方法：75只昆明小鼠，體重（20±^g。隨機(jī)分為5組，灌胃給藥。前2組 給予0. 3 %簇甲基纖維素鋼（CMC-Na)溶液，后3組分別給予Daphenylline 0. 015、 0. 03g · Kg 1、鹽酸普糞洛爾0. 03g · Kg 1，50min后，除第1組外，均腹腔注射異丙腎上腺素 (ISO) 15mg · Kg 1，15min后，將小鼠放入常壓缺氧裝置中，記錄小鼠死亡時(shí)間及耗氧量。
[0020] 2、結(jié)果：
[0021]異丙腎上腺素可通過興奮屯、臟β受體，使屯、肌耗氧量增加。本實(shí)驗(yàn)顯示，與溶媒 對(duì)照組相比，Daphenylline0. 015、0. 03g·Kg1能顯著對(duì)抗異丙腎上腺素（ISO)導(dǎo)致的屯、 肌耗氧量增加（P<〇. 01)，同時(shí)延長(zhǎng)小鼠缺氧密閉狀態(tài)下的存活時(shí)間（P<〇. 01)，結(jié)果見表1。
[0022] 表1 Daphen^line對(duì)異丙腎上腺素致特異性缺氧小鼠的影響（x±s，η = 15)
[0023]
[0024] 與對(duì)照組比較，沖<0. 01，與異丙腎上腺素組比較，胖<0. 01 陽(yáng)0巧]實(shí)驗(yàn)二小鼠常壓窒息性缺氧實(shí)驗(yàn) 陽(yáng)0%] 1、方法：
[0027] 60只昆明小鼠，體重（20±2)g。隨機(jī)分為4組，灌胃給藥。第1組給予0.3%簇甲 基纖維素鋼（CMC-Na)溶液，第2組給予鹽酸普糞洛爾0. 03g·Kg1，pro組。第3、4組分別 給予含Daphenylline的CMC-Na溶液，濃度分別為0. 015、0.03g·Kg1。給藥50min后，置 于廣口瓶中并蓋緊瓶塞（瓶?jī)?nèi)放置5g鋼石灰）。W呼吸停止為標(biāo)志，記錄小鼠存活時(shí)間。 陽(yáng)02引 2、結(jié)果：
[00巧]與溶媒對(duì)照組相比，Daphenylline 0. 015、0. 03g · Kg 1使小鼠在常壓密閉條件下 的存活時(shí)間分別延長(zhǎng)了28. 12%和40. 14%，差異具有顯著性（P<0. 01，P<0. 05)。
[0030] 實(shí)驗(yàn)Ξ小鼠減壓缺氧實(shí)驗(yàn)
[0031] 1、方法： 陽(yáng)0巧 40只昆明小鼠，體重（20±^g。隨機(jī)分為4組，灌胃給藥。給藥組給予Daphenylline,濃度分別為0. 015、0. 03g .Kg1，對(duì)照組給予0. 3%CMC-Na