丙酮酸藥物組成及其在制備治療肺癌藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了制備和使用優(yōu)化的丙酮酸藥物組成的方法。此優(yōu)化的丙酮酸藥物組成能夠在健康或者腫瘤細胞中起到增加氧氣飽和度水平和一氧化氮濃度的作用，從而抑制肺癌的生長和擴張，抑制因腫瘤導(dǎo)致的體重下降及缺氧，并增加肺癌病人的耐力。此丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物細胞產(chǎn)生療效，其中優(yōu)化的丙酮酸組成可以包括丙酮酸，丙酮酸藥用鹽，藥用前體以及其混合物。此方法還包括在使用丙酮酸同時使用其他藥物或者一氧化氮源。本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：1、丙酮酸、藥用鹽和藥用前體對于肺癌有抑制作用。2、丙酮酸、藥用鹽和藥用前體是細胞營養(yǎng)劑，相對于市售肺癌治療藥物毒副作用更低，安全性更高。3、丙酮酸、藥用鹽和藥用前體穩(wěn)定性好。
【專利說明】丙酮酸藥物組成及其在制備治療肺癌藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供了丙酮酸及其藥用鹽和藥用前體在抑制哺乳動物肺癌生長，促進腫瘤細胞死亡中的作用。本發(fā)明屬醫(yī)療【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明還包括制備和使用具有醫(yī)療效果的優(yōu)化的丙酮酸藥物組成的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]肺癌是發(fā)生于支氣管和肺組織的一類腫瘤，包括鱗狀上皮細胞癌，小細胞未分化癌，大細胞未分化癌和腺癌。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，肺癌目前是全世界男性和女性癌癥死因的第一名。肺癌占有全部惡性腫瘤死因的19%。根據(jù)GL0B0CAN的2008的估計，每年大約有161萬新增肺癌病例，其中超過一半發(fā)生在發(fā)展中國家。到2025年，我國每年新增肺癌病例將超過100萬，成為世界第一肺癌大國。肺癌的風險隨著年齡增加，多在40歲以上發(fā)病，發(fā)病年齡高峰在55~65歲之間。男性比女性更易患病，男女患病率為2.3:1，吸煙者比不吸煙者更易患病。
[0003]多數(shù)腫瘤是厭氧性的，即腫瘤細胞生長不需要正常氧氣水平。腫瘤細胞內(nèi)部和周圍積累的致癌物和其他毒素破壞細胞有氧呼吸機制，導(dǎo)致腫瘤組織供氧不足。而氧氣水平的下降更加導(dǎo)致呼吸酶失活，致使組織缺氧情況更加惡化，并促進腫瘤生長。提高腫瘤的氧氣飽和度水平可以有效地減緩腫瘤生長，最終殺死腫瘤細胞。
[0004]丙酮酸是一種酸性較弱的有機酸，分子中同時具有羰基和羧基兩個官能團，具有羧酸，酮和α-酮酸的性質(zhì)。丙酮酸是體內(nèi)產(chǎn)生的三碳酮酸，它是糖酵解途徑的最終產(chǎn)物，或進入線粒體內(nèi)氧化成乙酰輔酶Α，進入三羧酸循環(huán)，完成葡萄糖的有氧氧化供能過程；或在氧氣不足時，在細胞漿中還原成乳酸。丙酮酸還可通過乙酰輔酶A和三羧酸循環(huán)實現(xiàn)體內(nèi)糖、脂肪和氨基酸間的相互轉(zhuǎn)化。因此，丙酮酸在三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝聯(lián)系中起著重要的樞紐作用。
[0005]丙酮酸及丙酮酸鹽是抗氧化劑。在巨噬細胞和其他細胞株中，丙酮酸鈉可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)比如氧自由基的生成和水平，同時可以提高一氧化氮的合成。丙酮酸鈉還可以減少超氧陰離子的過度合成。丙酮酸鈉可以提高細胞內(nèi)一種主要抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽的水平。丙酮酸可以通過跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞，并且可以穿透血腦屏障。所有的細胞都具有能在細胞中集中超過血漿濃度的丙酮酸的跨膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。在中和氧自由基以后，過量的丙酮酸鈉可以進入支氣管和肺細胞。
[0006]一氧化氮是氮的氧化物。許多細胞可以正常的生成一氧化氮，包括內(nèi)皮細胞和巨噬細胞。一氧化氮具有從神經(jīng)遞質(zhì)到血管擴張劑的一系列功能。一氧化氮尤其有支氣管擴張的療效，并且在人體中有抵抗細菌感染，真菌感染，病毒感染和腫瘤的作用。一氧化氮可以殺死細菌，真菌，病毒和腫瘤細胞，因為這些細胞沒有可以抵抗一氧化氮的機制。而哺乳動物細胞可以應(yīng)付正常的一氧化氮水平，因為這些細胞中有可以利用或抑制過高一氧化氮水平的酶系統(tǒng)。一氧化氮是活化巨噬細胞用來殺死腫瘤的主要介質(zhì)。一氧化氮在腫瘤中的作用是雙重的，同時具有促進腫瘤和抑制腫瘤的作用。研究表明，在炎癥過程中一氧化氮所產(chǎn)生的活性氧類是促進腫瘤的罪魁禍首，而非一氧化氮本身。在臨床上，一氧化氮已經(jīng)被成功應(yīng)用于新生兒持續(xù)性胎循環(huán)以及新生兒持續(xù)肺動脈高壓，心功能障礙或心臟手術(shù)引起的肺動脈高壓，以及成人呼吸窘迫綜合征。
[0007] —氧化氮和過量氧自由基反應(yīng)會生成二氧化氮和過氧亞硝酸鹽。二氧化氮是一種主要的空氣污染物和深肺刺激劑。二氧化氮可以導(dǎo)致肺部炎癥，減少肺部抗氧化劑水平，破壞呼吸道防御機制，和增加呼吸道病原易感性。二氧化氮會增加呼吸道感染的幾率和程度，減弱肺功能，并加劇哮喘病和慢性阻塞性肺病癥狀。一氧化氮還可以和超氧陰離子結(jié)合產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，過氧亞硝酸鹽可以生成高度活性的羥基負離子。
[0008]過氧亞硝酸鹽和過氧亞硝酸具有很強的氧化性。它們可以導(dǎo)致單鏈脫氧核糖核酸(DNA)斷裂，促進腫瘤的形成和生長，作用和一氧化氮恰恰相反。超氧化物和過氧化氫會導(dǎo)致血管收縮(HardmanJ, 1996)。因為氧自由基增加一氧化氮的不穩(wěn)定性，加入超氧化物歧化酶，過氧化氫酶或者維他命E能保護一氧化氮不被氧化，起到擴張支氣管的預(yù)期效果。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)(PriorArt)
[0010]U.S.專利號 5798388，5939459 和 5952384 (Katz)用丙酮酸治療炎癥；
[0011]U.S.專利號5296370 (Martinetal.)用丙酮酸阻止和減少哺乳動物細胞的損傷，促進損傷細胞的再生；
[0012]U.S.專利號5210098 (Nath)用丙酮酸阻止及預(yù)防急性腎炎和急性腎衰竭；
[0013]U.S.專利號5256697 (Milleretal.)用口服丙酮酸藥用前體增加胰島素抵抗力，減低長期胰島素水平，減少脂肪增加。
[0014]U.S.專利號 3920835，3984556and3988470 (VanScottetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療粉刺，頭屑及掌角化??；
[0015]U.S.專利號4105783,4197316 (Yuetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療皮膚
干燥；
[0016]U.S.專利號4234599 (VanScottetal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療光化性角化病和非光化性角化?。?br> [0017]U.S.專利號4294852 (ffildnaueretal.)用包括丙酮酸在內(nèi)的化合物來治療皮膚疾病。
[0018]丙酮酸鈉還可以抑制過氧化氫生成，保護系統(tǒng)不受活性氧中間體傷害(Martin，博士論文，1987-1989)。
[0019]上述現(xiàn)有技術(shù)描述了用丙酮酸來治療炎癥和其他疾病，抑制活性氧生成的組成和方法，但是沒有提到用丙酮酸來提高哺乳動物肺癌中的一氧化氮水平的組成和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種丙酮酸藥物組成及其在制備治療肺癌藥物中的用途。
[0021]本發(fā)明提供了制備和使用優(yōu)化的丙酮酸藥物組成的方法。丙酮酸能夠在健康或者腫瘤細胞中起到增加氧氣飽和度水平和一氧化氮濃度的作用，從而抑制肺癌的生長和擴張，抑制因腫瘤導(dǎo)致的體重下降及缺氧，并增加肺癌病人的耐力。此丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物細胞產(chǎn)生療效，其中優(yōu)化的丙酮酸藥物組成可以包括丙酮酸，丙酮酸藥用鹽，藥用前體以及其混合物。此方法還包括在使用丙酮酸同時使用其他藥物，比如抗生素，抗病毒藥，抗真菌藥，抗腫瘤藥，抗組胺藥，蛋白質(zhì)類，酶類，激素類，非類固醇消炎藥，細胞素，以及類固醇；或者同時使用一氧化氮源，比如一氧化氮，一氧化氮藥用前體，以及一氧化氮刺激素。
[0022]本發(fā)明是在哺乳動物中使用丙酮酸來治療肺癌的新技術(shù)。此丙酮酸藥物組成通過接觸哺乳動物的細胞產(chǎn)生作用，尤其是通過接觸呼吸道。在有療效的優(yōu)化丙酮酸藥物組成中，丙酮酸可以選自丙酮酸，丙酮酸藥用鹽，藥用前體以及其混合物。
[0023]一氧化氮有殺菌，殺病毒，殺真菌和殺腫瘤的作用。但是，一氧化氮容易被氧自由基氧化而失效。丙酮酸是抗氧化劑，所以可以保護一氧化氮不被氧自由基氧化，從而起到更好的殺菌，殺病毒，殺真菌和殺腫瘤的作用。高濃度的丙酮酸鈉能導(dǎo)致一氧化氮釋放水平的提高(圖1)，證實丙酮酸的一氧化氮調(diào)節(jié)作用。高濃度的丙酮酸通過呼吸道吸入后還可以增加肺癌和其他肺病病人肺部氧氣飽和度水平。理想的情況下，丙酮酸的濃度范圍在I 一70mMol/L,更加理想的濃度范圍在2.5-50mMol/L,更加理想的濃度范圍是5_40mMol/L。
[0024]丙酮酸藥用鹽是指不會在哺乳動物細胞中產(chǎn)生毒副作用的丙酮酸鹽類。典型的丙酮酸鹽包括丙酮酸鋰，丙酮酸鈉，丙酮酸鉀，丙酮酸鎂，丙酮酸鈣，丙酮酸鋅，丙酮酸錳，以及其混合物。
[0025]藥用前體，是指那些必須通過體內(nèi)生化反應(yīng)才能產(chǎn)生藥效的化合物。從化合物進入體內(nèi)到產(chǎn)生藥效的延遲稱為藥物潛伏期。通過化學(xué)修飾具有生物活性的化合物以形成一種新的化合物，此新化合物能夠在體內(nèi)通過酶反應(yīng)釋放出原具有生物活性的化合物。此化學(xué)修飾的主要目的是提高原化合物的物化性質(zhì)，包括吸收，分布和酶代謝。藥物潛伏期也可以包括原化合物的非酶再生。丙酮酸藥用前體可以包括丙酮酸乙酯，丙酮酰甘氨酸，丙酮酰丙氨酸，丙酮酰亮氨酸，丙酮酰纈氨酸，丙酮酰異亮氨酸，丙酮酰苯丙氨酸，丙酮酰胺，丙酮酸鹽，以及其混合物。
[0026]并非所有丙酮酸溶液都可以增加一氧化氮的合成。本發(fā)明證明高濃度的丙酮酸在非滲透壓平衡生理鹽水中不能產(chǎn)生增加一氧化氮合成或分泌的效果。優(yōu)化的丙酮酸藥物組成還需要藥物載體包括滲透壓調(diào)節(jié)劑和酸堿調(diào)節(jié)劑。滲透壓調(diào)節(jié)劑包括并不限制于氯化鈉，葡萄糖，山梨醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇和甘露醇以及其混合物。酸堿調(diào)節(jié)劑包括并不限制于鹽酸，氫氧化鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉，酒石酸，酒石酸鈉和氫氧化鉀以及其混合物。另外，藥物載體還包括并不限制于傳統(tǒng)的生理鹽水比如碳酸氫鹽溶液，醋酸林格氏液，乳酸林格氏液，磷酸鹽緩沖溶液，TRIS緩沖溶液，HEPES緩沖溶液，標準檸檬酸鹽溶液(SSC)，漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)，厄爾氏平衡鹽溶液(EBSS)以及格氏平衡鹽溶液(GBSS)。滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度應(yīng)該在生理可接受范圍內(nèi)。理想情況下，最終溶液的滲透壓范圍為l-28000sm/L，更加理想的滲透壓范圍為154-18000sm/L，更加理想的滲透壓范圍為308_10270sm/L。理想情況下，最終溶液的酸堿度范圍為PH2.5-11，更加理想的酸堿度范圍為pH4.0-10，更加理想的酸堿度范圍為PH5.0-9.0。
[0027]此外，藥物組成還可以包括營養(yǎng)增補劑，芳香劑中，及其混合物。比如營養(yǎng)增補劑可以是亮氨酸，維生素D，維生素E，谷氨酸，葉酸和煙酰胺中的一種或多種。
[0028]丙酮酸藥物組成`既可以在病灶局部使用，又可以在全身系統(tǒng)性地使用。還可以同時在病灶局部以及全身系統(tǒng)性地使用。[0029]消毒后的丙酮酸藥物組成可以通過氣化吸入劑又稱作計量劑量吸入劑使用，或者通過噴霧劑用氣霧的形式使用。還可以通過干粉劑吸入使用。一種理想的情況是每劑重量范圍在1.375-96.25毫克之間，更理想的情況是每劑重量范圍在1.375-27.5毫克之間，更加理想的情況是每劑重量范圍在2.475-19.8毫克之間。
[0030]丙酮酸還可以和其他藥物一起使用。所述藥物可以選自抗生素，抗病毒藥，抗真菌藥，抗腫瘤藥，抗組胺藥，蛋白質(zhì)類，酶類，激素類，非類固醇消炎藥，細胞素，以及類固醇。藥物的使用量應(yīng)為醫(yī)療有效用量。醫(yī)療有效用量是指用來治療特定病癥時通常使用的劑量，取決于所治療的病癥和藥物組成中其他的成分，主要目的是取得治療效果。具體的劑量應(yīng)由具有經(jīng)驗的醫(yī)療人員決定，這不是本發(fā)明所關(guān)心的范圍。這些藥物可以在使用丙酮酸之前，同時或者之后使用。
[0031]可以使用的抗生素可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？股乜梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？股氐睦影ú⒉幌拗朴诤G化合物，磺胺類藥物，硝基呋喃，甲硝唑，替硝唑，尼莫唑，苯甲酸，氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類，青霉素，多肽類，四環(huán)素，頭孢菌素，氯霉素，以及克林霉素等。
[0032]在本發(fā)明中使用的抗生素的用量取決于具體抗生素的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗生素的用量大約為0.01% - 10%重量，更理想的用量為0.1% - 5%重量，更理想的用量為1% — 3%重量。
[0033]可以使用的抗病毒藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？共《舅幙梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？共《舅幍睦影ú⒉幌拗朴赗NA合成抑制劑，蛋白質(zhì)合成抑制劑，免疫刺激素，蛋白酶抑制劑，以及細胞素。具體的例子包括并不限制于阿昔洛韋，膦甲酸鈉，利巴韋林，阿糖腺苷，更昔洛韋鈉，齊多夫定，石炭酸，鹽酸金剛烷胺，干擾素α -η3。
[0034]在本發(fā)明中使用的抗病毒藥的用量取決于具體的抗病毒藥的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗病毒藥的用量大約為0.1% — 20%重量,更理想的用量為1% — 10%重量，更理想的用量為2% — 7%重量。
[0035]可以使用的抗真菌藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽?？拐婢幙梢允歉鞣N緩釋或者延長釋放形式?？拐婢幘唧w的例子包括并不限制于咪康唑，克霉唑，噻康唑，特康唑，聚維酮碘，以及布托康唑。其他抗真菌藥還包括乳酸，山梨酸。其中咪康唑和克霉唑是理想的抗真菌藥。
[0036]在本發(fā)明中使用的抗真菌藥的用量取決于具體的抗真菌藥的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗真菌藥的用量大約為0.05% - 10%重量，更理想的用量為0.1% - 5%重量，更理想的用量為0.2% — 4%重量。
[0037]可以使用的抗腫瘤藥可以從多種水溶性或非水溶性的藥物中選擇，或者是他們的酸或者鹽類。鹽類可以是有機鹽或者無機鹽。抗腫瘤藥可以是各種緩釋或者延長釋放形式?？鼓[瘤藥的例子包括并不限制于抗代謝物，抗生素，植物產(chǎn)物，激素，以及各種化療藥物。非特異性的藥物包括烷化劑和N-烷基-N-亞硝基化合物。烷化劑包括氮芥，乙撐亞胺，磺酸酯，和環(huán)氧?？勾x物是指干擾正常細胞代謝物的形成或利用的化合物，包括氨基酸拮抗劑，維生素和輔酶拮抗劑，和參與核酸合成的代謝物的拮抗劑，如谷氨酰胺拮抗劑，葉酸拮抗劑，嘧啶拮抗劑和嘌呤拮抗劑?？股厥怯晌⑸锂a(chǎn)生的具有抑制其他生物的生長能力的化合物，包括的放線菌素和相關(guān)抗生素，戊二酰亞胺抗生素，肉瘤霉素，煙曲霉素，鏈黑菌素，細交鏈孢菌酮酸，放線菌制癌素，胃蛋白酶原，和蒽環(huán)抗生素比如阿霉素。植物產(chǎn)物包括秋水仙堿，鬼白毒素，和長春花生物堿。激素類包括用于乳腺癌和前列腺癌的類固醇激素，和用于白血病和淋巴瘤的皮質(zhì)類固醇。其他的化學(xué)治療劑包括氨基甲酸乙酯，羥基脲和相關(guān)的化合物；縮氨基硫脲和相關(guān)化合物；鄰苯二甲酰二苯胺和相關(guān)化合物；以及三氮烯類和肼?？鼓[瘤藥也可以是單克隆抗體或X射線。
[0038]在本發(fā)明中使用的抗腫瘤藥的用量取決于具體的抗腫瘤藥的推薦用量或允許用量。理想情況下，抗腫瘤藥的用量大約為1% — 50%重量,更理想的用量為10% — 30%重量，更理想的用量為20% - 25%重量。
[0039]丙酮酸可以和一氧化氮源一起使用。一氧化氮源選自一氧化氮，一氧化氮藥用前體，或者一氧化氮刺激素。一氧化氮源的使用量應(yīng)為醫(yī)療有效用量。醫(yī)療有效用量是指治療細菌感染，病毒感染，真菌感染和腫瘤有療效的劑量。一氧化氮源的確切使用量取決于所治療的病癥和藥物組成中其他的成分，主要目的是要取得治療效果。具體的劑量應(yīng)由具有經(jīng)驗的醫(yī)療人員決定，這不是本發(fā)明所關(guān)心的范圍。這些藥物可以在使用丙酮酸之前，同時或者之后使用。理想的情況下，一氧化氮質(zhì)量濃度是介于IOppm和50ppm之間，更理想的質(zhì)量濃度是介于15ppm和45ppm之間，更加理想的質(zhì)量濃度是介于20ppm和40ppm,最理想的質(zhì)量濃度是介于25ppm和35ppm之間。
[0040]本發(fā)明至少能夠治療以下的肺部疾病，細菌感染，真菌感染，病毒感染，和腫瘤。其中腫瘤包括鱗狀上皮細胞癌，小細胞未分化癌，大細胞未分化癌和腺癌。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0041]圖1為丙酮酸鈉吸入濃度與巨噬細胞一氧化氮釋放濃度之間關(guān)系的曲線圖。
【具體實施方式】
[0042]實施例1`[0043]丙酮酸鈉吸入濃度和一氧化氮呼出濃度及氧氣飽和度水平之間的關(guān)系。此例是丙酮酸鈉的在不同溶液中測試的臨床數(shù)據(jù)。
[0044]用無菌水溶解丙酮酸鈉后通過霧化器讓54名肺癌病人和15名健康受試者吸入。測試并記錄病人和健康受試者呼出的一氧化氮濃度和氧氣飽和度水平。丙酮酸每次吸入劑量為5毫升。丙酮酸濃度為0.5mM，5.0mM，25.0mM，及50.0mM，每天吸入一次。在吸入丙酮酸之前，測試一氧化氮濃度和氧氣飽和度水平；在吸入丙酮酸一小時后重復(fù)測試。結(jié)果顯示當丙酮酸吸入濃度在5.0mM和50.0mM時，呼出一氧化氮濃度增加22%。吸入生理鹽水未能增加一氧化氮水平。氧氣飽和度水平增加3%。重復(fù)相同實驗，但這次用生理鹽水溶解丙酮酸。結(jié)果是呼出一氧化氮水平在所有受試者中提高120% (丙酮酸吸入濃度為25mM時)和92% (丙酮酸吸入濃度為50mM時)。氧氣飽和度水平增加4%。再次重復(fù)此實驗，這次用滲透壓平衡生理鹽水溶解丙酮酸。當丙酮酸吸入濃度為25mM時，呼出一氧化氮水平為對照的872% (8.72倍)；當丙酮酸吸入濃度為50mM時，呼出一氧化氮水平為對照的545% (5.45倍)。氧氣飽和度水平在丙酮酸吸入濃度為50mM時達到頂峰，增加6%。此實驗證明用來溶解丙酮酸的溶液對一氧化氮濃度增加和氧氣飽和度水平增加起到同樣重要的作用。
[0045]實施例2
[0046]丙酮酸鈉吸入濃度與一氧化氮釋放濃度關(guān)系(見表1，曲線見圖1)。
[0047]如圖1和表1所示，丙酮酸的濃度從ImMol/L到70mMol/L。當丙酮酸濃度較低時(l-5mMol/L), 一氧化氮濃度沒有很大變化。當丙酮酸濃度高于5mMol/L時，一氧化氮濃度升高，并在丙酮酸濃度為37mMol/L時到達頂峰(圖1)。雖然在丙酮酸濃度大于37mMol/L時一氧化氮濃度有所降低，但是并沒有降低到基線水平，說明在丙酮酸濃度大于ImMol/L小于70mMol/L時，一氧化氮濃度仍較基線水平有所增加。
[0048]表1:
【權(quán)利要求】
1.可以治療肺癌的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中的活性成分為丙酮酸、丙酮酸藥用鹽、丙酮酸藥用前體或其組合物，所述的肺癌包括支氣管粘膜上皮和肺部組織的癌變，其種類主要包括鱗狀上皮細胞癌，小細胞未分化癌，大細胞未分化癌和腺癌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸藥用鹽為丙酮酸、丙酮酸鋰、丙酮酸鈉、丙酮酸鉀、丙酮酸鎂、丙酮酸鈣、丙酮酸鋅、丙酮酸錳或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸藥用前體為丙酮酸乙酯、丙酮酰甘氨酸、丙酮酰丙氨酸、丙酮酰亮氨酸、丙酮酰纈氨酸、丙酮酰異亮氨酸、丙酮酰苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸鹽或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或丙酮酸藥用前體的摩爾濃度為廣70 mMol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或丙酮酸藥用前體的摩爾濃度為2.5^50 mMol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、丙酮酸藥用鹽或丙酮酸藥用前體的摩爾濃度為5~40 mMol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中還包括藥物載體或醫(yī)用輔藥以及純化水，所述的藥物載體或醫(yī)用輔藥為滲透壓調(diào)節(jié)劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、營養(yǎng)增補劑和芳香劑中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇和甘露醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑為鹽酸，氫氧化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉和氫氧化鉀中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的營養(yǎng)增補劑為亮氨酸、維生素D、維生素E、谷氨酸、葉酸和煙酰胺中的一種或多種。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物載體另外包括但不限于碳酸氫鹽溶液、醋酸林格氏液、乳酸林格氏液、磷酸鹽緩沖溶液、TRIS緩沖溶液、HEPES緩沖溶液、標準檸檬酸鹽溶液(SSC)、漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)、厄爾氏平衡鹽溶液(EBSS)或格氏平衡鹽溶液(GBSS)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物通過極性液體作為載體給藥，所述載體的滲透壓為廣2800 Osm/L，酸堿度為pH 2.5~11。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體的滲透壓為150-1800Osm/L，酸堿度為 pH 4.0-10。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體的滲透壓為308~1027Osm/L,酸堿度為pH 5.0~9.0。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的給藥方法包括霧化吸入劑，干粉吸入劑或氣霧劑，丙酮酸及其藥用鹽或藥用前體給藥量為1.37516.25毫克。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所 述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、藥用鹽或藥用前體的給藥量為1.375~27.5毫克。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述的丙酮酸、藥用鹽或藥用前體的給藥量為2.475~19.8毫克。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體時，還使用另一種或多種藥物，所述的藥物為抗生素、抗病毒藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、抗組胺藥、蛋白質(zhì)類、酶類、激素類、非類固醇消炎藥、細胞素或類固醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，所述的另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之前使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體同時使用。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其特征在于，其中另一種或多種藥物在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之后使用。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體時，還使用另一種或多種一氧化氮源，所述一氧化氮源選自一氧化氮，一氧化氮藥用前體，或者一氧化氮刺激素。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述一氧化氮藥用前體和一氧化氮刺激素選自L-精氨酸、二磷酸腺苷(ADP)或花生四烯酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述的另一種或多種一氧化氮源在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之前使用。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述的另一種或多種一氧化氮源在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體同時使用。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述的另一種或多種一氧化氮源在使用丙酮酸及其藥用鹽以及藥用前體之后使用。
【文檔編號】A61P35/00GK103610671SQ201310665202
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】蔣志君, 阿蘭·馬丁, 蔣羅茵, 黃小棠, 陳幸幸, 陸小娟, 姜幸 申請人:江蘇長泰藥業(yè)有限公司