專利名稱：一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物及其腸溶膠囊、及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物及其腸溶膠囊、及制備方法。
背景技術(shù)：
蘭索拉唑(Lansop razole)是一種新一代的質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)胃酸分泌有顯著的抑制作用。其作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使胃壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少。臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，另對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用。專利申請200610029942. 8公開了一種蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法，其包括取0-100微米的蘭索拉唑原料20-30g和微晶纖維素80-150g、磷酸氫二鈉l_5g、L-精氨酸3-12g混合均勻制成活性丸芯。或取純水20kg，緩慢加入羥丙甲纖維素2. 0kg，攪拌得澄清溶液，將0-100微米的蘭索拉唑原料緩慢加入，得活性溶液，再取空白丸芯200g，用活性溶液對(duì)空白丸芯包衣上主藥蘭索拉唑，包隔離衣層和包腸溶衣層。專利申請200710030343. 2公開了一種蘭索拉唑腸溶液體膠囊及其制備方法。由蘭索拉唑、分散劑、食用植物油、氧化鎂或碳酸鎂、乳化劑、泊洛沙姆、動(dòng)植物膠、檸檬酸鈉組成。原料混合均勻后進(jìn)行膠體磨，灌入腸溶空心膠囊，采用聚丙烯酸樹脂乙醇溶液作為封口材料將灌裝后的膠囊套合封口。本發(fā)明將蘭索拉唑混懸于疏水性的賦型油中，在蘭索拉唑粉末周圍形成保護(hù)膜，生產(chǎn)過程不引入水分，避免蘭索拉唑的降解，無需包隔離層和腸溶包衣，生產(chǎn)周期較短，工藝簡單，成本低，質(zhì)量穩(wěn)定性好。專利申請201010M7805. X公開了一種蘭索拉唑腸溶微丸及其制備方法，該蘭索拉唑腸溶微丸包括1-5份酸堿調(diào)節(jié)劑、80-200份水、2-8份粘合劑、15-30份蘭索拉唑、消泡劑適量、0. 5-5份增溶劑、50-200份空白丸芯、以及隔離衣和腸溶衣。該發(fā)明解決了藥量過低、緩沖液中釋放度低及藥物儲(chǔ)存不穩(wěn)定等問題。然而，上述專利申請沒有從根本上解決蘭索拉唑穩(wěn)定性差的問題。為了解決該問題，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一目的在于提供一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所提供的蘭索拉唑結(jié)晶化合物具有更加穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明第二目的在于提供一種含有上述蘭索拉唑結(jié)晶化合物的蘭索拉唑腸溶膠本發(fā)明第三目的在于提供上述蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 8°、7.5°、9. 1°、11.8°、12. 1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5° 處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所提供的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其更為穩(wěn)定，大大提高了患者的用藥安全。根據(jù)前面所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物制備包括取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量12 15倍的體積比為6:3:1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入活性碳脫色，過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 0 1. 5倍的石油醚，所述攪拌為35 40rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間4 6分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速15 20rmp攪拌下IOmin降溫至；35 40°C，再轉(zhuǎn)速10 15rmp攪拌下15min降溫至15 20°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)這種結(jié)晶形式具有更穩(wěn)定的性質(zhì)，這大大提高了用藥安全。根據(jù)前面所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所述丙酮乙酸乙酯甲醇溶液體積為蘭索拉唑粗品重量的13倍。根據(jù)前面所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，攪拌下向?yàn)V液滴加的石油醚體積為蘭索拉唑粗品重量的1. 3倍；加入石油醚時(shí)的所述攪拌為38rmp。根據(jù)前面所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所述滴加為控制滴加時(shí)間5分鐘勻速滴加。根據(jù)前面所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速ISrmp攪拌下IOmin降溫至38°C，再轉(zhuǎn)速13rmp攪拌下15min降溫至17°C。所述的脫色可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何的脫色處理，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需付出任何的創(chuàng)造性勞動(dòng)。譬如可以優(yōu)選為溶清后加入蘭索拉唑粗品重量0. 3 1倍的活性碳，回流下攪拌20 40分鐘。所述的用6 4甲醇石油醚洗滌也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉，譬如用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2 3次，每次用量為蘭索拉唑粗品重量0. 2 1倍。本發(fā)明經(jīng)過多次的摸索，發(fā)現(xiàn)采取上述優(yōu)選的重結(jié)晶參數(shù)時(shí)，可以進(jìn)一步提高產(chǎn)品收率，使得純度和收率達(dá)到最佳。一種含有前面所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物的蘭索拉唑腸溶膠囊，所述蘭索拉唑腸溶膠囊組分包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物20 60份、微晶纖維素90 140份、磷酸氫二鈉1. 5 3. 5份、無水亞硫酸鈉2 5份、交聯(lián)聚維酮1 10份、十二烷基硫酸鈉0. 8 4. 2份、聚維酮K302 8份、硬脂酸鎂1 3份；優(yōu)選包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物25 55份、微晶纖維素95 130份、磷酸氫二鈉2 3. 5份、無水亞硫酸鈉3 5份、交聯(lián)聚維酮2 8份、十二烷基硫酸鈉0. 8 4. 0份、聚維酮K303 7份、硬脂酸鎂1 3份；更優(yōu)選為包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物30份、微晶纖維素100份、磷酸氫二鈉1. 8份、無水亞硫酸鈉2. 5份、交聯(lián)聚維酮3份、十二烷基硫酸鈉2份、聚維酮K303份、硬脂酸鎂1.5份；或者更優(yōu)選為包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物50份、微晶纖維素120份、磷酸氫二鈉2. 6份、無水亞硫酸鈉3. 5份、交聯(lián)聚維酮5份、十二烷基硫酸鈉2. 5份、聚維酮K305份、硬脂酸鎂1.5份；上述的份為重量份。所述的蘭索拉唑腸溶膠囊可以參考現(xiàn)有技術(shù)任何的腸溶膠囊制備方法制備，本發(fā)明所優(yōu)選的是(1)粘合劑配制稱取處方量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10%聚維酮K30的溶液；(2)過篩蘭索拉唑、微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，分別過60目篩；(3)制粒與干燥稱取處方量蘭索拉唑原料藥置混合機(jī)中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機(jī)制粒；濕顆粒在40°C 60°C下干燥1 3小時(shí)后，整粒；(4)混合將上述顆粒置混合機(jī)中，加入處方量的微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；(5)充填按顆粒含量測定結(jié)果計(jì)算出平均裝量，用膠囊進(jìn)行充填，控制裝量差異在士5%以內(nèi)；(6)包裝中間產(chǎn)品經(jīng)檢測合格后，包裝，即得所述的蘭索拉唑腸溶膠囊。所述的膠囊優(yōu)選為腸溶空心膠囊。本發(fā)明提供的蘭索拉唑結(jié)晶化合物及其腸溶膠囊具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明的蘭索拉唑結(jié)晶化合物穩(wěn)定性更好；(2)本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶膠囊溶解穩(wěn)定性好，長時(shí)間放置不會(huì)析出固體。


圖1為本發(fā)明蘭索拉唑結(jié)晶化合物X衍射圖。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)，效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來決定。實(shí)施例1取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量13倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 5倍活性碳脫色30min，微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 3倍的石油醚，所述攪拌為38rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間5分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速ISrmp攪拌下IOmin降溫至38°C，再轉(zhuǎn)速13rmp攪拌下15min降溫至17°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 5倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率76. 5%, HPLC 為 99. 52%, mpl76 178. 5°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物X射線粉末衍射圖譜在5. 8°、7.5°、9. 1°、11.8°、12. 1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5° 處顯示出特征衍射峰。
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實(shí)施例2取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量13倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 4倍活性碳脫色20min，微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 3倍的石油醚，所述攪拌為35rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間4分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下40min降溫至38°C，再轉(zhuǎn)速14rmp攪拌下15min降溫至18°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 5倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率74. 3%, HPLC 為 99. 46%, mpl75. 5 178. 5°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物與實(shí)施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例3取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量15倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 5倍活性碳脫色30min，微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 2倍的石油醚，所述攪拌為38rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間5分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速ISrmp攪拌下IOmin降溫至38°C，再轉(zhuǎn)速13rmp攪拌下15min降溫至17°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 4倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率
72.1 %, HPLC 為 99. 53%, mpl76 178. 5°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物與實(shí)施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例4取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量14倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 2倍活性碳脫色40min，微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 5倍的石油醚，所述攪拌為39rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間6分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速19rmp攪拌下IOmin降溫至37°C，再轉(zhuǎn)速12rmp攪拌下15min降溫至16°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌3次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 2倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率
73.9%, HPLC 為 99. 42%, mpl76. 5 179°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物與實(shí)施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例5取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量12倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 4倍活性碳脫色40min，微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 4倍的石油醚，所述攪拌為35rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間4分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速20rmp攪拌下IOmin降溫至36°C，再轉(zhuǎn)速15rmp攪拌下15min降溫至15°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 3倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率74. 8%, HPLC 為 99. 24%, mpl76 179°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物與實(shí)施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例6取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量13倍的體積比為6 3 1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入重量為蘭索拉唑粗品重量0. 8倍活性碳脫色30min，過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 0倍的石油醚，所述攪拌為40rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間5分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速15rmp攪拌下IOmin降溫至35°C，再轉(zhuǎn)速IOrmp攪拌下15min降溫至20°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌2次，每次甲醇石油醚體積用量為蘭索拉唑粗品重量的0. 8倍，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，收率73. 5%，HPLC為 99. 38%, mpl76. 5 179°C。得到的蘭索拉唑結(jié)晶化合物與實(shí)施例1產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜具有相同參數(shù)。實(shí)施例7蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例1蘭索拉唑結(jié)晶化合物30份、微晶纖維素100份、磷酸氫二鈉1. 8份、無水亞硫酸鈉2. 5份、交聯(lián)聚維酮3份、十二烷基硫酸鈉2份、聚維酮K303份、硬脂酸鎂1. 5份。制備(1)粘合劑配制稱取處方量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10%聚維酮K30的溶液；(2)過篩蘭索拉唑、微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，分別過60目篩；(3)制粒與干燥稱取處方量蘭索拉唑原料藥置混合機(jī)中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機(jī)制粒；濕顆粒在40°C 60°C下干燥1 3小時(shí)后，整粒；(4)混合將上述顆粒置混合機(jī)中，加入處方量的微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；(5)充填按顆粒含量測定結(jié)果計(jì)算出平均裝量，用腸溶空心膠囊進(jìn)行充填，控制裝量差異在士5%以內(nèi)；(6)包裝中間產(chǎn)品經(jīng)檢測合格后，包裝，即得所述的蘭索拉唑腸溶膠囊。實(shí)施例8 12為分別取實(shí)施例2 6的產(chǎn)品，按照實(shí)施例7的處方及制備方法制備的蘭索拉唑腸溶膠囊。實(shí)施例13蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例2蘭索拉唑結(jié)晶化合物20份、微晶纖維素110份、磷酸氫二鈉2.0份、無水亞硫酸鈉3. 0份、交聯(lián)聚維酮8份、十二烷基硫酸鈉2. 0份、聚維酮K302份、硬脂酸鎂2. 5 份。制備同實(shí)施例7。實(shí)施例14蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例1蘭索拉唑結(jié)晶化合物30份、微晶纖維素100份、磷酸氫二鈉2. 8份、無水亞硫酸鈉3. 8份、交聯(lián)聚維酮2份、十二烷基硫酸鈉3. 5份、聚維酮K303份、硬脂酸鎂1. 0 份。制備同實(shí)施例7。實(shí)施例15蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例1蘭索拉唑結(jié)晶化合物40份、微晶纖維素130份、磷酸氫二鈉1. 5份、無水亞硫酸鈉4. 5份、交聯(lián)聚維酮1份、十二烷基硫酸鈉0. 8份、聚維酮K307份、硬脂酸鎂1. 3 份。制備同實(shí)施例7。實(shí)施例16蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例1蘭索拉唑結(jié)晶化合物60份、微晶纖維素140份、磷酸氫二鈉3. 0份、無水亞硫酸鈉2. 0份、交聯(lián)聚維酮10份、十二烷基硫酸鈉1. 5份、聚維酮K308份、硬脂酸鎂3份。制備同實(shí)施例7。實(shí)施例17蘭索拉唑腸溶膠囊的制備處方實(shí)施例1蘭索拉唑結(jié)晶化合物50份、微晶纖維素90份、磷酸氫二鈉3. 5份、無水亞硫酸鈉5. 0份、交聯(lián)聚維酮4份、十二烷基硫酸鈉4. 2份、聚維酮K304份、硬脂酸鎂1. 8 份。制備同實(shí)施例7。本發(fā)明還進(jìn)一步提供如下試驗(yàn)例，以進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說明。試驗(yàn)例1，本試驗(yàn)例檢測了本發(fā)明所提供的蘭索拉唑結(jié)晶化合物的溶解穩(wěn)定性?，F(xiàn)有技術(shù)普遍認(rèn)為化合物晶體熔點(diǎn)高，性質(zhì)穩(wěn)定，但相應(yīng)溶解度下降。然而，本發(fā)明所制備的蘭索拉唑結(jié)晶不但具有很高的穩(wěn)定性，且溶解性能與現(xiàn)有技術(shù)并無差別。參照中國藥典2005版第II部附錄IX B澄清度檢查法。使用上海黃海藥檢儀器有限公司的SC系列澄清度檢測儀。照度范圍1000-4000LX;時(shí)限范圍1_99S任意設(shè)定；功率30W(單面)；燈管20W (專用熒光燈)。取檢測樣品0. 5g，加入0. Ig葡甲胺作為助溶劑，室溫溶解于50ml注射用水中，使用KJ-202型振蕩器以1000次/分鐘振蕩1分鐘，靜置，定時(shí)檢查澄清度，結(jié)果如下表1澄清度檢查
權(quán)利要求
1.一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ 士0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、 9. 1°、11·8°、12·1°、12·8°、13·3°、15·6°、16·7°、18·3°、20·4°、25·7°、26.8°、 和31. 5°處顯示出特征衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物的制備包括取蘭索拉唑粗品，加入體積為蘭索拉唑粗品重量12 15倍的體積比為 6:3:1的丙酮乙酸乙酯甲醇溶液，加熱至回流；蘭索拉唑粗品溶清后，加入活性碳脫色，過濾，攪拌下向?yàn)V液滴加體積為蘭索拉唑粗品重量1. 0 1. 5倍的石油醚，所述攪拌為35 40rmp，所述滴加為控制滴加時(shí)間4 6分鐘勻速滴加；滴畢，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速15 20rmp攪拌下IOmin降溫至；35 40°C，再轉(zhuǎn)速10 15rmp攪拌下15min 降溫至15 20°C，靜置18 20小時(shí)，過濾，用6 4甲醇石油醚溶液洗滌，干燥，得到所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，所述丙酮乙酸乙酯 甲醇溶液體積為蘭索拉唑粗品重量的13倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，攪拌下向?yàn)V液滴加的石油醚體積為蘭索拉唑粗品重量的1. 3倍；加入石油醚時(shí)的所述攪拌為38rmp。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，所述滴加為控制滴加時(shí)間5分鐘勻速滴加。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，其特征在于，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速 18rmp攪拌下IOmin降溫至38°C，再轉(zhuǎn)速13rmp攪拌下15min降溫至17°C。
7.一種含有權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物的蘭索拉唑腸溶膠囊，其特征在于， 所述蘭索拉唑腸溶膠囊組分包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物20 60份、微晶纖維素90 140份、磷酸氫二鈉1. 5 3. 5份、無水亞硫酸鈉2 5份、交聯(lián)聚維酮1 10 份、十二烷基硫酸鈉0. 8 4. 2份、聚維酮K302 8份、硬脂酸鎂1 3份；優(yōu)選包權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物25 55份、微晶纖維素95 130份、磷酸氫二鈉2 3. 5 份、無水亞硫酸鈉3 5份、交聯(lián)聚維酮2 8份、十二烷基硫酸鈉0. 8 4. 0份、聚維酮 K303 7份、硬脂酸鎂1 3份；更優(yōu)選為包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物30份、 微晶纖維素100份、磷酸氫二鈉1. 8份、無水亞硫酸鈉2. 5份、交聯(lián)聚維酮3份、十二烷基硫酸鈉2份、聚維酮K303份、硬脂酸鎂1. 5份；或者更優(yōu)選為包括權(quán)利要求1所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物50份、微晶纖維素120份、磷酸氫二鈉2. 6份、無水亞硫酸鈉3. 5份、交聯(lián)聚維酮 5份、十二烷基硫酸鈉2. 5份、聚維酮K305份、硬脂酸鎂1. 5份；所述份為重量份。
8.—種權(quán)利要求7所述蘭索拉唑腸溶膠囊的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(1)粘合劑配制稱取處方量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10% 聚維酮K30的溶液；(2)過篩蘭索拉唑、微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂， 分別過60目篩；(3)制粒與干燥稱取處方量蘭索拉唑原料藥置混合機(jī)中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機(jī)制粒；濕顆粒在40°C 60°C下干燥1 3小時(shí)后，整粒；(4)混合將上述顆粒置混合機(jī)中，加入處方量的微晶纖維素、磷酸氫二鈉、無水亞硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；(5)充填按顆粒含量測定結(jié)果計(jì)算出平均裝量，用膠囊進(jìn)行充填，控制裝量差異在士5%以內(nèi)；(6)包裝中間產(chǎn)品經(jīng)檢測合格后，包裝，即得所述的蘭索拉唑腸溶膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的膠囊為腸溶空心膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明還涉及一種含有所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物的蘭索拉唑腸溶膠囊，其組分包括所述蘭索拉唑結(jié)晶化合物20～60份、微晶纖維素90～140份、磷酸氫二鈉1.5～3.5份、無水亞硫酸鈉2～5份、交聯(lián)聚維酮1～10份、十二烷基硫酸鈉0.8～4.2份、聚維酮K302～8份、硬脂酸鎂1～3份。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102558154SQ201210043070
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者王小樹, 羅韜, 鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司