專利名稱：(r)-或(s)-蘭索拉唑的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗?jié)冏饔玫墓鈱W(xué)活性亞砜化合物的制備方法，穩(wěn)定性顯著提高的光學(xué)活性亞砜化合物晶體等。
背景技術(shù)：
JP-A-11-508590(WO97/02261)描述了一種制備抗?jié)冏饔玫?R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑[下文中有時(shí)也稱為(R)-蘭索拉唑]或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑[下文中有時(shí)也稱為(S)-蘭索拉唑]的方法，作為該方法的舉例是將一種被調(diào)整成包含一種濃縮對映體的化合物產(chǎn)品進(jìn)行光學(xué)純化的方法以及除去溶劑的結(jié)晶方法，它包括用溶劑處理包含過量的(+)-對映體或(-)-對映體化合物，即，濃縮了(enriched)一種對映體的化合物；利用外消旋物的結(jié)晶度(crystallinity)從溶劑中選擇性地沉淀出外消旋化合物；濾出沉淀的外消旋化合物和除去溶劑，從而得到相應(yīng)的蘭索拉唑等的光學(xué)純度增加的單一對映體化合物。
JP-A-10-504290(WO96/02535)描述了光學(xué)活性亞砜化合物的制備方法，該方法包括將硫化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，以及包括濃縮乙腈溶液等的奧美拉唑(omeprazole)結(jié)晶(實(shí)施例11)，。
蘭索拉唑(lansoprazole)作為藥物目前在全球上市，具有優(yōu)良的抗?jié)兓钚?。蘭索拉唑晶體是外消旋物，具有優(yōu)良的保存穩(wěn)定性。
按照上述常規(guī)方法得到的光學(xué)活性(R)-蘭索拉唑和(S)蘭索拉唑晶體不滿足必要的保存穩(wěn)定性，在保存過程中不可避免地導(dǎo)致純度下降，類似物質(zhì)含量增加，顏色加深等。
因此，需要一種(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體的制備方法，使其具有足夠優(yōu)良的保存穩(wěn)定性。
發(fā)明公開通過多次研究(R)-蘭索拉唑和(S)-蘭索拉唑晶體制備方法，本發(fā)明者首次意外地發(fā)現(xiàn)，(R)-蘭索拉唑和(S)-蘭索拉唑結(jié)晶在特定的條件產(chǎn)生特別穩(wěn)定的晶體，該方法十分適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，從而完成了本發(fā)明。
從而，本發(fā)明提供了下列內(nèi)容[1]一種制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶；[2]一種制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶，在同樣的溫度下，向該C1-4烷基乙酸酯溶液中滴加C5-8烴，滴加量不超過7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量；[3]上述[1]或[2]的方法，其中結(jié)晶溫度約20℃～30℃；[4]上述[1]或[2]的方法，其中結(jié)晶進(jìn)行約30分鐘～4小時(shí)；[5]上述[1]或[2]的方法，其中C1-4烷基乙酸酯為乙酸乙酯或乙酸丙酯；[6]上述[2]的方法，其中C5-8烴的加入量不超過5倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量；[7]上述[2]的方法，其中C5-8烴為庚烷或己烷；[8]上述[2]的方法，其中C5-8烴用約15分鐘～約4小時(shí)滴加；[9]按照上述[1]或[2]方法制備的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠1H-苯并咪唑晶體；[10]按照上述[1]或[2]方法制備的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體；[11](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠1H-苯并咪唑晶體，熔解起始溫度不低于約131℃； 上述[11]的晶體，其中熔解起始溫度約135℃；[13]包含上述[9]或[11]晶體的藥物組合物；[14]上述[13]藥物組合物，用于預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾?。籟15]一種用于預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍、或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾病的方法；包括給人施用上述[9]或[11]的晶體；[16]上述[9]或[11]晶體用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍、或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾??；[17]一種穩(wěn)定(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶等。
附圖的簡要描述

圖1說明實(shí)施例1晶體(熔解起始溫度約134℃)和參考實(shí)施例6晶體(熔解起始溫度約130℃)，進(jìn)行40℃二周、50℃二周和60℃二周穩(wěn)定性測試前(初始)后的外觀。
發(fā)明詳述用于本發(fā)明晶體制備方法中的起始原料″(R)-蘭索拉唑″或″(S)-蘭索拉唑″可按照本身已知的方法制備，如JP-A-10-504290(WO96/02535)中描述的方法，或其他相似方法，或下述制備方法1或2。(1)制備方法12-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑和過量的氧化劑(約1.5-10當(dāng)量)(如，過氧化物如過氧化氫、叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫等)，在不對稱誘導(dǎo)的催化劑(如光學(xué)活性二醇、烷氧化鈦(IV)復(fù)合物和水等)、有機(jī)溶劑[如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等；芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、二異丙基醚、丁基甲基醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮如丙酮、甲基異丁基酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；乙酸等]和堿[如無機(jī)堿(如，堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉等)，堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿金屬氫化物(氫化鈉、氫化鉀等)等)；有機(jī)堿如堿金屬烷氧化物(甲醇鈉、乙醇鈉等)，堿金屬羧酸鹽(乙酸鈉等)，胺(哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三辛基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯基胺等)，吡啶類(吡啶、二甲基氨基吡啶等)等；堿性氨基酸(如、精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等)等]存在下，在約-20℃～20℃下反應(yīng)約0.1～50小時(shí)。
得到的化合物可用本身已知的分離和純化方法分離出來，如濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、再溶解、色譜及其組合方法。(2)制備方法22-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑進(jìn)行光學(xué)拆分得到一種異構(gòu)體。
光學(xué)拆分方法包括本身已知的方法，例如，分級重結(jié)晶方法、手性柱方法、非對映異構(gòu)體方法等。
″分級重結(jié)晶方法″包括的方法中，外消旋物和光學(xué)活性化合物成鹽「光學(xué)活性化合物，如，(+)-苯乙醇酸、(-)苯乙醇酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、弱金雞納堿、(-)金雞納啶、二甲馬錢子堿等]，用分級重結(jié)晶等分離出該鹽，如果需要，進(jìn)行中和處理，得到游離的光學(xué)異構(gòu)體。
″手性柱方法″包括的方法中，將外消旋物或其鹽上樣到光學(xué)異構(gòu)體的分離柱(手性柱)上進(jìn)行分離。利用液相色譜時(shí)，例如，光學(xué)異構(gòu)體可通過向手性柱中加入外消旋物進(jìn)行分離，該手性柱如ENANTIO-OVM(Tosoh公司制備)或DAICEL CHIRAL系列(Daicel公司制備)，在水、緩沖液(如磷酸緩沖液)、有機(jī)溶劑(如，己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺、三乙基胺等)或溶劑混合物中分離外消旋物。利用氣相色譜時(shí)，例如，手性柱，如CP-Chirasil-DeX CB(GLScience產(chǎn)品)用來分離光學(xué)異構(gòu)體。
″非對映異構(gòu)體方法″包括的方法中，外消旋物和光學(xué)活性試劑反應(yīng)(優(yōu)選光學(xué)活性試劑與苯并咪唑基的1位反應(yīng))，得到非對映異構(gòu)體混合物，然后用普通分離方法(如，分級重結(jié)晶、色譜等)分離得到每一種非對映異構(gòu)體，進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)(如，酸水解、堿水解、氫解等)去除光學(xué)活性試劑部分，就得到需要的光學(xué)異構(gòu)體。上述″光學(xué)活性試劑″包括，例如，光學(xué)活性有機(jī)酸如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]和(-)-孟氧(menthoxy)乙酸；以及光學(xué)活性烷氧基甲基鹵如(1R-橋)-2-(氯甲氧基)-1，3，3-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷等。
上述的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑可按照J(rèn)P-A-61-50978，USP4,628,098，JP-A-10-195068，WO98/21201等描述的方法或其他類似方法制備。
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑按照J(rèn)P-A-61-50978，USP4,628,098等描述的方法或其他類似方法制備。
上述方法制備的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑可為固體(晶體，無定形)或油狀物，可進(jìn)行分離或純化。
(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體可被或不被水合。
″水合″包括0.5水合～5.0水合。其中，優(yōu)選0.5水合、1.0水合、1.5水合、2.0水合和2.5水合。更優(yōu)選0.5水合、1.0水合和1.5水合。
當(dāng)按照上述的方法得到的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑?yàn)椋?，晶體(下文中有時(shí)也稱為晶體(I))時(shí)，然后按照本發(fā)明的晶體制備方法進(jìn)行，晶體(I)的結(jié)晶方法包括本身已知的方法，例如，從溶液中結(jié)晶、蒸汽中結(jié)晶、從熔化形式結(jié)晶。
″從溶液中結(jié)晶″方法包括，例如，濃縮方法、緩慢冷卻方法、反應(yīng)方法(擴(kuò)散方法、電解方法)、熱液生長(hydrothermal growth)方法、熔劑(fusingagent)方法等。使用的溶劑包括，例如，芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯等)，鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿等)，飽和烴(如己烷、庚烷、環(huán)己烷等)，醚(如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)，腈類(如乙腈等)，酮類(如丙酮等)，亞砜類(如二甲基亞砜等)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)，酯類(如乙酸乙酯等)，醇類(如甲醇，乙醇，異丙基醇等)，水等。這些溶劑可單獨(dú)使用或2種或多種以合適比例(如1∶1～1∶100)形成混合物的形式使用。
″從蒸氣結(jié)晶″方法包括，例如，氣化方法(密封管方法、氣流方法)，氣相反應(yīng)方法，化學(xué)轉(zhuǎn)移方法等。
″從熔融形式結(jié)晶″方法包括， 例如，常態(tài)冷凍方法(脫層(pulling-up)方法、溫度梯度方法、Bridgman方法)，區(qū)域熔化方法(區(qū)域勻化方法、懸浮區(qū)熔方法)，特殊生長方法(VLS方法、液相取向生長方法)等。
在本發(fā)明晶體制備方法中，用作為起始材料的(R)-蘭索拉唑或(S)蘭索拉唑晶體的實(shí)例包括(1)潮濕晶體X射線粉末衍射中，X射線粉末衍射分析圖在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體；(2)潮濕晶體的X射線粉末衍射中，X射線粉末衍射分析圖在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體；(3)上述(1)和(2)晶體的混合物；(4)X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體。
用于本發(fā)明晶體制備方法的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的對映體過量，例如，不小于約80％ee，優(yōu)選不小于約90％ee。
更優(yōu)選(R)-蘭索拉唑基本不包含(S)蘭索拉唑?！寤静话逡庵?R)-蘭索拉唑包含0-3％的(S)蘭索拉唑，優(yōu)選0-1％。更優(yōu)選，(S)-蘭索拉唑基本不包含(R)-蘭索拉唑。這里的″基本不包含″是指(S)-蘭索拉唑包含0-3％(R)-蘭索拉唑，優(yōu)選0-1％。
優(yōu)選上述的制備方法得到的(R)-蘭索拉唑或(S)蘭索拉唑進(jìn)行下述步驟，以提高光學(xué)純度。
可用例如JP-A-11-508590(WO97/02261)描述的方法或其他類似的方法，或下列方法[1]或[2]，來提高上述制備方法得到的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的光學(xué)純度。
(R)-蘭索拉唑晶體從包含(R)-蘭索拉唑含量遠(yuǎn)大于(S)-蘭索拉唑的溶液中選擇性地結(jié)晶，分離出沉淀的晶體，得到(R)-蘭索拉唑晶體，基本不含(S)-蘭索拉唑。
(S)-蘭索拉唑晶體從包含(S)-蘭索拉唑含量遠(yuǎn)大于溶(R)-蘭索拉唑的溶液中選擇性地結(jié)晶，分離出沉淀的晶體，得到(S)-蘭索拉唑，基本不含(R)-蘭索拉唑晶體。
進(jìn)行上述的[1]或[2]后，也可能分離出沉淀的晶體，將結(jié)晶進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶。
″選擇性結(jié)晶″方法包括，例如，攪拌溶液的方法，向溶液中加入晶種的方法，改變?nèi)芤簻囟鹊姆椒?，改變?nèi)芤旱娜軇┙M成的方法，降低溶液中液體用量的方法，或包含其中兩種或多種的組合方法等。
″攪拌溶液的方法″包括，例如，在約-80℃～120℃，優(yōu)選在約-20℃～60℃下，將包含(R)-蘭索拉唑和(S)蘭索拉唑中的一種含量遠(yuǎn)大于另一種的溶液進(jìn)行攪拌約0.01～100小時(shí)，優(yōu)選約0.1～10小時(shí)。
″向溶液中加入晶種的方法″包括，例如，加入(1)X射線粉末衍射分析圖在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面間距(d)處顯示出特征峰的晶體；(2)X射線粉末衍射分析圖在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面間距(d)處顯示出特征峰的晶體；(3)上述(1)和(2)的晶體混合物；或(4)可轉(zhuǎn)化成上述(1)-(3)的固體(如，X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體；X射線粉末衍射分析圖在8.86，8.01，6.58，5.91，5.63，5.02和4.48埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體；X射線粉末衍射分析圖在8.37，4.07，5.65，5.59，5.21，4.81和4.21埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體；X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.78，5.85，5.73，4.43，4.09，3.94，3.90，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體等)溶液，加入到包含(R)-蘭索拉唑和(S)蘭索拉唑且其中一種含量遠(yuǎn)大于另一種的溶液中作為晶種。
″改變?nèi)芤簻囟鹊姆椒ā灏ǎ?，改變包?R)-蘭索拉唑和(S)蘭索拉唑且其中一種含量遠(yuǎn)大于另一種的溶液溫度，優(yōu)選冷卻(如降低液體溫度5-100℃)。
″改變?nèi)芤旱娜軇┙M成的方法″包括，例如，加水，低極性有機(jī)溶劑(如酯類、醚類、芳香烴類、烴類鹵代烴或其中兩種或多種的混合物等)或其中兩種或多種的混合物，加到含(R)-蘭索拉唑和(S)蘭索拉唑且其中一種含量遠(yuǎn)大于另一種的溶液中。
″降低溶液的液體用量的方法″包括，例如，從包含(R)-蘭索拉唑和(S)-蘭索拉唑且其中一種含量遠(yuǎn)大于另一種的溶液中蒸餾或蒸發(fā)溶劑。
在這些方法中，優(yōu)選(i)攪拌溶液的方法，(ii)包括攪拌溶液和向溶液中加晶種的方法，(iii)包括攪拌溶液和改變?nèi)芤簻囟鹊姆椒ǎ?
(iv)包括攪拌溶液和改變?nèi)芤航M成的方法，(v)包括攪拌溶液和減少溶液中液體用量的方法，(vi)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤簻囟群拖蛉芤褐屑泳ХN的方法；(vii)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤航M成和向溶液中加晶種的方法；(viii)包括攪拌溶液、減少溶液中液體用量和向溶液中加品種的方法；(ix)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤簻囟群透淖內(nèi)軇┙M成的方法；(x)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤簻囟?、改變?nèi)軇┙M成和向溶液中加晶種的方法；(xi)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤簻囟群蜏p少溶液中液體用量的方法；和(xii)包括攪拌溶液、改變?nèi)芤簻囟?、降低液體用量和向溶液中加晶種的方法；沉淀的晶體可用例如過濾、離心等分離。
這樣得到的晶體可以應(yīng)用，或必要的時(shí)候干燥，或必要的時(shí)候進(jìn)行重結(jié)晶步驟。
″干燥″包括，例如真空干燥，直流干燥，加熱干燥，空氣干燥等。
例如，當(dāng)使用源于不對稱合成的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑時(shí)候，應(yīng)用上述的[1]或[2]方法，或需要的時(shí)候，進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，以減少沉淀的晶體中類似物含量(如2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑和/或2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑等)。
更詳細(xì)地說，將得到的晶體或干燥晶體溶解在溶劑中(如水、酯、酮、酚類、醇、醚、芳香烴、酰胺、亞砜、烴、腈、鹵代烴、吡啶類或其中兩種或多種混合物)中，必要的時(shí)候進(jìn)行脫水處理，和結(jié)晶。
″脫水″用常規(guī)脫水方法進(jìn)行，如濃縮方法，使用脫水劑方法[如無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、分子篩(商品名)]等。
″結(jié)晶″方法具體例子包括前述的結(jié)晶方法。
進(jìn)行上述重結(jié)晶后得到的晶體可用下列晶體為例來說明(1)潮濕晶體的X射線粉末衍射中，X射線粉末衍射分析圖在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體(2)潮濕晶體的X射線粉末衍射中，X射線粉末衍射分析圖在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體
(3)上述(1)和(2)晶體的混合物；和(4)X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體。
晶體中類似物質(zhì)含量少于1wt％，優(yōu)選少于0.4wt％。
重結(jié)晶步驟中沉淀的晶體可用，例如過濾、離心等方法分離出來。
可應(yīng)用這樣得到的晶體，或必要的時(shí)候進(jìn)行干燥，或必要的時(shí)候進(jìn)行二次重結(jié)晶步驟。
″干燥″按照上述″干燥″類似的方法進(jìn)行。
更詳細(xì)地說，將得到的晶體溶解在溶劑(如水、酯類、酮類、酚類、醇類、醚、芳香烴、酰胺類、亞砜、烴、腈類、鹵代烴類、吡啶類或其中的兩種或多種混合物等)中，必要的時(shí)候進(jìn)行脫水處理、晶體、分離、干燥。
″脫水″如上述的″脫水方法″方法進(jìn)行。
″結(jié)晶″方法的實(shí)例包括前述的結(jié)晶方法。
上述的二次重結(jié)晶步驟中得到的晶體，例如(R)-或(S)-蘭索拉唑晶體，其X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
二次重結(jié)晶步驟得到的晶體可用例如過濾、離心等分離。
分離的晶體可用例如真空干燥、直流干燥、加熱干燥、空氣干燥等方法干燥。
″酯″包括，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、甲酸乙酯等。
″酮″包括，例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮等。
″酚類″包括，例如，苯甲醚等。
″醇類″包括，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1丙醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、聚乙二醇等。
″醚″包括，例如叔丁基甲基醚、乙醚、1、1-二乙氧基丙烷、1、1-二甲氧基丙烷、2、2-二甲氧基丙烷、異丙基醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等。
″芳香烴″包括，例如氯苯、甲苯、二甲苯、異丙基苯等。
″酰胺″包括例如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
″亞砜″包括例如二甲基亞砜等。
″烴″包括，例如丙烷、己烷、戊烷、辛烷、異辛烷等。.
″腈″包括，例如乙腈等。
″鹵代烴″包括，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯等。
″吡啶類″包括，例如，吡啶等。
用上述方法結(jié)晶得到晶體和干燥晶體，基本不包含其他對映體。
上述的各種方法得到的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑可用于本發(fā)明晶體的制備方法。
本發(fā)明晶體制備方法將在下面詳細(xì)說明。
(1)在溫度約0℃～約35℃下，從濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶的步驟。
首先，(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑溶解在C1-4烷基乙酸酯中，濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL(優(yōu)選約0.1g/mL～約0.35g/mL，更優(yōu)選約0.2g/mL～約0.3g/mL，特別優(yōu)選約0.25g/mL～約0.28g/mL)。
例如，過量的C1-4烷基乙酸酯加到(R)蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑中，必要的時(shí)候，混合物在約30℃～60℃加熱溶解該化合物，減壓濃縮得到特定濃度(約0.1g/mL～約0.5g/mL)。
在這里用高效液相色譜方法，按照與標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品溶液面積對比方法，來測量濃度。
下面將詳細(xì)解釋測量方法。測量條件柱Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 5μm 4.6×250mm柱溫25℃流動(dòng)相H2O∶H3CN∶Et3N＝50∶50∶1(用磷酸調(diào)節(jié)到pH7.0)流速1.0mL/min.
注射體積.10μl波長285nm樣品配制標(biāo)準(zhǔn)溶液精確稱量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品(約75mg)，加入流動(dòng)相，使總量為100mL。
樣品溶液流動(dòng)相加到乙酸乙酯溶液(1mL)中，使體積為100mL。濃度測量方法標(biāo)準(zhǔn)溶液(10μl)和樣品溶液(10μl)，在上述HPLC條件下，用液相色譜分析，標(biāo)準(zhǔn)溶液中的(R)-蘭索拉唑或(S)蘭索拉唑峰面積As，和樣品溶液中的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑峰面積AT，用自動(dòng)積分方法測量。利用上述數(shù)據(jù)，(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的濃度用下式計(jì)算(AT/AS)×(Ws/1000)Ws標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品樣品量(mg)使?jié)舛嚷湓谒x溶劑的最佳范圍內(nèi)，其中優(yōu)選飽和或預(yù)飽和狀態(tài)的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑用于結(jié)晶。
C1-4烷基乙酸酯包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等，其中優(yōu)選乙酸乙酯和乙酸丙酯。
按照本身已知的方法，放置或攪拌包含上述(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的C1-4烷基乙酸酯溶液進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶溫度為約0℃～約35℃。
結(jié)晶溫度的下限優(yōu)選約10℃，更優(yōu)選約15℃，最優(yōu)選約20℃。結(jié)晶溫度的上限優(yōu)選約30℃。特別地，結(jié)晶溫度優(yōu)選為約20℃～約30℃。
結(jié)晶時(shí)間為約30分鐘～約10小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘～約4小時(shí)，特別優(yōu)選約1小時(shí)～約2小時(shí)。
在該步中，晶種可加到溶液中。晶種的實(shí)例包括在將C5-8烴滴加到溶液之前或過程中可加入溶液中的晶種，下文將要述及。
該步可在空氣中、惰性氣體中或惰性氣流中進(jìn)行。作為″惰性氣體″，使用下文將要述及的可用于滴加的C5-8烴氣體。
該步得到的晶體可用如過濾、離心等方分離。
分離出的晶體必要的時(shí)候，用(1∶0-1∶10)C1-4烷基乙酸酯-C5-8烴混合物等進(jìn)行洗滌。這里C1-4烷基乙酸酯以上述化合物為例，和C5-8烴以下述化合物為例。分離出的晶體可用例如真空干燥、直流干燥、加熱干燥、空氣干燥等方法干燥。
該步得到的晶體具有優(yōu)良的保存穩(wěn)定性，可用來作為藥品，下文將要述及。完成下列步驟(2)后，就可以達(dá)到高產(chǎn)率制備優(yōu)良保存穩(wěn)定性的目標(biāo)晶體。
(2)步驟(1)后，在同樣的溫度下滴加C5-8烴的步驟，C5-8烴的滴加量不超過7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量。
本步驟適用于上述步驟(1)得到的晶體，分離或不進(jìn)行分離后，得到大量晶體。
該步優(yōu)選在上述步驟(1)晶體沉淀后應(yīng)用。優(yōu)選在至少約20wt％，更優(yōu)選約30wt％～約90wt％，特別優(yōu)選約50wt％～約90wt％加入作為原料的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體沉淀后應(yīng)用。
該步結(jié)晶溫度與步驟(1)中一樣。
C5-8烴實(shí)例包括直鏈或支鏈C5-8脂肪烴，如戊烷、異戊烷、新戊烷、己烷、異己烷、3-甲基戊烷、新己烷、2、3二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、3-乙基戊烷、2、2-二甲基戊烷、2、3-二甲基戊烷、2、4-二甲基戊烷、3、3-二甲基戊烷、2、2、3-三甲基丁烷、辛烷、異辛烷等，以及C7-8芳香烴，如甲苯、二甲苯等。優(yōu)選，庚烷和直鏈C5-8脂肪烴如己烷等。
C5-8烴的滴加量不超過7倍，優(yōu)選不超過5倍，更優(yōu)選1～3倍，步驟(1)中含(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的C1-4烷基乙酸酯的溶液量。
滴加包括相繼滴加同等數(shù)量的溶液，例如，用約15分鐘～約4小時(shí)(優(yōu)選約1小時(shí)～約2小時(shí))，同時(shí)放置或攪拌。
滴加溫度優(yōu)選調(diào)節(jié)到上述的結(jié)晶溫度。
該步中，在滴加C5-8烴之前或過程中，可將晶種可加到溶液中。
晶種包括，例如(1)X射線粉末衍射分析圖在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(2)X射線粉末衍射分析圖在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(3)X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(4)X射線粉末衍射分析圖在8.86，8.01，6.58，5.91，5.63，5.02和4.48埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(5)X射線粉末衍射分析圖在8.37，4.07，5.65，5.59，5.21，4.81和4.21埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(6)X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.78，5.85，5.73，4.43，4.09，3.94，3.90，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰的晶體，(7)上述(1)-(6)中兩種或多晶種體的混合物；和(8)轉(zhuǎn)化成上述(1)-(6)的溶液中的固體.
滴加完畢后，混合物可按需要放置或攪拌約1小時(shí)～約3小時(shí)。
該步在空氣或在惰性氣體中，或在惰性氣體流中進(jìn)行。
″惰性氣體″包括，例如氮?dú)?、氦氣、氖氣、氬氣等?br> 該步得到的晶體可用過濾，離心等方法進(jìn)行分離。
分離出的晶體在必要的時(shí)候，用C1-4烷基乙酸酯-C5-8烴(1∶0-1∶10)混合物等洗滌。這里的C1-4烷基乙酸酯和C5-8烴的范例見上文敘述。
分離出的晶體可用例如，真空干燥、直流干燥、加熱干燥、空氣干燥等方法干燥。
得到的晶體可用X射線衍射晶體分析進(jìn)行一般的分析。晶體取向可用機(jī)械方法、光學(xué)方法等確定。
上述制備方法(單獨(dú)步驟(1)，或步驟(1)后進(jìn)行步驟(2))得到的晶體用DSC測量，具有下列熔解起始溫度(升溫速率0.5℃/min)。這里的″熔解起始溫度″指晶體在加熱時(shí)(例如，在下文將要述及的DSC測量條件下)開始熔化的溫度。晶體熔解起始溫度不低于約131℃，優(yōu)選約131℃～約137℃，更優(yōu)選約132℃～約135℃，最優(yōu)選約133℃～約135℃，特別優(yōu)選約135℃。例如，上述步驟(1)得到晶體的熔解起始溫度約為135℃。并且，用上述步驟(1)后，進(jìn)行步驟(2)得到的晶體熔解起始溫度應(yīng)為約132℃～約135℃。
常規(guī)方法得到的晶體熔解起始溫度低于約131℃。例如，下述參考例3方法得到的晶體熔解起始溫度為約125℃～約130℃。
本發(fā)明制備方法得到晶體的熔解起始溫度至少約131℃，與在先技術(shù)方法得到的熔解起始溫度低于約131℃的晶體相比，具有特別良好的保存穩(wěn)定性。在下文將要述及的穩(wěn)定性測試(40℃一個(gè)月殘留比例，60℃一個(gè)月殘留比例)中，例如，本發(fā)明制備方法得到的晶體的殘留比例不小于99％，但常規(guī)方法得到的晶體比例小于94％。此外，常規(guī)方法得到的晶體在保存過程中有明顯的顏色變化(coloring)。
本發(fā)明制備方法得到的熔解起始溫度不小于約131℃的晶體，與在先技術(shù)方法得到的熔解起始溫度小于約131℃的晶體相比，具有良好的保存穩(wěn)定性，有利于作為藥用產(chǎn)品。
本發(fā)明晶體制備方法得到的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體由于顯示出優(yōu)異的抗?jié)兓钚?、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護(hù)作用、抗幽門螺旋桿菌作用等，也由于低毒性，有用于作為藥品。(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的無水晶體比(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑的沉淀晶體(潮濕晶體)更穩(wěn)定，當(dāng)用來作為藥品時(shí)，優(yōu)選使用無水的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體。
本發(fā)明方法得到的晶體或無水晶體可用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物(如人、猴、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)的消化性潰瘍(如胃潰瘍(gastriculcer)、十二指腸潰瘍、胃潰瘍(stomach ulcer)、Zollinger-Ellison綜合癥等)，胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌(包括由于白介素-1遺傳多態(tài)性促使白介素-1β產(chǎn)生而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽門螺旋桿菌；抑制消化性潰瘍、急性緊張性潰瘍和出血性胃炎導(dǎo)致上胃腸道出血；抑制由于侵入性應(yīng)激反應(yīng)(源自大外科手術(shù)所必要的手術(shù)后強(qiáng)化處理的應(yīng)激反應(yīng)，和源自腦血管疾病、頭部外傷、多器官衰竭和深度燒傷所必要的強(qiáng)化治療的應(yīng)激反應(yīng))導(dǎo)致的上胃腸道出血；治療和預(yù)防非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍；治療和預(yù)防胃酸過多癥和手術(shù)后緊張導(dǎo)致的潰瘍；麻醉前給藥等。為根除幽門螺旋桿菌，優(yōu)選使用本發(fā)明方法得到的晶體或無水晶體和青霉素抗生素(如阿莫西林等)和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如克拉霉素等)。
上述的多種制藥用途中，優(yōu)選使用(R)-蘭索拉唑晶體。
本發(fā)明晶體可安全地口服或非口服給藥(如局部給藥、直腸和靜脈給藥等)，可用該晶體或按照公知的方法用藥用載體配制的藥物組合物形式，如片劑(包括糖包衣片劑和膜包衣片劑)、粉末、顆粒、膠囊(包括軟膠囊)、口服崩解片劑、液體、注射制劑、栓劑緩釋制劑和貼劑。
本發(fā)明藥物組合物中本發(fā)明晶體含量約為相對于所有組分的0.01～100wt％。依據(jù)給藥對象、給藥途徑、針對的疾病等而變化，例如，成人(60kg)口服的抗?jié)儎?，劑量通常為約0.5～1,500mg/天，優(yōu)選約5～150mg/天，以活性成分計(jì)算。本發(fā)明晶體可按每天一次或每天分成2～3次給藥。
用來制備本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體包括多種有機(jī)或無機(jī)通常用作藥用材料的載體物質(zhì)，包括賦形劑、滑潤劑、黏合劑、崩解劑、水溶性聚合物和固體制劑的堿式無機(jī)鹽；和用于液體制劑的溶劑、助溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖液和滑潤劑(soothing agents)。必要的時(shí)候也可以使用其他常規(guī)藥用添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑，酸味劑(souring agents)，起泡劑(bubbling agents)和調(diào)味劑(flavorings)。
″賦形劑″包括、例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、晶態(tài)纖維素、輕硅酸酐、氧化鈦等。
″潤滑劑″包括、例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
″黏合劑″包括，例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、晶態(tài)纖維素、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠粉末、凝膠、支鏈淀粉、低取代羥基丙基纖維素等。
″崩解劑″包括(1)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，(2)所謂的超級崩解劑如交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉(FMC-Asahi Chemical)和羧甲醚纖維素鈣(Gotoku Yakuhin)，(3)羧基甲基淀粉鈉(如Matsutani Chemical產(chǎn)品)，(4)低取代羥基丙基纖維素(如Shin-Etsu Chemical產(chǎn)品)，(5)玉米淀粉等。上述″交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮″可為具有化學(xué)名1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物任何交聯(lián)聚合物，包括所謂的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯-2-吡咯烷酮均聚物，例子有Colidon CL(BASF制備)，Polyplasdon XL(ISP制備)，polyplasdon XL-10(ISP制備)，polyplasdonINF-10(ISP制備)等。
″水溶性聚合物″包括，例如，乙醇可溶水可溶的聚合物[如纖維素衍生物如羥基丙基纖維素(下文中也為HPC)，聚乙烯吡咯烷酮等]，乙醇不溶水可溶的聚合物[如，纖維素衍生物如羥基丙基甲基纖維素(下文中也為HPMC)，甲基纖維素和羧基甲基纖維素鈉，聚丙烯酸鈉，聚乙烯醇，藻酸鈉，guar gum等]等。
″堿式無機(jī)鹽″包括，例如，堿式無機(jī)鈉、鉀、鎂和/或鈣鹽。優(yōu)選堿式無機(jī)鎂鹽和/或鈣鹽。更優(yōu)選堿式無機(jī)鎂鹽。該堿式無機(jī)鈉鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等。該堿式無機(jī)鉀鹽包括，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀等。該堿式無機(jī)鎂鹽包括，例如重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硅鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O]、氧化鋁氫氧化鎂等。其中，優(yōu)選重碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。該堿式無機(jī)鈣鹽包括，例如沉淀的碳酸鈣、氫氧化鈣等。
″溶劑″包括，例如，注射用水、醇、丙二醇、macrogol、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
″助溶劑″包括，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
″助懸劑″包括，例如，表面活性劑如硬脂?；掖及?、月桂基硫酸鈉、月桂氨基丙酸、卵磷脂、氯芐烷銨、氯芐乙銨和單硬脂酰甘油；和親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素。
″等滲劑″包括，例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
″緩沖液″包括，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽緩沖液等。
″滑潤劑(soothing agents)″包括，例如，苯甲醇等。
″防腐劑″包括，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
″抗氧化劑″包括，例如，亞硫酸鹽，抗壞血酸，a-生育酚等。
″著色劑″包括，例如，食品色素如食品色素黃5，食品色素紅.2和食品色素藍(lán)2#；和食品湖色、Bengal等。
″甜味劑″包括，例如，糖精鈉、甘草亭酸二鉀、冬氨酰苯丙氨酸甲酯、stevia、竹竽蛋白(thaumatin)等。
″酸味劑″包括，例如檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。
″起泡劑″包括，例如，碳酸氫鈉等。
″調(diào)味劑″可為合成物質(zhì)或天然存在物質(zhì)，包括例如，檸檬、酸橙、桔、薄荷醇、草莓等。
本發(fā)明晶體可配制成口服制劑，可用已知方法例如，在賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等存在下壓制成形，以及必要的時(shí)候，隨后用公知的方法進(jìn)行包衣，以滿足增加口味、腸道溶解或緩釋的目的。制備腸溶制劑時(shí)候，用公知的方法在腸溶層和含藥層之間加入中間層，用來將兩層分開。
為制備本發(fā)明晶體的口服崩解片劑，可用的方法包括，例如，方法中用本發(fā)明晶體和堿式無機(jī)鹽包衣含晶態(tài)纖維素和乳糖的核；進(jìn)一步用包含水溶性聚合物的包衣層包衣，得到復(fù)合物；用包含聚乙二醇的腸溶包衣層進(jìn)行包衣；進(jìn)一步用包含檸檬酸三乙酯的腸溶包衣層進(jìn)行包衣；用包含聚乙二醇腸溶包衣層進(jìn)一步包衣；進(jìn)一步用甘露醇包衣，得到細(xì)顆粒，與添加劑混合成型。上述的″腸溶包衣層″包括，例如，含水腸溶聚合物基質(zhì)，如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚合物[如，Eudragit L30D-55(商品名；Rohm制備)，Colicoat MAE30DP(商品名；BASF制備)，PolykidPA30(商品名；San-yoChemical制備)等]，羧基甲基乙基纖維素和紫膠(shellac)；緩釋基質(zhì)如甲基丙烯酸聚合物[如，Eudragit NE30D(商品名)，Eudragit RL30D(商品名)，Eudragit RS30D(商品名)，等]；水溶性聚合物；增塑劑如檸檬酸三乙酯，聚乙二醇，乙酰化單甘油酯，三醋精(triacetine)和蓖麻油；及其一種或多種混合物。上述的″添加劑″包括，例如，水溶性糖醇(如山梨醇，甘露醇，multitol，還原淀粉糖類，木糖醇，還原paratinose，赤藻糖醇等)，晶態(tài)纖維素[如CeolasKG801，Avicel PH101，Avicel PH102，Avicel PH301，Avicel PH302，AvicelRC-591(晶態(tài)纖維素羧甲醚纖維素鈉)等]，低取代羥基丙基纖維素[如LH-22，LH-32，LH-23，LH-33(Shin-Etsu Chemical)及其混合物等]等；也使用黏合劑、酸味劑、起泡劑、甜味劑、調(diào)味劑、滑潤劑、著色劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑等。
本發(fā)明晶體也可與1～3種其他活性成分聯(lián)合使用。
″其他活性成分″包括，例如，抗幽門螺旋桿菌活性物質(zhì)，咪唑類化合物，鉍鹽，喹諾酮化合物等。這些物質(zhì)中，優(yōu)選抗幽門螺旋桿菌作用物質(zhì)，咪唑類化合物等。″抗幽門螺旋桿菌作用物質(zhì)″包括，例如，青霉素抗生素(如，阿莫西林、芐青霉素、哌拉西林、美西林等)，頭孢類抗生素(如，頭孢克肟，頭孢克洛等)，抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(如，紅霉素、克拉霉素等)，四環(huán)素類抗生素(如，四環(huán)素、米諾環(huán)素、鏈霉素等)，抗生素氨基苷類(如，慶大霉素、阿米卡霉素等)，亞胺培南等。這些物質(zhì)中，優(yōu)選青霉素抗生素，大環(huán)內(nèi)酯抗生素等，特別優(yōu)選青霉素抗生素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素和(R)-蘭索拉唑或(S)蘭索拉唑晶體的三聯(lián)療法。該″咪唑類化合物″包括，例如，甲硝唑、咪康唑等。該″鉍鹽″包括，例如，乙酸鉍、檸檬酸鉍等。該″喹諾酮化合物″包括，例如，氧氟沙星、環(huán)丙沙星(ciploxacin)等″其他活性成分″和本發(fā)明晶體也可以合并作為混合物，按照公知的方法制備成單一的藥物組合物[如片劑、粉末、顆粒、膠囊(包括軟膠囊)、液體、注射制劑、栓劑、緩釋制劑等]。也可制備成單獨(dú)制劑，給相同主體同時(shí)或有時(shí)間間隔地給藥。
本發(fā)明將用參考例和實(shí)施例在下面詳細(xì)說明，但本發(fā)明不被這些實(shí)施例所限制。
X-射線粉末衍射用X-射線衍射儀RINT Ultima+(Rigaku)測定。
熔解起始溫度用DSC(微分掃描熱量儀SEIKO DSC220C)在下列測量條件下測量。
DSC測量條件
溫度范圍室溫～220℃升溫速率0.5℃/分鐘樣品容器鋁鍋(無蓋)氣氛氮?dú)?100mL/min)對映體過量(％ee)用帶光學(xué)活性柱的高效液相色譜按照下列條件(A)測量。
硫化物和砜的含量用帶光學(xué)活性柱的高效液相色譜按照下列條件(A)或高效液相色譜條件(B)測定。
高效液相色譜條件(A)柱CHIRALCEL OD(4.6×250mm；DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.)流動(dòng)相己烷/乙醇＝90/10流速1.0mL/min檢測波長UV285nm高效液相色譜條件(B)柱CAPCELL PAK C18 SG1205μm 4.6×250mm(Shiseido Co.，Ltd.)流動(dòng)相乙腈∶水∶三乙基胺混合物(50∶50∶1)用磷酸調(diào)節(jié)pH7.0流速1.0mL/分鐘檢測波長UV285nm參考例1用不對稱氧化方法制備含(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的溶液2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑單水合物(6kg，16.2mol)在80℃真空干燥21小時(shí)，得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H苯并咪唑(5.73kg，水含量0.0364％).2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H苯并咪唑(5.00kg，14.1mol，包含水1.82g)、甲苯(25L)、水(13.18g，0.732mol，總水含量0.833mol)和(+)-酒石酸二乙酯(531mL，3.10mol)在氮?dú)饬飨禄旌?。在氮?dú)饬?0-60℃下加入異丙氧化鈦(IV)(414mL，1.40mol)，混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。在氮?dú)饬?5-25℃下加入二異丙基乙基胺(815mL，4.68mol)，-10℃～5℃下加入異丙基苯過氧化氫(7.65L，含量82％，42.7mol)。混合物在-8℃～2℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)混合物的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果如下。
反應(yīng)混合物中，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的對映體過量為96.9％ee。
反應(yīng)混合物的高效液相色譜(條件(B))分析表明，反應(yīng)混合物中相似物質(zhì)硫化物1.0％和砜1.7％。
參考例2(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的純化方法(1)向上述參考例1中得到的反應(yīng)混合物，在氮?dú)饬飨录尤?0％硫代硫酸鈉水溶液(13.5kg)，分解剩余的異丙基苯過氧化氫。混合物減壓濃縮，至液體體積為約25L。在保持混合物0-10℃的情況下，滴加庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1，20L)，滴加庚烷(70L)。分離出沉淀的晶體，用冷叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1，5L)洗滌。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)τ丑w過量為98.3％ee。
反應(yīng)混合物的高效液相色譜(條件(B))分析表明，反應(yīng)混合物中類似物質(zhì)為硫化物0.45％和砜1.8％。
(2)上述(1)得到的潮濕晶體懸浮在丙酮(20L)中，滴加到丙酮(7.5L)和水(37.5L)的混合物中，加入水(52.5L)。分離出沉淀的晶體，用冷丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3，5L)和水(6.5L)洗滌。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果表明，晶體中類似物質(zhì)為硫化物0.19％和砜0.08％。
(3)上述的(2)得到的潮濕晶體懸浮在乙酸乙酯(50L)中，加入硫酸鎂(2.5kg)。分離出硫酸鎂，殘留物用乙酸乙酯(3.5L)洗。加入三乙基胺(250mL)，混合物減壓濃縮，直至液體量為約10L。濃縮液中加入甲醇(2.5L)，約12.5％氨水(25.5L，約50℃)和叔丁基甲基醚(24.L，約50℃)進(jìn)行分配。約12.5％氨水(12L，約50℃)加到有機(jī)層中，混合物進(jìn)行分配(該步驟重復(fù)一次)。合并水相，加入乙酸乙酯(24.5L)，在不超過20℃的情況下，滴加乙酸，調(diào)節(jié)pH到約8。分配后，用乙酸乙酯(24.5L)萃取水相。合并有機(jī)相，用約20％鹽水(24.5L)洗。加入三乙基胺(250mL)，有機(jī)層減壓濃縮。丙酮(5.55L)加到濃縮液中，混合物減壓濃縮。濃縮物溶解在丙酮(10L)中，溶液滴加到丙酮(5L)和水(25L)的混合物中。水(20L)滴加到混合物中。分離出沉淀的晶體，相繼用冷丙酮-水(1∶3，4L)和水(1 3L)洗滌。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果表明，晶體中類似物質(zhì)為硫化物0.018％和砜0.016％。
參考例3(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的純化方法。
上述參考例2得到的潮濕晶體溶解在乙酸乙酯(43L)中。分出分離的水相，得到的有機(jī)相減壓濃縮，直至液體量為約19L。乙酸乙酯(48L)加到濃縮液中，混合物減壓濃縮，直至液體量為約19L。濃縮液中加入乙酸乙酯(48L)和活性炭(360g)，攪拌混合物，濾出活性炭。濾液減壓濃縮，直至液體量為約19L。在約40℃時(shí)，向濃縮液中滴加庚烷(150L)?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢杓s30分鐘，分離出晶體，用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，8L，約40℃)洗滌，干燥，得到目標(biāo)化合物(4.5kg)。
晶體X射線粉末衍射分析結(jié)果如下。
晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中類似物質(zhì)只有砜0.02％，沒有發(fā)現(xiàn)其他類似物質(zhì)，如硫化物等。晶體中(R)-蘭索拉唑?qū)τ丑w過量為100％ee。晶體的熔解起始溫度為127.5℃。
參考例4(S)-蘭索拉唑的制備(1)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含水20mg)，甲苯(250mL)，水(130mg，0.0072mol，總水含量0.0083mol)和(-)-二乙基酒石酸(5.31mL，0.031mol)在氮?dú)夥障禄旌?。?0℃下，將異丙氧化鈦(IV)(4.14mL，0.014mol)加到混合物中，混合物50-55℃在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。二異丙基乙基胺(8.13mL，0.047mol)在氮?dú)夥障录拥交旌衔镏?，冷卻，在-10℃～0℃下，加入異丙基苯過氧化氫(76.50mL，含量82％，0.42mol)?；旌衔镌?5℃～5℃下攪拌3.5小時(shí)得到反應(yīng)混合物。
反應(yīng)混合物的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，反應(yīng)混合物中(S)-蘭索拉唑?qū)τ丑w過量為96.5％ee。
反應(yīng)混合物的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果，反應(yīng)混合物中類似物質(zhì)為砜1.90％和硫化物1.50％。
(2)上述(1)得到的反應(yīng)混合物在氮?dú)饬飨?，加?0％硫代硫酸鈉水溶液(180mL)，分解剩余的異丙基苯過氧化氫，混合物進(jìn)行分配，將水(50mL)、庚烷(150mL)、叔丁基甲基醚(200mL)和庚烷(300mL)相繼加到有機(jī)層中進(jìn)行結(jié)晶。分離出晶體，用叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1，45mL)洗，得到(S)-蘭索拉唑，為潮濕晶體，具有下述X射線粉末衍射的晶面間距(d)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果潮濕晶體的X射線粉末衍射分析圖在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體對映體過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果表明，晶體中類似物質(zhì)為砜0.72％，沒有發(fā)現(xiàn)其他的類似物質(zhì)，如硫化物等。
(3)將上述(2)得到的潮濕晶體在丙酮(220mL)中的懸浮液滴加到丙酮(75mL)和水(370mL)的混合液中，然后加入水(520mL)。分離出沉淀的晶體，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3，44mL)和水(130mL)洗滌，得到(S)-蘭索拉唑潮濕晶體，具有下列射線粉末衍射晶面間距(d)。
潮濕晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))的分析結(jié)果表明，晶體對映體過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))的分析結(jié)果表明，沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)如砜，硫化物等。
參考例5(S)-蘭索拉唑的制備由參考例4得到的潮濕晶體(包含標(biāo)題化合物35.37g，類似物質(zhì)的含量0％，對映體過量100％ee)溶解在乙酸乙酯(340mL)中。分離出分配的水相，得到的有機(jī)層減壓濃縮，直至液體量為約100mL。濃縮液中加入乙酸乙酯(400mL)和活性炭(3g)，混合物攪拌。濾出活性炭，濾液減壓濃縮，直至液體量為約100mL。在約40℃時(shí)向?yàn)V液中滴加庚烷(1000mL)?；旌衔镌谕瑯訙囟认聰嚢杓s30分鐘，分離出晶體，用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，63mL，在約40℃下)洗滌。干燥晶體得到目標(biāo)化合物(35.08g，產(chǎn)率99.2％)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)如砜，硫化物等。晶體中(S)-蘭索拉唑的對映體過量為100％ee。
晶體熔解起始溫度為127.0℃。
參考例6(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在外溫約25℃下減壓濃縮至6mL。在約-5℃下用約30分鐘滴加庚烷(24mL).攪拌約2.5小時(shí)后，分離出沉淀的晶體，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.46g，產(chǎn)率97.3％)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)如砜，硫化物等。晶體中(R)-蘭索拉唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體熔解起始溫度為130.0℃。
參考例7(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑晶體(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在外溫約25℃下減壓濃縮至20mL。在約-5℃下用約30分鐘滴加庚烷(90mL)。攪拌約2.5小時(shí)后，分離出沉淀的晶體，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.40g，產(chǎn)率93.3％)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)如砜，硫化物等。晶體中(R)-蘭索拉唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體熔解起始溫度為128.5℃。
實(shí)施例1(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]1H-苯并咪唑高熔點(diǎn)晶體的制備方法上述參考例2方法得到的潮濕晶體溶解在乙酸乙酯(50L)中。混合物進(jìn)行分配，有機(jī)層在減壓下濃縮直至液體量為約25L。將乙酸乙酯(30L)加到濃縮液中，減壓濃縮混合物，直至液體量為約15L。將乙酸乙酯(30L)和活性炭(150g)加入到濃縮液中。濾出活性炭，混合物用乙酸乙酯(1.5L)洗。濾液減壓濃縮，直至(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的濃度為約0.28g/mL(12.5L)?；旌衔镌诩s25℃氮?dú)饬飨聰嚢杓s2小時(shí)，確認(rèn)晶體沉淀后，用約1.5小時(shí)滴加庚烷(25L)，混合物攪拌約1.5小時(shí)。分離出沉淀的晶體，用乙酸乙酯-庚烷(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5，6L)洗，干燥，得到目標(biāo)化合物(3.66kg，產(chǎn)率70％，以2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑計(jì)算)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果表明，類似物質(zhì)只有砜0.01％，沒有發(fā)現(xiàn)硫化物等。晶體熔解起始溫度為134.0℃。
實(shí)施例2(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體(3g，8.12mmol)，在約50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中，溶液在約25℃下攪拌約6小時(shí)。分離出沉淀的晶體，用乙酸乙酯-庚烷(乙基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.55g，產(chǎn)率52％)。
晶體的X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)如砜，硫化物等。晶體中(R)-蘭索拉唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體的熔解起始溫度為135.0℃。
實(shí)施例3(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑晶體(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸正丙酯(30mL)中，在外溫約25℃下減壓濃縮至6mL。攪拌約2.5小時(shí)，分離出沉淀的晶體，干燥，得到目標(biāo)化合物(0.94g，產(chǎn)率63％)。
晶體的熔解起始溫度為134.5℃。
實(shí)施例4(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑晶體(3.0g，8.12mmol)在約50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中。混合物在約25℃下攪拌約2.5小時(shí)，確定晶體沉淀后，用約1 5分鐘滴加庚烷(60mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸乙酯-庚烷(乙基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目標(biāo)化合物(2.84g，產(chǎn)率95％)。
晶體熔解的起始溫度為133.5℃。
實(shí)施例5(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體(3.0g，8.12mmol)，在約50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中。在約25℃下，混合物攪拌約2小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約20分鐘滴加己烷(24mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸乙酯-己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目標(biāo)化合物。
晶體的熔解起始溫度為133.5℃。
實(shí)施例6(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑晶體(2.0g，5.41mmol)，在約30℃下溶解在乙酸正丙酯(30mL)中?；旌衔镌谕鉁丶s25℃下減壓濃縮至8mL。攪拌約1.5小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約20分鐘滴加庚烷(16mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸正丙酯-庚烷(乙酸正丙酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗兩次，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.86g，產(chǎn)率93％)。
晶體的熔解起始溫度為134.0℃。
實(shí)施例7(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑晶體(2.0g，5.41mmol)，在約35℃下溶解在乙酸異丙酯(40mL)中。在外溫約35℃下，混合物減壓濃縮至8mL。攪拌約1.5小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約20分鐘滴加庚烷(16mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸異丙酯-庚烷(乙酸異丙酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗兩次，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.89g，產(chǎn)率95％)。
晶體熔解起始溫度為133.0℃。
實(shí)施例8(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑晶體(2.0g，5.41mmol)在約35℃下溶解在乙酸正丁酯(40mL)中。在外溫約35℃下，混合物減壓濃縮至8mL。攪拌約1小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約20分鐘滴加庚烷(16mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸正丁酯-庚烷(乙酸正丁酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗兩次，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.87g，產(chǎn)率93％)。
晶體熔解起始溫度為133.0℃。
實(shí)施例9(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體(2.0g，5.41mmol)，溶解在甲基乙酸酯(15mL)中。在外溫約25℃下，混合物減壓濃縮至8mL。攪拌約1.5小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約20分鐘滴加庚烷(16mL)。分離出沉淀的晶體，用乙酸甲酯-庚烷洗兩次(甲基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，6mL)，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.71g，產(chǎn)率86％)。
晶體熔解起始溫度為134.0℃。
實(shí)施例10上述參考例4方法得到的潮濕晶體，溶解在乙酸乙酯(50L)中。分配混合物，有機(jī)層減壓濃縮，直至液體量為約27L。將乙酸乙酯(30L)加到濃縮物中，減壓濃縮混合物，直至液體量為約16L。濃縮液中加入乙酸乙酯(30L)和活性碳(150g)。濾出活性炭，混合物用乙酸乙酯(1.5L)洗。濾液減壓濃縮直至(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的濃度為約0.27g/mL(12.5L)。在氮?dú)饬飨录s25℃攪拌約2小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約1.5小時(shí)滴加庚烷(25L)。混合物攪拌約1.5小時(shí)，分離出沉淀的晶體，用乙酸乙酯-庚烷(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5，6L)洗，干燥，得到目標(biāo)化合物(3.76kg，產(chǎn)率72％，以2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑計(jì)算)。
晶體X射線粉末衍射分析結(jié)果晶體的X射線粉末衍射分析圖在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面間距(d)處具有特征峰。
晶體的高效液相色譜(條件(A))分析結(jié)果表明，晶體中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)τ丑w過量為100％ee。
晶體的高效液相色譜(條件(B))分析結(jié)果表明，晶體中沒有發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)，如砜，硫化物等。
晶體的熔解起始溫度為133.5℃。
實(shí)施例11(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑晶體(1.5g，4.06mmol)，溶解在乙酸乙酯(30mL)中。在外溫約25℃下，混合物減壓濃縮至6mL?；旌衔镌谕瑯拥臏囟认聰嚢杓s2小時(shí)，在確定晶體沉淀后，用約30分鐘滴加庚烷(24mL)?；旌衔飻嚢杓s2.5小時(shí)，分離出沉淀的晶體，干燥，得到目標(biāo)化合物(1.46g，產(chǎn)率97.3％)。
晶體熔解起始溫度為133.5℃。
實(shí)驗(yàn)例穩(wěn)定性測試(熔解起始溫度和穩(wěn)定性的關(guān)系)上述參考例和實(shí)施例得到的多種(R)-蘭索拉唑晶體，進(jìn)行60℃穩(wěn)定性測試一個(gè)月。部分結(jié)果見下表1。
表1

用本發(fā)明方法得到的晶體，在60℃一個(gè)月的穩(wěn)定性測試后，殘留比例不低于99％。按常規(guī)方法得到的晶體的殘留比例降至約90-94％。
(R)-蘭索拉唑晶體進(jìn)行40℃穩(wěn)定性測試一個(gè)月。部分結(jié)果見下表2。
表2

用本發(fā)明方法制備的晶體，在40℃一個(gè)月穩(wěn)定性測試中沒有發(fā)現(xiàn)降解，但是用常規(guī)方法制備的晶體卻發(fā)現(xiàn)外觀退化、含量下降、類似物含量增加。
圖1顯示的是實(shí)施例1晶體(熔解起始溫度為約134℃)和參考實(shí)施例6的晶體(熔解起始溫度為約130℃)在穩(wěn)定性測試前后(40℃二周，50℃二周和60℃二周)的外觀。熔解起始溫度為約134℃的晶體，外觀上沒有變化，但是熔解起始溫度為約130℃的晶體在外觀上有略微的退化。
從上述結(jié)果可以看出，很明顯，在(R)-蘭索拉唑和(S)-蘭索拉唑晶體的熔解起始溫度和穩(wěn)定性之間存在清晰的關(guān)聯(lián)。熔解起始溫度不低于約131℃的晶體很穩(wěn)定，但是熔解起始溫度低于約131℃晶體不穩(wěn)定。
制劑例1膠囊制備膠囊(15mg)按照下表3中的填充量-1和下述方法(表4中，顯示出每個(gè)膠囊用量)制備得到。實(shí)施例1得到的(1)(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體(下文中為化合物A)和成分(3)～(6)充分混合，得到粉末。在離心流化包衣制粒機(jī)中，裝填(2)Nonpareil和上述粉末進(jìn)行包衣，同時(shí)噴灑(7)羥基丙基纖維素的純凈水溶液。球型顆粒40℃真空干燥16-20小時(shí)，過篩(600μm，1180μm)，得到基本顆粒?；绢w粒放入滾轉(zhuǎn)流動(dòng)(flow)型包衣機(jī)，用(8)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D-(12)聚山梨酸酯80的純凈水混懸液進(jìn)行包衣。包衣顆粒過篩(710μm，1400μm)，40℃真空干燥16-20小時(shí)，得到腸溶包衣顆粒。腸溶包衣顆粒中加入(13)滑石和(14)輕質(zhì)硅酸酐，用轉(zhuǎn)鼓(tumbler)混合器中制備混合顆粒。用膠囊填充器，將混合顆粒填充到(17)HPMC膠囊No.2中，得到15mg膠囊。
通過控制上述混合顆粒的填充量，制備20mg和10mg膠囊。
表3填充量-1成分15mg膠囊[基本顆粒](1) 化合物A 450.0g(2) 蔗糖-淀粉球形顆粒(Nonpareil)1650.0(3) 碳酸鎂 336.0(4) 純凈蔗糖897.0
(5)玉米淀粉 546.0(6)低取代羥基丙基纖維素 600.0(7)羥基丙基纖維素21.0純凈水1029.0小計(jì) 4500.0g[腸溶包衣顆粒]基本顆粒 3600.0g(8)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D 535.2(Eudragit L30D-55TR)(9)滑石 160.8(10) macrogol6000 52.8(11) 氧化鈦 52.8(12聚山梨酸酯80 24.0純凈水 2054.4小計(jì) 4425.6g[混合顆粒]腸溶包衣顆粒 3688.0g(13) 滑石 6.0(14) 輕硅酸酐 2.0小計(jì) 3696.0g[膠囊]混合顆粒 924.0g(15) HPMC膠囊No.2 5000.0cap.
表4每個(gè)膠囊配方成分15mg膠囊[基本顆粒](1) 化合物A 15.00mg(2) 蔗糖-淀粉球形顆粒(Nonpareil)55.00(3) 碳酸鎂 11.20
(4)純凈蔗糖29.90(5)玉米淀粉18.20(6)低取代羥基丙基纖維素20.00(7)羥基丙基纖維素 0.70小計(jì)150.00mg[腸溶包衣顆粒]基本顆粒150.00mg(8)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D22.30(Eudragit L30D-55TR)(9) 滑石 6.70(10)macrogol6000 2.20(11)氧化鈦 2.20(12)聚山梨酸酯80 1.00小計(jì) 184.40mg[混合顆粒]腸溶包衣顆粒 184.40mg(13)滑石 0.30(14)輕質(zhì)硅酸酐 0.10小計(jì) 184.80mg[膠囊]混合顆粒 184.80mg(15) HPMC膠囊No.2 62.00-小計(jì) 246.80mg制劑例2膠囊的制備膠囊(15mg)按照下表5中的填充量-2和下述方法(表6中，顯示出每個(gè)膠囊用量)制備得到。(1)化合物A和成分(3)～(6)充分混合，得到主要的藥粉。成分(7)～(9)充分混合，得到覆蓋的包衣劑。在離心流化包衣制粒機(jī)中，裝填(2)Nonpareil，依次用上述主要的藥粉和覆蓋的包衣劑進(jìn)行包衣，同時(shí)噴灑(10)羥基丙基纖維素的純凈水溶液。球型顆粒40℃真空干燥16-20小時(shí)，過篩(600μm，1180μm)，得到基本顆粒?；绢w粒放入滾轉(zhuǎn)流動(dòng)(flow)型包衣機(jī)，用(11)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D-(15)聚山梨酸酯80的純凈水混懸液進(jìn)行包衣。包衣顆粒過篩(710μm，1400μm)，40℃真空干燥16-20小時(shí)，得到腸溶包衣顆粒。腸溶包衣顆粒中加入(16)滑石和(17)輕質(zhì)硅酸酐，用轉(zhuǎn)鼓混合器中制備混合顆粒。用膠囊填充器，將混合顆粒填充到(18)HPMC膠囊No.2中，得到15mg膠囊。
表5裝填量-2成分[基本顆粒](1)化合物A 450.0(2)蔗糖-淀粉球形顆粒(Nonpareil)1650.0(3)碳酸鎂 336.0(4)純凈蔗糖597.0(5)玉米淀粉300.0(6)低取代羥基丙基纖維素354.0(7)純凈蔗糖300.0(8)玉米淀粉246.0(9)低取代羥基丙基纖維素246.0(10)羥基丙基纖維素 21.0純凈水 1029.0小計(jì) 4500.0g[腸溶包衣顆粒]基本顆粒 3600.0g(11)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D 535.2(Eudragit L3OD-55TR)(12)滑石 160.8(13)macrogol 6000 52.8(14)氧化鈦 52.8(15)聚山梨酸酯80 24.0純凈水 2054.4小計(jì) 4425.6g[混合顆粒]腸溶包衣顆粒 3688.0g(16)滑石 6.0(17)輕硅酸酐2.0小計(jì)3696.0g[膠囊]混合顆粒 924.0g(18)HPMC膠囊No.25000.0cap.
表6每個(gè)膠囊配方成分 15mg膠囊[基本顆粒](1)化合物A 15.0mg(2)蔗糖-淀粉球形顆粒(Nonpareil) 55.0(3)碳酸鎂11.2(4)純凈蔗糖 19.9(5)玉米淀粉 10.0(6)低取代的羥基丙基纖維素11.8(7)純凈蔗糖 10.0(8)玉米淀粉 8.2(9)低取代羥基丙基纖維素 8.2(10)羥基丙基纖維素 0.7小計(jì)150.0mg[腸溶包衣顆粒]基本顆粒 150.0mg(11)甲基丙烯酸共聚合物L(fēng)D(Eudragit L30D-55TR)22.3(12)滑石 6.7(13)macrogol 60002.2(14)氧化鈦 2.2(15)聚山梨酸酯801.0小計(jì)184.4mg (16)腸溶包衣顆粒 184.4mg(17)滑石 0.3(18)輕硅酸酐 0.1小計(jì) 184.8mg[膠囊]混合顆粒 184.8mg(18)HPMC膠囊No.2 62.0小計(jì) 246.8mg工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的制備方法，可以有效地進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)出具有良好保存穩(wěn)定性的(R)-蘭索拉唑或(S)-蘭索拉唑晶體。
本申請基于已在日本提交的專利申請，申請?zhí)枮?000-367757)，該申請內(nèi)容這里作為參考文獻(xiàn)引入。
權(quán)利要求
1.一種制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從包含約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶。
2.一種制備(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從濃度約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶，以及在相同溫度下，向該C1-4烷基乙酸酯溶液中，滴加C5-8烴，滴加量不超過7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液的量。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中結(jié)晶溫度為約20℃～約30℃。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中結(jié)晶進(jìn)行約30分鐘～約4小時(shí)。
5.方法權(quán)利要求1或2的方法，其中C1-4烷基乙酸酯為乙酸乙酯或乙酸丙酯。
6.權(quán)利要求2的方法，其中C5-8烴的加入量不超過C1-4烷基乙酸酯溶液的5倍量。
7.權(quán)利要求2的方法，其中C5-8烴為庚烷或己烷。
8.權(quán)利要求2的方法，其中C5-8烴用約15分鐘～約4小時(shí)滴加。
9.按照權(quán)利要求1或2方法制備的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]1H-苯并咪唑晶體。
10.按照權(quán)利要求1或2的方法制備的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑晶體。
11.(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠1H-苯并咪唑晶體，具有熔解起始溫度不低于約131℃。
12.權(quán)利要求11的晶體，其中熔解起始溫度為約135℃。
13.一種包含權(quán)利要求9或11晶體的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，用于預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍、或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾病。
15.一種預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍、或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾病的方法，包括給人施用權(quán)利要求9或11的晶體。
16.權(quán)利要求9或11的晶體用于制備預(yù)防或治療消化性潰瘍、胃炎、反流性食道炎、NUD(非潰瘍性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾體抗炎藥導(dǎo)致的潰瘍、手術(shù)后應(yīng)激所致胃酸過多癥和潰瘍、或幽門螺旋桿菌導(dǎo)致的疾病的藥物組合物的用途。
17.一種穩(wěn)定(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從濃度為約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(R)－蘭索拉唑或(S)－蘭索拉唑晶體的方法，包括在約0℃～約35℃溫度下，從包含約0.1g/mL～約0.5g/mL的(R)－蘭索拉唑或(S)－蘭索拉唑的C
文檔編號A61P7/04GK1478086SQ01819816
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月1日
發(fā)明者橋本秀雄, 浦井征 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社