（975mL)，繼續(xù)攪拌3h。反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)移到大玻璃瓶中，用800mL 的DMC將該容器洗滌干凈。將反應(yīng)混合物減壓通過(guò)10ym串聯(lián)的過(guò)濾器抽到100L容器 中，使用DMC洗液（I. 15L)。過(guò)濾在開(kāi)始的時(shí)候是快速的，在結(jié)束的時(shí)候是慢速，會(huì)堵塞過(guò) 濾器。該批料溫度被調(diào)至11. 1°C，添加DI水（35. 1L)，2h20min加畢，保持該批料溫度在 5-15°C之間。該批處理保持lh，使用裝有高密聚丙烯織布的18〃NutSChe過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾。 過(guò)濾耗時(shí)15h。將1:1乙醇/DI水洗液（19. 5L)投入到容器中，冷卻至10°C，并轉(zhuǎn)移至濾 餅。濾餅在N2和真空條件下8h，轉(zhuǎn)移至干燥盤(pán)。將該批次在真空干燥箱中在45°C和28〃/ Hg條件下干燥以產(chǎn)生產(chǎn)率89% (3. 77kg)的橙色/黃褐色固體的化合物A的DMAC溶劑化 物。1HNMR譜圖與指定的結(jié)構(gòu)一致，KarlFischer分析表明0.49%的氏0。XRPD顯示預(yù)期 的晶型，即化合物A的DMAC溶劑化物。熱重量分析（TGA)顯示16%的重量損失。HPLC分 析顯示純度為93. 67 %。
[0314] 制備粗制化合物A
[0315] 將化合物A的DMAC溶劑化物（3. 75kg)和乙醇（15. 0L)投入到用N2脫氣的100L 夾套玻璃容器中。啟動(dòng)攪拌器，添加丙酮（15. 0L)。在Ih的時(shí)間將該批料溫度從10. 6°C調(diào) 至60. 0°C。這時(shí)，該批料為溶液的狀態(tài)。在I. 5h的時(shí)間，將DI水添加到該批次中，保持該 批料溫度處于60±5°C。將該批料在60±5°C維持lh，然后冷卻至23. 5°C。裝配裝有高密 (0. 67CFM)聚丙稀織布的18〃Nutsche過(guò)濾器，并進(jìn)行過(guò)濾。過(guò)濾耗時(shí)15h。將1:1乙醇/ DI水洗液（19. 5L)投入到容器中并轉(zhuǎn)移至濾餅。濾餅在N2和真空條件下8h，轉(zhuǎn)移至干燥 盤(pán)。該批料在真空干燥箱中在45°C、28〃/Hg條件下干燥5天，產(chǎn)生產(chǎn)率為94% (2.90kg)、 作為粉棕色固體的化合物A。1HNMR譜圖與指定的結(jié)構(gòu)一致，KarlFischer分析表明6. 6% 的H20。XRPD表明是預(yù)期的二水合物。TGA表明6. 7%的重量損失。HPLC分析顯示純度為 96.4% (AUC)0
[0316] 粗制化合物A的純化
[0317] 向N2脫氣的50L夾套的玻璃容器加入化合物A的粗品（2. 90kg)和甲基異丁基 酮（14. 5L)。啟動(dòng)攪拌器，在I. 5h的時(shí)間將該批料溫度從20. 2°C調(diào)至50. 4°C。該批次在 50°C(±5°C)保持lh，然后冷卻至20-25°C。該批次在20 - 25°C保持2. 5h。安裝裝有高 密（0. 67CFM)聚丙烯布的18〃Nutsche過(guò)濾器，將該批次過(guò)濾。過(guò)濾耗時(shí)20min。將甲基異 丁基酮（MIBK，1.45L)加到容器中，并轉(zhuǎn)移至濾餅。手動(dòng)使該濾餅重懸，減壓下使酒精通過(guò)。 將甲基異丁基酮（2. 90L)加到該濾餅，該濾餅被手動(dòng)重懸。減壓下使酒精通過(guò)，該濾餅在 減壓和氮?dú)鈼l件下15h。濾餅干燥成黃褐色、硬的18"XI1//圓盤(pán)。將其手動(dòng)弄碎并穿過(guò)咖 啡研磨機(jī)，產(chǎn)生76%產(chǎn)率（2. 72kg)的MGL-3196MIBK溶劑化物，其為黃褐色、粉狀固體。不 必進(jìn)行真空干燥。1HNMR譜圖與指定的結(jié)構(gòu)一致，KarlFischer分析顯示〈0. 1 %H20。XRPD 顯示預(yù)期的晶型MIBK溶劑化物。TGA顯示17. 3%的重量損失。HPLC分析顯示98. 5%的純 度。
[0318] 實(shí)施例6 :化合物A到晶型I的轉(zhuǎn)化
[0319] 純化的化合物A(4802g)作為I:IMIBK溶劑化物是從Int. 8獲得的，如上述實(shí)施 例5中所述，其與24升乙醇一起被添加到夾套的、100L反應(yīng)器中。在Ih25min的時(shí)間，所 得漿液被加熱至80±5°C(回流）；該混合物在此溫度攪拌4h25min。在2h55min時(shí)對(duì) 該過(guò)濾的固體的分析表明晶型轉(zhuǎn)化完成了，XRH)譜圖符合晶型I。該混合物45min冷卻至 20±5°C，在該溫度下攪拌15min。該漿液過(guò)濾，濾餅用預(yù)過(guò)濾的乙醇（2X4.8L)洗滌兩次。 濕濾餅（4. 28kg)在真空條件下、在40±5°C干燥118h，以提供3390g的化合物A的晶型I。
[0320] 對(duì)由上述方法產(chǎn)生的化合物A的許多不同形態(tài)I進(jìn)行了X-射線粉末衍射研究。微 粉化后的XRro確認(rèn)了晶型1。
[0321] 在下面的表11中提供了晶型I的數(shù)據(jù)，在圖1中提供了晶型I的衍射圖。
[0322]表11
[0323]



[0327] 通過(guò)DSC發(fā)現(xiàn)晶型I在約321°C時(shí)開(kāi)始融化，然后在融化時(shí)通過(guò)DSC分解（圖2)。
[0328] 實(shí)施例7:化合物A晶型I的制備：化合物A的溶劑化物到晶型I的轉(zhuǎn)化
[0329] 向N2脫氣的50L夾套的、玻璃容器中加入來(lái)自上述實(shí)施例5的化合物AMIBK溶 劑化物（2. 72kg)和乙醇（13. 6L)。啟動(dòng)攪拌器，將該批料溫度在I. 3h的時(shí)間從16. 8°C調(diào) 至79. 4°C。該批次在79. 5°C保持2h，取樣進(jìn)行XRPD分析。XRPD顯示晶型I，在1小時(shí)10 分鐘的時(shí)間，該批次被冷卻至24. 9°C。安裝裝有高密（0. 67CFM)聚丙烯布的18〃Nutsche過(guò) 濾器，將該批次進(jìn)行過(guò)濾。過(guò)濾耗時(shí)4min。向該容器中加入乙醇（2. 8L)，然后轉(zhuǎn)移至濾餅。 手動(dòng)使該濾餅重懸，通過(guò)減壓抽濾使酒精通過(guò)。將乙醇（2. 80L)加到濾餅上，手動(dòng)使該濾餅 重懸。通過(guò)減壓抽濾使酒精通過(guò)，將該濾餅置于真空和氮?dú)鈼l件下lh。該濾餅被轉(zhuǎn)移到干 燥平盤(pán)中，在45°C、28"/Hg條件下干燥1天，得到89%產(chǎn)率（I. 96kg)的化合物A，其為淺黃 色固體。HPLC分析顯示99. 6%的純度。XRH)分析與晶型I一致。在2"粉碎機(jī)上將300g 的該物料進(jìn)行微粉化，得到284g(95 %產(chǎn)率）微?；幕衔顰。XRH)分析證實(shí)微?；幕?合物A保持晶型I。
[0330] 化合物A的DMAC溶劑化物可以，通過(guò)二水合物和MIBK溶劑化物，以形成如實(shí)施例 7所描述的I，進(jìn)行轉(zhuǎn)化。備選地，通過(guò)與8體積的乙醇一起加熱至80°C2小時(shí)，然后冷卻 至室溫并過(guò)濾，所述DMC溶劑化物被直接轉(zhuǎn)化，以75%產(chǎn)率形成I(從中間體8計(jì)算的產(chǎn) 率）。在另一個(gè)反應(yīng)中，化合物A的樣品，其為DMC溶劑化物和二水合物的混合物，通過(guò)與 8體積的MIBK-起被加熱至80°C，然后冷卻至室溫，其以69%產(chǎn)率被轉(zhuǎn)化以形成I。
[0331] 化合物A和甲狀腺激素受體之間的相互作用的建模
[0332] 晶體結(jié)構(gòu)從RCSB蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（ID號(hào)：1N46、1NQ0、1NQ1、1NQ2和1NU0)獲得。使 用MacPymolforMacOSX(版權(quán) 2006DeLanoScientificLLC.;現(xiàn)為SchrodingerInc. 的產(chǎn)品）對(duì)齊蛋白質(zhì)共晶結(jié)構(gòu)MacPymol還用于配體-蛋白質(zhì)相互作用的全分析，并繪制圖 3-9。這些圖表明，總的來(lái)說(shuō)，化合物A能夠較好地適應(yīng)THRP突變體的結(jié)構(gòu)上的變化。例 如，在突變Arg316His中，Arg316突變?yōu)镠is，Arg320稍微移動(dòng)離開(kāi)配體。因此，Arg320之 間的T3特定的相互作用在Arg316His突變中并不理想。相比之下，化合物A中的大的負(fù)電 性的可極化的雜環(huán)形成了有利的、不被Arg316His突變破壞的相互作用。換句話說(shuō)，化合物 A，具有更大的，更易極化的雜環(huán)，與Arg320和突變的His316保持有利的相互作用。參見(jiàn)， 例如圖8和9。結(jié)果與其他突變相似。
[0333]下表列出了某些TRP突變體的生化性質(zhì)。其他突變體及其性質(zhì)可在例如M.Adamsetal. ,JClinInvest. 1994 ；94 (2):506 - 515,B.R.Huberetal. ,MolEndocrin 〇1，2003, 17(4) :643 - 652 ;以及B.R.Huberetal. ,MolEndocrinol, 2003, 17(1) :107 - 116 中發(fā)現(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本申請(qǐng)中。
[0336] 等價(jià)形式
[0337] 本發(fā)明可以以其他具體形式體現(xiàn)，而不偏離本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)性特征。因此，前 述實(shí)施方式在所有方面都是闡釋性的，而非限制本文所述的發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍由隨 附的權(quán)利要求書(shū)而非前述說(shuō)明書(shū)來(lái)指出，在權(quán)利要求書(shū)的等價(jià)形式的含義和范圍內(nèi)作出的 所有改變都意在包括于本發(fā)明中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成方法，其包括： (a)使RiM姑或RiLi與通式（I)化合物：接觸，W形成通式（II)化合物：其中，Ri是異丙基或異丙締基，X是面素，R2是H或氨基保護(hù)基；W及 化）當(dāng)Ri為異丙締基時(shí)在堿的存在下，或當(dāng)R1是異丙基時(shí)在氧化劑存在下，將通式 (II)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ剑↖II)化合物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括：(C)，如果存在的話，除去通式（III)化 合物的氨基保護(hù)基R2,W形成6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-異丙基化嗦-3 (2H)-酬。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通過(guò)使RiM姑與通式（I)化合物接觸來(lái)實(shí) 施步驟（a)，其中Ri是異丙締基，X是化。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在THF中實(shí)施步驟（a)，THF與通式（I)化 合物的體積重量比在7至15之間。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，在路易斯酸存在下實(shí)施步驟（a)。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是面化裡。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟化）中所述的堿是金屬氨氧化物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述金屬氨氧化物是氨氧化鐘。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通過(guò)使RiM姑與通式（I)化合物接觸來(lái)實(shí) 施步驟（a),其中Ri是異丙基，X是C1。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在THF中實(shí)施步驟（a)，THF與通式（I) 化合物的體積重量比在7至30之間。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟化）中所述氧化劑是漠，并且在酸 的存在下實(shí)施步驟化）。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R2是乙酷基或苯甲酯基。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，R2是苯甲酯基。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)使3, 6-二氯化嗦與2, 6-二 氯-4-氨基苯酪接觸W形成3, 5-二氯-4-((6-氯化嗦-3-基）氧基）苯胺、水解3, 5-二 氯-4- ((6-氯化嗦-3-基）氧基）苯胺W及在水解之前或之后保護(hù)3, 5-二氯-4- ((6-氯 化嗦-3-基）氧基）苯胺的氨基W形成通式（I)化合物來(lái)提供通式（I)化合物。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其進(jìn)一步包括在步驟（a)之前、在酸性溶液中、在80 至100°C的溫度下純化通式（I)化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，在極性非質(zhì)子溶劑中、在堿的存在下、 在60至120°C的反應(yīng)溫度下使3, 6-二氯化嗦與2, 6-二氯-4-氨基苯酪進(jìn)行接觸。17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述極性非質(zhì)子溶劑是二甲基乙酷胺， 所述堿是CS2CO3,所述反應(yīng)溫度為約65°C。18. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括：（d)將6-(4-氨基-2,6-二氯苯 氧）-4-異丙基化嗦-3 (2H)-酬轉(zhuǎn)化為通式（IV)化合物：其中， R3是H或CH2R。，其中R。是徑基、0-連接的氨基酸、-OP做（OH) 2或-OC做-Rb，Rb為低 級(jí)烷基、烷氧基、烷基酸、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-(C&)。-雜芳基，n為0或1 ; R墻H;并且 R5是CHzCOOH、C做COzH或其醋或酷胺，或者R4和R5-起為-N=C巧J-C做-NH-C(0)-; 其中R。是H或氯基。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，通式（IV)化合物是2-化5-二 氯-4- ((5-異丙基-6-氧代-1，6-二氨化嗦-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四 氨-1，2, 4-S嗦-6-甲臘（"化合物A")，并且通過(guò)使6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧）-4-異 丙基化嗦-3(2H)酬與（2-氯基乙酷基）氨基甲酸乙醋和亞硝酸金屬鹽接觸，然后在DMAC 中用醋酸鐘處理來(lái)實(shí)施步驟（d)。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其進(jìn)一步包括形成2-化5-二氯-4-((5-異丙 基-6-氧代-1，6-二氨化嗦-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1，2, 4-S 嗦-6-甲臘（"化合物A")(晶型I)的形態(tài)，所述形態(tài)的特征為其X-射線粉末衍射譜圖包 括 2 0 為約 10. 5、18. 7、22. 9、23.6和 24. 7 度的峰。21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，通式（IV)化合物具有通式（V):其中R3是CH2也，并且通過(guò)使6- (4-氨基-2,6-二氯苯氧）-4-異丙基化嗦-3 (2H)酬與 (2-氯基乙酷基）氨基甲酸乙醋接觸W形成2-化5-二氯-4- ((5-異丙基-6-氧代-1，6-二 氨化嗦-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1，2, 4-S嗦-6-甲臘r化合 物A")W及在合適的條件下將化合物A轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ剑╒)化合物來(lái)實(shí)施步驟（d)。 22. 2-化5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1，6-二氨化嗦-3-基）氧基）苯 基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1，2, 4-S嗦-6-甲臘（"化合物A")(晶型I)的形態(tài)， 所述形態(tài)的特征是其X-射線粉末衍射譜圖包括2 0為約10. 5、18. 7、22. 9、23. 6和24. 7度 的峰。23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)，其特征在于，其X-射線粉末衍射譜圖進(jìn)一步包括 2 0 為約 8. 2、11. 2、15. 7、16. 4、17. 7、30. 0 和 32. 2 度的峰。24. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)，其特征在于，其X-射線粉末衍射譜圖基本上與圖1 中所示的譜圖相同。25. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)，其特征在于，所述形態(tài)具有大于99%的純度。26. -種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)和藥學(xué)上可接受的載體。27. -種化合物，其選自：及其鹽。28. -種用于在需要其的主體中治療對(duì)甲狀腺激素的抗性的藥物組合物，其包括治療 有效量的通式（IV)化合物：其中 R3是H或CHzR。，其中Ra是徑基、0-連接的氨基酸、-OP做（OH) 2或-OC做-Rb，Rb是低 級(jí)烷基、烷氧基、烷基酸、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或-(C&)。-雜芳基，n為0或1 ; R墻H;并且 R5是CH2C00H、C(0)C02H或其醋或酷胺，或R4和R5-起為-N=C(Re)-C(0)-NH-C(0)-; 其中R。是H或氯基；其中，所述主體具有至少一個(gè)TRP突變。29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的用于治療甲狀腺激素的藥物組合物，其特征在于，所述化 合物是2-化5-二氯-4- ((5-異丙基-6-氧代-1，6-二氨化嗦-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二 氧代-2, 3, 4, 5-四氨-1，2, 4-S嗦-6-甲臘（"化合物A")。30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的用于治療甲狀腺激素的藥物組合物，其特征在于，所述主 體患有肥胖、高血脂、血膽脂醇過(guò)多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、骨病、甲狀腺軸 改變、動(dòng)脈粥樣硬化、屯、血管障礙、屯、跳過(guò)速、多動(dòng)行為、甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺腫、注意缺 陷多動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙、智力遲純、聽(tīng)力缺損、骨齡延遲、神經(jīng)或精神疾病或甲狀腺癌。31. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的用于治療甲狀腺激素的藥物組合物，其特征在于，所述 TR0突變選自由下列各項(xiàng)組成的組中：在SEQIDNO: 1的氨基酸位點(diǎn)234處的野生型丙氨 酸（A)殘基到蘇氨酸燈）的替換（A234T);在SEQIDN0:1的氨基酸位點(diǎn)243處的野生型 精氨酸（時(shí)殘基到谷氨酷胺（曲的替換巧24%);在SEQIDNO: 1的氨基酸位點(diǎn)316處的 野生型精氨酸（時(shí)殘基到組氨酸化）的替換巧316H) 及在SEQIDN0:1的氨基酸位點(diǎn) 317處的野生型丙氨酸（A)殘基到蘇氨酸燈）的替換（A317T)。32. -種制備根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)的方法，所述方法包括： 在第一溫度下加熱包括溶劑和包含化合物A的樣品的混合物，W及 將所述混合物冷卻至低于第一溫度的第二溫度，W得到根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)， 其中所述溶劑選自乙醇、異丙醇、甲基異下基酬及其組合。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述第一溫度在約60°C至約80°C之間。34. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述第二溫度在約or至約6(TC 之間。35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述第二溫度在約4(TC至約6(TC之間。36. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述溶劑是乙醇或甲基異下基酬。37. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述包含化合物A的樣品包括化 合物A的溶劑化物。38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述化合物A的溶劑化物是乙醇溶劑化 物、甲基異下基酬溶劑化物、N，N-二甲基乙酷胺溶劑化物或水合物。39. 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其進(jìn)一步包括，將混合物冷卻之后，將混合物過(guò) 濾，w得到濾餅。40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其進(jìn)一步包括，將混合物過(guò)濾后，用有機(jī)溶劑洗涂濾 餅，W得到洗涂后的濾餅。41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是醇。42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述醇是乙醇。43. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其進(jìn)一步包括，洗涂濾餅之后，干燥該洗涂后的濾 餅，W得到化合物A的晶型I。44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，洗涂后的濾餅是干燥的。45. 通過(guò)權(quán)利要求44所述的方法制備的化合物A的晶型I。46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的晶型I，其基本上不含化合物A的溶劑化物。47. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的晶型I，其具有95%或W上的純度。48. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的晶型I，其包含約5 %或W下的化合物A的任何溶劑化物。49. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)的方法，所述方法包括： 在第一溫度下加熱包括溶劑和包含化合物A的樣品的混合物，其中，所述溶劑選自乙 醇、異丙醇、甲基異下基酬及其組合； 將該混合物冷卻至低于第一溫度的第二溫度； 將該混合物過(guò)濾，W得到濾餅； 用有機(jī)溶劑洗涂所述濾餅，W得到洗涂后的濾餅；W及 干燥所述洗涂后的濾餅W得到根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)。50. -種制備根據(jù)權(quán)利要求22所述的形態(tài)的方法，所述方法包括： 在第一溫度下加熱包括乙醇和包含化合物A的樣品的混合物； 將混合物冷卻至第二溫度，所述第二溫度低于第一溫度但是大于約40°C; 在不低于約40°C的溫度下過(guò)濾所述混合物，W得到濾餅； 在不低于約40°C的溫度下，用乙醇洗涂所述濾餅，W得到洗涂后的濾餅；W及 在不低于約40°C的溫度下干燥所述洗涂后的濾餅，W得到根據(jù)權(quán)利要求22所述的形 態(tài)D51. 通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法制備的化合物A的晶型I。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了合成作為甲狀腺激素類似物及其前藥的噠嗪酮化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的方法允許大規(guī)模制備具有高純度的噠嗪酮化合物。在一些實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的方法還允許以高于之前用于制備這些化合物的方法的產(chǎn)率制備噠嗪酮化合物。本發(fā)明還公開(kāi)了噠嗪酮化合物的形態(tài)。本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了用于治療具有至少一種TRP突變的主體中抗甲狀腺激素的方法。
【IPC分類】A61P3/00, A61P9/00, A61K31/50, C07D237/16
【公開(kāi)號(hào)】CN105008335
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380059943
【發(fā)明人】D·基思·海斯特, 羅伯特·J·杜吉德, 瑪莎·凱利, 安娜·察司諾夫, 董剛, 愛(ài)德溫·L·克勞, 麗貝卡·陶布, 查爾斯·H·雷諾茲, 崔德淳, 舒連鶴, 王平
【申請(qǐng)人】馬德里加爾制藥公司, 羅氏集團(tuán)
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2013年9月17日
【公告號(hào)】CA2884481A1, EP2895466A1, US20150203473, WO2014043706A1