合成甲狀腺激素類似物及其多形體的方法
【專利說明】合成甲狀腺激素類似物及其多形體的方法
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2012年9月17日提交的美國臨時申請61/702137和2013年3月15 日提交的美國臨時申請61/790432的優(yōu)先權和權益，其全部內容通過引用并入本申請。
[0003] 通討引用并入序列表
[0004] 創(chuàng)建2013年9月16日、大小為4KB的文本文件"41245-522001W0_ST25.txt"的 全部內容通過引用并入本申請。
【背景技術】
[0005] 甲狀腺激素對于正常的生長和發(fā)育以及維持代謝平衡至關重要（Paul M.Yen,Physiologicalreviews,Vol. 81 (3) :pp. 1097-1126 (2001))。甲狀腺激素的循環(huán)水 平受到下丘腦/腦垂體/甲狀腺（HPT)軸中的反饋機制的嚴格調節(jié)。導致甲狀腺機能減退 或甲狀腺機能亢進的甲狀腺機能障礙清楚地表明甲狀腺激素對于心臟功能、體重、新陳代 謝、代謝速率、體溫、膽固醇、骨骼、肌肉和行為產生深遠的影響。
[0006] 甲狀腺激素的生物活性受甲狀腺激素受體（TRs或THRs)介導 (M.A.Lazar,EndocrineReviews,Vol. 14:pp. 348-399 (1993))。TRs屬于被稱為核受體的 總科。TRs與充當配體誘導型轉錄因子的維甲酸受體形成異二聚體。TRs具有配體結合結 構域、DNA結合結構域和氨基末端結構域，并通過與DNA反應元件以及與多種細胞核共激 活子和共抑制物的相互作用來調芐基因表達。甲狀腺激素受體是由兩個單獨的基因a和 0衍生的。通過特異的RNA加工，這些不同的基因產物產生它們各自受體的多種形式。主 要的甲狀腺受體異構型為a1、a2、P1和P2。甲狀腺激素受體a1、0 1和0 2結合甲 狀腺激素。已表明，甲狀腺激素受體亞型對具體的生物反應的作用不同。近期的研究表 明TRP1在調節(jié)TRH(促甲狀腺激素釋放激素）和調節(jié)肝臟中的甲狀腺激素行為方面發(fā)揮 著重要作用。TR02在調節(jié)TSH(促甲狀腺激素）方面發(fā)揮著重要作用（Abelet.al.，J. Clin.Invest.，Vol104:pp. 291-300(1999))。TRPl在調節(jié)心率方面發(fā)揮著重要作用 (B.Glosset.al.Endocrinology,Vol. 142:pp. 544-550 (2001) ；C.Johanssonet.al. ,Am. J.Physiol. ,Vol. 275:pp.R640-R646(1998))〇
[0007] 人們一直在為合成顯示出增加的甲狀腺激素受體P選擇性和/或組織選擇性 作用的甲狀腺激素類似物做出努力甲狀腺激素甲狀腺激素。這樣的甲狀腺激素模擬物 可產生所需的體重、脂肪、膽固醇以及脂蛋白方面的降低，其降低了對下丘腦/腦垂體/ 甲狀腺軸的心血管功能或正常功能的影響（參見，例如Joharapurkaretal.，J.Med. Chem.，2012, 55 (12)，pp5649 - 5675)。甲狀腺激素類似物在保持甲狀腺激素的有益效果的 同時避免了甲狀腺機能亢進癥及甲狀腺機能減退癥的不良效果，對其進行的開發(fā)將為患有 諸如肥胖、高血脂、高膽固醇血癥、糖尿病的代謝性疾病和其他失調和疾?。ɡ缰靖魏?NASH、動脈硬化、心腦血管疾病、甲狀腺功能減退、甲狀腺癌、甲狀腺疾病、甲狀腺激素抵抗 綜合征和相關失調和疾?。┑牟∪说闹委熼_辟新的路徑。
[0008] 本發(fā)明部分地提供合成甲狀腺激素類似物例如噠嗪酮化合物及其前藥的方法。合 成甲狀腺激素類似物及其前藥的理想方法將例如提供高純度和高產率的產品化合物。本發(fā) 明的目的是提供這些所需特征的一種或多種。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明提供了 一種合成方法，其可用于制備6- (4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-異丙 基噠嗪_3(2H)酮（"Int.7"），該化合物是對于用于制備作為甲狀腺激素類似物的噠嗪酮 化合物的有用的中間體，如下所示：
[0010] (a)使R1MgX或R1Li與通式⑴化合物：
[0014] 其中，R1是異丙基或異丙烯基，X是鹵素，R2是H或氨基保護基；以及
[0015] (b)當R1為異丙烯基時在堿存在下，或當R1是異丙基時在氧化劑存在下，將通式
[11] 化合物轉變?yōu)橥ㄊ剑↖II)化合物：
[0016]
[0017] 在步驟（a)中，所述溶劑可以是非質子有機溶劑，例如THF、二乙醚、甲苯或二氧六 環(huán)，反應溫度可以是0-60°C、20-50°C、30-45°C或35-45°C，反應時間可以是10分鐘至10小 時、1-8小時或3-5小時，格林試劑（R1MgX)的用量可以是通式（I)化合物的3-10當量或 3-6當量。
[0018] 在步驟（b)中，所述堿用于使通式（II)化合物異構化。其可以是有機堿或無機堿。 堿的例子包括，但不限于，三乙胺、吡啶、KOH、NaOH和碳酸鹽。所述異構化也可以在其他條 件下實現，例如用酸處理或在非質子溶劑中加熱。
[0019]同樣，在步驟（b)中，所述氧化劑沒有特別限制。例如，可以使用在醋酸或丙酸中 的漠D
[0020] 氨基保護基的例子包括，但不限于，取代的烷基、?；ɡ绫郊柞；蛞阴；?和甲娃烷基D羥基和氨基保護基在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis，2d.Ed.,JohnWileyandSons(1991)中已被討論。
[0021]在一個【具體實施方式】中，通過使R1MgX與通式（I)化合物接觸來實施步驟（a)，其 中R1是異丙烯基，X是Br。在該反應中所使用的溶劑反應可以是THF，其與通式（I)化合 物體積重量比在7至30 (或7至15)之間。該步驟可在路易斯酸（例如鹵化鋰）存在下進 行。
[0022] 在一個【具體實施方式】中，通過使R1MgX與通式（I)化合物接觸來實施步驟（a)，其 中R1是異丙基，X是C1。在該反應中所使用的溶劑反應可以是THF，其與通式（I)化合物體 積重量比在7至30 (或7至15)之間。該步驟可在路易斯酸（例如鹵化鋰）存在下進行。
[0023] 在一個【具體實施方式】中，在步驟（b)中的堿是金屬氫氧化物（例如氫氧化鉀）。
[0024] 在一個【具體實施方式】中，在步驟（b)中的氧化劑是溴，并且在酸存在下實施步驟 (b) 〇
[0025] 在一個【具體實施方式】中，在通式（I)和通式（II)中的R2基團是乙?；虮郊柞?基。在進一步的【具體實施方式】中，R2是苯甲?；?。
[0026] 在一個【具體實施方式】中，所述方法進一步包括通過以下步驟提供通式（I)化合 物：使3, 6-二氯噠嗪與2, 6-二氯-4-氨基苯酚接觸形成3, 5-二氯-4- ((6-氯噠嗪-3-基） 氧基）苯胺、水解3, 5-二氯-4-((6-氯噠嗪-3-基）氧基）苯胺和在水解之前或之后保護 3, 5-二氯-4-((6-氯噠嗪-3-基）氧基）苯胺的氨基以形成通式（I)化合物。在極性非質 子溶劑中（例如二甲基乙酰胺（DMC))、在堿（例如Cs2CO3)存在下、在60至120°C(例如 約65°C)的反應溫度下進行3, 6-二氯噠嗪與2, 6-二氯-4-氨基苯酚的接觸。進一步地， 可以包括純化步驟。即，在步驟（a)之前，在酸溶液中在80至KKTC的溫度下純化通式（I) 化合物。
[0027]在一個【具體實施方式】中，所述方法進一步包括步驟（C)，如果存在，除去通式 (III)化合物的氨基保護基R2以形成6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-異丙基噠嗪-3 (2H) 酮。
[0028] 在一個【具體實施方式】中，通過本文所述方法制備的所述化合物（例如Int. 7)的純 度大于85%，例如大于86%、大于90%、大于92. 5%、大于95%、大于96%、大于97%、大于 97. 5%、大于98%、大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于99. 5%或大于99. 8%。
[0029] 在一個【具體實施方式】中，通過本文所述方法制備的化合物，S卩6- (4-氨基-2, 6-二 氯苯氧）-4-異丙基U達嗪-3 (2H)酮，含有少于1. 5%的6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-5-異 丙基噠嗪-3 (2H)酮，例如少于I. 0 %的6- (4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-5-異丙基噠嗪-3 (2H) 酮或少于〇. 5 %的6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-5-異丙基U達嗪-3 (2H)酮。
[0030] 在另一【具體實施方式】中，由上述方法制備的化合物不含6-(4-氨基-2, 6-二氯苯 氧）-5_異丙基噠嗪_3 (2H)酮。
[0031] 本發(fā)明的合成方法可進一步包括以下步驟以合成作為甲狀腺激素類似物及其前 藥的噠嗪酮化合物：（d)將6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-異丙基噠嗪-3 (2H)酮轉化為 通式（IV)化合物：
[0032]
[0033]其中，
[0034] R3是H或CH 2Ra，其中艮是羥基、0-連接的氨基酸、-OP (0) (OH)2或-OC (0) -R b，Rb 是低級烷基、烷氧基、烷基酸、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或_ (CH2)n-雜芳基，n為0或1 ;
[0035] R4是H，R5是CH2C00H、C(0)CO2H或其酯或酰胺，或R4和R5-起為-N= C(R。)-C(0) -NH-C(0)-;其中R。是H或氰基。
[0036] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物是2- (3, 5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧 代-1，6-二氫噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲 腈（"化合物A")，通過使6- (4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-異丙基噠嗪-3 (2H)酮與（2-氰 基乙?；┌被姿嵋阴ズ蛠喯跛峤饘冫}接觸，然后在DMAC中用醋酸鉀處理來實施上述步 驟。
[0037] 在一個【具體實施方式】中，所述方法進一步包括形成2-(3, 5-二氯-4-((5-異丙 基_6_氧代_1，6_二氛U達嘆_3_基）氧基）苯基）_3, 5_二氧代_2, 3, 4, 5_四氛_1，2, 4_二 嗪-6-甲腈（"化合物A"）（晶型I)的形態(tài)，該形態(tài)的特征是其X-射線粉末衍射譜圖包括 2 9 為約 10. 5、18. 7、22. 9、23. 6 和 24. 7 度的峰。
[0038] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物是通式（V)
[0039]
[0040] 其中R3是CH2Ra，步驟（d)為：使6_ (4_氛基_2, 6_二氣苯氧）_4_異丙基U達 嗪-3(2H)酮與（2-氰基乙?；┌被姿嵋阴ソ佑|，然后在DMAC中用醋酸鉀處理以形成 2_ (3, 5_二氣_4_ ((5_異丙基_6_氧代_1，6_二氛U達嘆_3_基）氧基）苯基）_3, 5_二氧代 -2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈（"化合物A"）以及使化合物A以適當方式轉化為 通式（V)化合物，例如使用美國專利8076334中描述的工藝。
[0041] 在一個【具體實施方式】中，由本文所述方法制備的通式（IV)化合物，例如 2-(3,5-二氣-4-((5-異丙基_6_氧代_1，6_二氛U達嘆_3_基）氧基）苯基）-3,5-二 氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈（"化合物A"），其純度大于85 %，例如大于 86%、大于90%、大于92. 5%、大于95%、大于96%、大于97%、大于97. 5%、大于98%、大 于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于99. 5%或大于99. 8%。例如，雜質（即除了通式 (IV)化合物以外，通過本文所述方法產生的組合物的任何成分，例如副產物、起始原料、溶 劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于10%、小于8%、小于5%、小于4%、小 于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、小于0. 5%或小于0. 2%。
[0042] 在一個【具體實施方式】中，通過本文所述方法制備的通式（IV)化合物是晶型I形式 的化合物A，并具有大于85 %的純度，例如大于86 %、大于90 %、大于92. 5 %、大于95 %、 大于96%、大于97%、大于97. 5%、大于98%、大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于 99. 5 %或大于99. 8 %。例如，雜質（即除了化合物A以外，通過本文所述方法產生的組合物 的任何成分，例如副產物、起始原料、溶劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于 10%、小于8%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、 小于0.5%或小于0.2%。
[0043] 在一個【具體實施方式】中，通過本文所述方法制備的通式（IV)化合物是晶型I的化 合物A，并且晶型I的純度大于85 %，例如大于86 %、大于90 %、大于92. 5 %、大于95 %、 大于96%、大于97%、大于97. 5%、大于98%、大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于 99. 5%或大于99. 8%。例如，雜質（即除了晶型I以外，通過本文描述的方法產生的組合物 的任何成分，例如副產物、起始原料、溶劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于 10%、小于8%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、 小于0.5%或小于0.2%。
[0044] 在一個【具體實施方式】中，包括通式（IV)化合物（例如通過本文所描述的方法制備 的化合物A)的組合物含有小于1. 5% (例如小于1. 0%，例如小于0. 5% )的相應的-異 丙基噠嗪-3 (2H)酮結構異構體（例如2-(3, 5-二氯-4-((4-異丙基-6-氧代-1，6-二氫 噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈，化合物A 的P-異丙基Ij達嗪-3 (2H)酮結構異構體）。
[0045] 在一個【具體實施方式】中，包括通式（IV)化合物（例如通過本文所描述的方法制備 的化合物A)的組合物不含相應的(6-異丙基噠嗪-3 (2H)酮結構異構體（例如2-(3, 5-二 氯-4- ((4-異丙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四 氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈，化合物A的P-異丙基噠嗪-3 (2H)酮結構異構體）
[0046] 在一個【具體實施方式】中，例如通過本文所描述的方法制備的化合物A含有小于 1. 5% (例如小于0? 1% )的重金屬，例如銀。
[0047] 在一個【具體實施方式】中，包括通式（IV)化合物的組合物，例如通過本文所描述的 方法制備的化合物A不含重金屬，例如銀、金或鉑。
[0048] 本文所描述的合成方法包括相比以前的方法的優(yōu)點，例如美國專利7452882中公 開的那些。例如，2-(3, 5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基）氧基）苯 基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈（"化合物A"）的總產率顯著提 高（例如>40%對根據美國專利7452882公開的方法制備時的~9% )。另外，該合成的區(qū) 域選擇性非常優(yōu)異。進一步地，新方法提供更簡便的工藝，例如容易過濾。最后，在本文所 描述的用于化合物A的方法中沒有使用重金屬。相比之下，在美國專利7452882中描述的 方法中使用了銀，其需要用樹脂進行恢復處理。
[0049] 在另一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包括大于85%的通式（IV)化合物，小 于1. 5%的相應的0 -異丙基U達嗪-3 (2H)酮結構異構體（即
[0051] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物（例如化合物A)的純度大于85%，例 如大于86%、大于90%、大于92. 5%、大于95%、大于96%、大于97%、大于97. 5%、大于 98%、大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于99. 5%或大于99. 8%。例如，雜質（即除 了通式（IV)化合物以外，通過本文描述的方法產生的組合物的任何成分，例如副產物、起 始原料、溶劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于10%、小于8%、小于5%、小 于4%、小于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、小于0. 5%或小于0. 2%。
[0052] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物是晶型I的化合物A，其純度為大 于85%，例如大于86%、大于90%、大于92. 5%、大于95%、大于96%、大于97%、大于 97. 5%、大于98%、大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、大于99. 5%或大于99. 8%。例如， 雜質（即除了化合物A以外，通過本文描述的方法產生的包括化合物A的組合物的任何成 分，例如副產物、起始原料、溶劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于10%、小于 8%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、小于0. 5% 或小于0. 2%。
[0053] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物是晶型I的化合物A，晶型I的純度為 大于85%，例如大于86%、大于90%、大于92. 5%、大于95%、大于96%、大于97%、大于 97. 5 %、大于98 %、大于98. 5 %、大于99 %、大于99. 2 %、大于99. 5 %或大于99. 8 %。例 如，雜質（即除了晶型I以外，包括晶型I的組合物的任何成分，例如化合物A的其它形態(tài)， 副產物、起始原料、溶劑殘留、重金屬等）含量小于15%、小于14%、小于10%、小于8%、小 于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于1. 5%、小于1 %、小于0. 8%、小于0. 5%或小于 0? 2%〇
[0054] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物（例如化合物A)含有小于1. 5% (例 如小于1. 0 %，例如小于0. 5 % )的相應的0 -異丙基U達嗪-3 (2H)酮結構異構體（例如 2_ (3, 5_二氣_4_ ((4_異丙基_6_氧代_1，6_二氛U達嘆_3_基）氧基）苯基）-3,5-二氧 代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈，化合物A的P-異丙基噠嗪-3 (2H)酮結構異構 體）。
[0055] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物（例如化合物A)不含相應的P-異丙 基噠嗪-3 (2H)酮結構異構體（例如2-(3, 5-二氯-4-((4-異丙基-6-氧代-1，6-二氫噠 嗪-3-基）氧基）苯基）_3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈，化合物A的 0 -異丙基11達嗪-3 (2H)酮結構異構體）。
[0056] 在一個【具體實施方式】中，通式（IV)化合物（例如化合物A)含有小于1. 5% (例如 小于1. 0%，例如小于0. 5% )的重金屬，例如銀、金或鉑。
[0057] 在一個【具體實施方式】中，本文所描述的方法制備的通式（IV)化合物（例如化合物 A)不含重金屬，例如銀。
[0058] 進一步地，本發(fā)明提供了一種2-(3, 5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1，6-二氫 噠嗪-3-基）氧基）苯基）-3, 5-二氧代-2, 3, 4, 5-四氫-1，2, 4-三嗪-6-甲腈（"化合 物A"）（晶型I)的形態(tài)，其特征是X-射線粉末衍射（"XRPD"）譜圖包括2 0為約10.5、 18. 7、22. 9、23. 6 和 24. 7 度的峰。
[0059] 在一個【具體實施方式】中，晶型I的特征是其X射線粉末衍射譜圖進一步包括2 0 為約 8. 2、11. 2、15. 716. 4、17. 7、30. 0 和 32. 2 度的峰。
[0060] 在一個【具體實施方式】中，晶型I的特征是其X-