專利名稱：氨氯地平、厄貝沙坦復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及氨氯地平、厄貝沙坦復(fù)方制劑及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多年來，階梯療法一直是高血壓治療中廣泛應(yīng)用的方法，之后有人提出個(gè)體化治療使用單一藥物從最低有效劑量開始，但單一藥物只能使40％～50％的病人的血壓得到控制，于是不得不增加劑量，或換用它藥，或采取聯(lián)合用藥。
自80年代末起，對(duì)于固定劑量、不同藥物組合的復(fù)方降壓藥在高血壓治療中的地位進(jìn)行了多中心大規(guī)模臨床研究。一般認(rèn)為，各種已有的聯(lián)合用藥治療只需日服一次即有效。1993年，美國預(yù)防、檢測評(píng)估與治療高血壓全國委員會(huì)第五次報(bào)告認(rèn)為，絕大多數(shù)高血壓病人需聯(lián)合治療來達(dá)到控制血壓的目標(biāo)，聯(lián)合用藥是合適的由于高血壓是一個(gè)病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，既有神經(jīng)也有體液方面的異常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時(shí)伴有其它疾病如心、腦、腎或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以增強(qiáng)治療效果，同時(shí)照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險(xiǎn)因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，不僅不會(huì)增加，反而可能下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯的提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。抗高血壓的小劑量固定的復(fù)方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時(shí)有其它并發(fā)癥或合并癥存在時(shí)更是如此。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于對(duì)現(xiàn)有的抗高血壓藥物氨氯地平與厄貝沙坦進(jìn)行研究，提供一種用量小，降壓效果顯著的新型復(fù)方制劑。
本發(fā)明公開的新型降血壓復(fù)方制劑是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的鹽和厄貝沙坦為活性成份組成的藥物組合物。
其中氨氯地平和厄貝沙坦優(yōu)選的重量比組成為1∶10-50。
本發(fā)明所述的氨氯地平生理上可接受的鹽包括氨氯地平苯磺酸鹽、馬來酸鹽或其它鹽。
所述的藥物組合物為根據(jù)臨床應(yīng)用的不同將活性成份與藥用輔料制成各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑，包括片劑、膠囊劑或顆粒劑等。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題在于公開上述厄貝沙坦和氨氯地平復(fù)方制劑在制備治療輕、中度高血壓藥物中的應(yīng)用。
特別是本發(fā)明藥物適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，同時(shí)也適用于腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害患者的治療。
氨氯地平為一鈣拮抗劑，對(duì)血管平滑肌有較強(qiáng)的選擇作用，可直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周血管，降低外周血管總阻力；同時(shí)還可增加冠脈血流量、心肌收縮力和心搏出量；與同類藥物相比，與鈣通道具有獨(dú)特的結(jié)合特性?？诜笞饔贸掷m(xù)時(shí)間長，服用一次即可持續(xù)降壓24小時(shí)，主要用于原發(fā)性高血壓及穩(wěn)定型心絞痛的治療，有效劑量為5-10mg/日。
厄貝沙坦為一血管緊張素II(AT)受體拮抗劑，對(duì)AT1受體有高度的親和力和特異的選擇性，在體循環(huán)和局部組織內(nèi)全面拮抗AT1受體，對(duì)AT1受體的親和力較之AT2受體強(qiáng)約2000倍，選擇性也高于同類產(chǎn)品，可拮抗由AT1激活后所產(chǎn)生的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加、血壓上升等生理效應(yīng)，降低血壓，減弱心肌細(xì)胞收縮，并阻滯腎臟AT1激活后產(chǎn)生的水鈉潴留；還可逆轉(zhuǎn)由AT1介導(dǎo)的心肌和動(dòng)脈血管壁平滑肌的增生和肥厚，延緩心肌肥大和腎臟間質(zhì)纖維化的進(jìn)程，降低心力衰竭的發(fā)病率和病死率。該藥于1997年首次在英國上市，主要用于輕、中度原發(fā)性高血壓及慢性心力衰竭的治療，臨床成人常用量為150～300mg/日，作用平緩，無明顯首過現(xiàn)象，每次用藥后降壓作用可持續(xù)24小時(shí)以上。
本發(fā)明氨氯地平與厄貝沙坦復(fù)方制劑符合高血壓聯(lián)合用藥的治療原則。首先，從藥理學(xué)上來說，該二藥合用，厄貝沙坦作用于腎素—血管緊張素升壓系統(tǒng)中的終末作用環(huán)節(jié)，阻斷血管緊張素II(AngII)的直接升壓作用并降低在血壓調(diào)節(jié)過程中具有重要作用的交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力；而氨氯地平則作用于血壓調(diào)節(jié)過程中各種神經(jīng)體液因素的靶器官——血管壁張力，二者可以從藥理學(xué)作用機(jī)制上進(jìn)行互補(bǔ)，加強(qiáng)二者的降壓作用。其次，合用后可降低各藥的相對(duì)用量，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的用藥依從性，達(dá)到提高高血壓控制率的目標(biāo)；再次，二藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本相似，均可一日用藥一次即可維持24小時(shí)降壓作用，有藥代動(dòng)力學(xué)相適配的特征；此外，二者對(duì)輕、中度高血壓病人的降壓總有效率均在83％～95％之間，合用可能提高總有效率；最后，這二類藥物合用對(duì)慢性腎衰所致高血壓效果較好，二藥合用后可延緩腎臟疾病的進(jìn)展，且這種藥物作用能以積極有效的降血壓作用來解釋，而如果腎臟損害明顯化的話，更應(yīng)該應(yīng)用二藥合用以保護(hù)腎功能。合用后除可用于無任何合并癥的輕、中度高血壓病人外，還特別適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，同時(shí)也適用于腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者的治療。
本發(fā)明通過對(duì)氨氯地平和厄貝沙坦的不同劑量組合，觀察對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用，通過兩因素三水平析因分析處理，篩選出降壓療效穩(wěn)定持久，且用藥劑量最小的劑量組合。
一、材料和方法1、受試藥物苯磺酸氨氯地平，類白色粉末，含量100.6％(w/w)；厄貝沙坦，類白色結(jié)晶粉末，含量99.65％，兩藥均由上海家化醫(yī)藥科技有限公司提供。
兩藥均用0.5％羧甲基纖維素(CMC)制備成混懸液，按灌胃濃度的10倍配制成貯存液，4℃冰箱避光保存?zhèn)溆?，臨用前用0.5％CMC稀釋。
2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用18-24周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠，每組10只，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK11-00-0006。
動(dòng)物飼以全價(jià)大鼠顆粒飼料，輔以清潔飲水，飼養(yǎng)室與實(shí)驗(yàn)室環(huán)境溫度為25±3℃，明暗周期為14h∶10h。購進(jìn)后適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，進(jìn)行基礎(chǔ)血壓測定，并剔除血壓低于200mmHg的大鼠。
3、試驗(yàn)方法3.1給藥方法按臨床擬用給藥途徑采用灌胃給藥，給藥容量為1ml/kg，，對(duì)照組給予等體積0.5％CMC。
3.2血壓測量方法用清醒大鼠尾動(dòng)脈測壓法，測壓前先將大鼠置于自制的錐形布套內(nèi)，將暴露的鼠尾安放在大鼠尾部加熱箱，熱源為40W遠(yuǎn)紅外燈泡，距離鼠尾30cm局部照射，加熱時(shí)間為20±5min。由于僅尾巴局部加熱，對(duì)大鼠全身代謝和血壓不會(huì)產(chǎn)生影響。血壓測量采用大鼠尾動(dòng)脈血壓測定儀(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院產(chǎn)品)連接于電腦，通過MD2000生物信號(hào)采集分析系統(tǒng)(南京醫(yī)科大學(xué))進(jìn)行血壓信號(hào)的采集與處理。
3.3血壓測定時(shí)間每組動(dòng)物均在上午測定基礎(chǔ)血壓，基礎(chǔ)血壓測定30分鐘后灌胃給予受試藥物，分別觀察給藥后2，6，12和24小時(shí)藥物對(duì)血壓的影響。
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、設(shè)計(jì)方案試驗(yàn)為篩選二藥組方的最佳劑量比，為兩種不同的處理因素，將每藥分為3個(gè)劑量組，分別為3水平。根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，采用2因素3水平析因設(shè)計(jì)，將設(shè)32＝9個(gè)實(shí)驗(yàn)組。
2、劑量選擇與分組氨氯地平(A)和厄貝沙坦(I)不同劑量組合為以下9種，見表1表1.氨氯地平(A)和厄貝沙坦(I)9種劑量組合I1I2I3A1A1I1A1I2A1I3A2A2I1A2I2A2I3A3A3I1A3I2A3I33、初試劑量的選擇依據(jù)組方篩選將使用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道兩藥對(duì)SHR的常用有效劑量，分別初選出兩藥單用時(shí)降壓的大、中、小劑量，以此作為組方原始參考劑量。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，氨氯地平15mg/kg/d，可降低SHR血壓并預(yù)防中風(fēng)[6]的發(fā)生，6mg/kg/d可降壓、保護(hù)腎臟[7]，3mg/kg/d連續(xù)給藥4周有降壓作用[8]，1，3，10mg/kg/d可影響血壓節(jié)律[9]；厄貝沙坦10mg/kg一次口服可引起降壓，且效應(yīng)至少維持24h[10]，50mg/kg/d連續(xù)4周[11]或10mg/kg/d連續(xù)4周[12]均有一定的降壓效應(yīng)。可見大鼠單藥降壓常用有效劑量為氨氯地平3～10mg，厄貝沙坦10～50mg。
據(jù)此，初試單藥劑量設(shè)定見表2表2.氨氯地平與厄貝沙坦初試劑量(mg/kg/d)小劑量中劑量大劑量氨氯地平2 5 10厄貝沙坦1030604、組方中單藥劑量的確定依據(jù)根據(jù)初試結(jié)果，選取各藥的最低有效量，再以0.5左右的劑間距向下確定組方的單藥劑量，進(jìn)行組方降壓作用的試驗(yàn)。
5、觀察指標(biāo)清醒大鼠尾動(dòng)脈收縮壓，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)連續(xù)測3次取平均值，以用藥后血壓下降20mmHg為有效[13]。
6、觀察時(shí)間觀察給藥前基礎(chǔ)血壓及單次給藥后2、4、6、12及24小時(shí)血壓變化。
7、統(tǒng)計(jì)處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，用藥后的血壓變化分別用血壓值和用藥前后的變化值表示，應(yīng)用Stata軟件進(jìn)行3×3析因?qū)嶒?yàn)方差分析，以P＜0.05為有顯著性差異。
三、試驗(yàn)結(jié)果1、單藥對(duì)血壓的影響單用氨氯地平，在用藥后1小時(shí)3組動(dòng)物血壓均有一定程度的下降，其中，2mg/kg組在用藥后血壓下降與基礎(chǔ)血壓相比沒有顯著性差異。5mg/kg組在用藥后1小時(shí)血壓明顯降低達(dá)到峰值，隨后逐漸回升。10mg/kg組用藥后血壓下降明顯，降壓峰值約在用藥后2～4小時(shí)之間，維持24小時(shí)以上(見表3)。
表3.氨氯地平單用對(duì)SHR收縮壓的影響(X±s，n＝7)血壓 氨氯地平 氨氯地平氨氯地平/mmHg(差值) 2mg/kg 5mg/kg 10mg/kg用藥前244±21246±33 246±27藥后1小時(shí) 234±16(-4±26)205±31(-32±11)181±32(-67±19)2小時(shí) 230±29(-14±28) 224±15(-20+25) 176±27(-67±12)4小時(shí) 230±30(-12±38) 222±17(-23±29)173±22(-74±13)6小時(shí) 238±34(-5±38)215±15(-18±45)189±28(-61±14)12小時(shí)251±4(3±34) 244±10(-24±18)216±45(-39±12)24小時(shí)238±18(-6±25)230±19(-14±19)211±29(-35±13)注差值為負(fù)，表示用藥后血壓下降；差值為正，表示用藥后血壓升高。
厄貝沙坦單用后各劑量組均有一定程度的降壓作用，但10mg/kg組血壓下降不明顯，30mg/kg和60mg/kg組用藥后血壓下降達(dá)20mmHg以上，降壓峰值約在給藥后4～6小時(shí)，60mg/kg組降壓效應(yīng)可維持24小時(shí)或更久。
表4.厄貝沙坦單用對(duì)SHR收縮壓的影響(X±s，n＝7)血壓10mg/kg30mg/kg 60mg/kgmmHg(差值)用藥前 256±34242±44 257±28藥后2小時(shí)248±43(-8±17)240±24(-15±14)235±26(-22±13)
4小時(shí) 235±19(-15±20) 229±25(-27±18)230±27(-27±14)6小時(shí) 251±23(-5±19)234±30(-22±21)220±26(-38±19)24小時(shí)248±26(-9±13)243±26(-14±23)231±32(-28±21)注差值為負(fù)，表示用藥后血壓下降；差值為正，表示用藥后血藥升高。
根據(jù)初試結(jié)果，將氨氯地平的最小有效量5mg/kg，和厄貝沙坦最小有效量30mg/kg作為參與組方的最大劑量，兼顧組方的方便和盡可能減少相同比例組的重復(fù)，按0.4～0.66的級(jí)差向下設(shè)定劑量組，則氨氯地平由小到大的3個(gè)劑量分別為1，2和5mg/kg；厄貝沙坦由小到大的3個(gè)劑量分別為10，20和30mg/kg，9個(gè)試驗(yàn)組組方的構(gòu)成及比例見表5。
表5.9種劑量組合及相應(yīng)的劑量比氨氯地平(A)劑量 厄貝沙坦(I)劑量/mg/kg/mg/kg 1020 301A1I10(1∶10)A1I20(1∶20) A1I30(1∶30)2A2I10(1∶5) A2I20(1∶10) A2I30(1∶15)5A5I10(1∶2) A5I20(1∶4) A5I30(1∶6)2、復(fù)方對(duì)血壓的影響9種組合的復(fù)方藥物對(duì)血壓的影響見表6和表7。根據(jù)《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則》用藥后血壓下降大于20mmHg認(rèn)為有效。與溶劑對(duì)照組相比，用藥后除A1I10組合降壓作用不明顯，A2I10組合和A1I20組合降壓作用維持不足12小時(shí)外，其余6種組合均有顯著降壓作用，且降壓作用維持24小時(shí)以上。
兩藥在組方中的劑量與各組方降壓效應(yīng)呈良好的量效關(guān)系。氨氯地平5mg/kg與不同劑量的厄貝沙坦組合，均有十分顯著的降壓作用，且持續(xù)時(shí)間大于24小時(shí)。氨氯地平2mg/kg與不同劑量的厄貝沙坦組合，在厄貝沙坦劑量≥20mg/kg均可引起對(duì)SHR的降壓效應(yīng)。氨氯地平1mg/kg與不同劑量的厄貝沙坦組合，僅在厄貝沙坦為30mg/kg時(shí)才呈現(xiàn)穩(wěn)定持續(xù)的降壓效應(yīng)。
四、分析與結(jié)論1、與氨氯地平和厄貝沙坦單用相比，用低于或接近于最小有效量的氨氯地平與厄貝沙坦組成復(fù)方，可明顯增強(qiáng)降壓效應(yīng)，延長降壓持續(xù)時(shí)間。
2、理想的口服降壓藥應(yīng)具有作用和緩、降壓作用持久之特點(diǎn)。氨氯地平5mg/kg各組方及2mg/kg有效的兩個(gè)組方因降壓作用較為劇烈，不宜作為普通高血壓的日常用藥；氨氯地平1mg/kg與厄貝沙坦30mg/kg的組方因降壓效果穩(wěn)定持久，用藥劑量較小，故推薦為最佳劑量組合。
本發(fā)明可應(yīng)用的氨氯地平與厄貝沙坦復(fù)方劑量范圍為氨氯地平∶厄貝沙坦＝2-10mg∶50-300mg。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明以氨氯地平與厄貝沙坦組成的復(fù)方制劑用量明顯低于分別單用的劑量，且可明顯增強(qiáng)降壓效應(yīng)，延長降壓持續(xù)時(shí)間。本發(fā)明復(fù)方制劑可增加高血壓病人的用藥選擇范圍，簡化治療方法，增加患者的治療依從性，提高病人的血壓控制率，降低高血壓時(shí)心血管事件及腎功能損害的發(fā)生率。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 片劑制備成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平 3.465(相當(dāng)于氨氯地平2.500)厄貝沙坦75.000乳糖11.535微晶纖維素 25.000交聯(lián)羧甲基纖維素6.250鈉聚維酮K30 2.500硬脂酸鎂1.250總重(mg)125.000將原料、輔料分別過80目篩，將聚維酮K30以純水配制成適宜濃度作為粘合劑，除硬脂酸鎂外將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，再用配制好的粘合劑制軟材，60～65℃干燥充分，整粒，加入處方量的硬脂酸鎂充分混合，壓制成片。
實(shí)施例2 片劑的制備成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平 6.931(相當(dāng)于氨氯地平5.000)厄貝沙坦150.000乳糖23.069微晶纖維素 50.000交聯(lián)羧甲基纖維素12.500鈉聚維酮K30 5.000硬脂酸鎂2.500總重(mg)250.000制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 硬膠囊制備成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平 3.465(相當(dāng)于氨氯地平2.500)厄貝沙坦50.000乳糖11.535微晶纖維素 25.000交聯(lián)羧甲基纖維素6.250鈉聚維酮K30 2.500硬脂酸鎂1.250總重(mg)100.000
將原料、輔料分別過80目篩，將聚維酮K30以純水配制成適宜濃度作為粘合劑，除微粉硅膠外將其它原輔料以等量遞加稀釋法混合均勻，再用配制好的粘合劑制軟材，60～65℃干燥充分，整粒，加入處方量的微粉硅膠充分混合，分別填充2號(hào)膠囊(每粒裝100mg)和1號(hào)膠囊(每粒裝200mg)。
實(shí)施例4、顆粒劑制備成分配比(mg)苯磺酸氨氯地平 3.465(相當(dāng)于氨氯地平2.500)厄貝沙坦100.000阿司帕坦10.000蔗糖896.535羥丙甲纖維素15.000總重(mg)1025.000原料、輔料分別過80目篩，將羥丙甲纖維素用純水配制成適宜濃度作為粘合劑，將處方量的阿司帕坦溶于其中，同時(shí)將剩余原料、輔料混合均勻，用配制好的粘合劑制粒，60～65℃干燥，整粒、過篩，每袋裝1.025g。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方制劑，其特征在于該制劑是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的鹽和厄貝沙坦為活性成份組成的藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于其中活性成份氨氯地平和厄貝沙坦優(yōu)選的重量比組成為1∶10-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于其中所述的藥物組合物為各種醫(yī)學(xué)上可接受的口服制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑在制備治療輕、中度高血壓藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于其中所述的藥物適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨氯地平、厄貝沙坦復(fù)方制劑及應(yīng)用。本發(fā)明公開的新型降血壓復(fù)方制劑是以氨氯地平和厄貝沙坦為活性成分組成的藥物組合物。優(yōu)選的重量比組成為氨氯地平∶厄貝沙坦＝1∶10－50。該復(fù)方制劑用量明顯低于各藥分別單用的劑量，且可明顯增強(qiáng)降壓效應(yīng)，延長降壓持續(xù)時(shí)間。特別適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，同時(shí)也適用于腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害患者的治療。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1596896SQ0315099
公開日2005年3月23日 申請日期2003年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者董海軍, 馬紅巖, 陸澤安, 高振毅 申請人:上海家化醫(yī)藥科技有限公司