一種合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種碘化物作為添加劑引發(fā)的2-炔丙氧基 苯胺類化合物的自由基環(huán)化鹵化反應(yīng)，該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)以2-炔丙氧基苯胺類化合物為原 料一步高效地合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-鹵甲基苯并呋喃類化合物作為一類重要的芳香化合物，是常見(jiàn)的合成藥物結(jié) 構(gòu)單元，廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物。此類化合物除了本身具有重要的生理活性， 同時(shí)又可以作為重要的有機(jī)合成中間體，在合成中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。a)K. Nakano, H. Matsunaga, K. Sai, N. Soh and T. Imato, Anal. Chim. Acta. 2006, 578, 93-99 ；b)K. Kim, K. Matsuura and N.Kimizuka, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4311-4317.目前已知文獻(xiàn)中以 簡(jiǎn)單芳香類化合物為起始原料，合成對(duì)3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的報(bào)道很少，一類是 使用3-(2H)_苯并呋喃酮類化合物為原料，在強(qiáng)堿的作用下，經(jīng)歷氯亞甲基化和異構(gòu)化 兩步反應(yīng)，生成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物。其中，由于起始原料易發(fā)生自身aldol反 應(yīng)，故反應(yīng)收率通常小于 10 %。c) M. Ohno, M. Miyamoto, K. Hoshi, T. Takeda, N. Yamada and A. Ohtake J. Med. Chem. 2005, 48, 5279-5294.另一類是鄰羥基苯乙酮類化合物經(jīng)歷六步轉(zhuǎn) 化生成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物。反應(yīng)步驟中涉及到SeO2和二氯亞砜等環(huán)境污染嚴(yán)重 的化學(xué)藥品。d)P.V. Podea, M.I. Tos, C. Paizs and F.D. Irimie, Tetrahedron:Asymmetry 2008, 19, 500-511.這兩類方法的缺點(diǎn)是步驟繁瑣，反應(yīng)產(chǎn)率低，副產(chǎn)物多，原料難制備。
[0003] 因而發(fā)展一種步驟簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、操作方便，條件溫和，底物適用范圍廣而 且效率高的合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的方法是重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明人發(fā)展的以 2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料，在添加劑碘化物作用下合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合 物的方法彌補(bǔ)了文獻(xiàn)報(bào)道的不足，為一種簡(jiǎn)便實(shí)用的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種有效的合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的方法。
[0005] 本發(fā)明的方法是一種有效的由2-炔丙氧基苯胺類化合物為起始原料合成3-鹵 甲基苯并呋喃類化合物的方法。
[0006] 本發(fā)明的方法是一種有效的以碘化物作為添加劑，由2-炔丙氧基苯胺類化合物 合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的方法所合成的3-鹵甲基苯并呋喃類化合物分子通式是：
[0008]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的是要提供一種高效地合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的方法。
[0010] 該方法是2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料，在鹵代氫和亞硝酸酯的存在下，以碘 化物作為添加劑，反應(yīng)3-48小時(shí)制得3-鹵甲基苯并呋喃類化合物。
[0011] 本發(fā)明的方法所使用的起始原料2-炔丙氧基苯胺類化合物的分子通式是：
'所合成的3-鹵甲基苯并呋喃類化合物的分子通式是：式中：R 1A2任 意選自IC1-C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基；C 4-Cltl的含N、0或S的雜環(huán)基或者雜芳基、芳基、 R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R SC1-C4的烷基X1-C4的全氟烷基、鹵素或C 1-C4的烷氧基；X為氯、溴或碘。
[0012] 本發(fā)明的3-鹵甲基苯并呋喃類化合物均是以2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料， 在亞硝酸酯、鹵代氫和有機(jī)溶劑的存在下，以碘化物催化反應(yīng)制得，可用下式表示：
[0013]

[0014] 所述的2-炔丙氧基苯胺類化合物的結(jié)構(gòu)式為： 其中R1、R2 ， 任意選自H、C1-C16的烷基、C 3-C16的環(huán)烷基；C 4-C1(l的含N、O或S的雜環(huán)基或雜芳基、芳基、 R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R SC1-C4的烷基X1-C4的全氟烷基、鹵素或C 1-C4的烷氧基。
[0015] 所述的鹵代氫為：氯化氫（溶液或氣體）、溴化氫（溶液或氣體）或碘化氫（溶液 或氣體）；
[0016] 所述的亞硝酸酯類化合物結(jié)構(gòu)式為：OITaR3:如結(jié)構(gòu)式所示，但不受結(jié)構(gòu)式所 限。R3任意選自HX1-C16的烷基、C3-C 16的環(huán)烷基；C4-Cltl的含N、0或S的雜環(huán)基或雜芳基、 芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R為C1-C4的烷基、C ^C4的全氟烷基、鹵素 或C1-C4的烷氧基。
[0017] 所述的碘化物為：碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、碘化銨或四丁基碘化銨。
[0018] 所述的2-炔丙氧基苯胺類化合物、鹵代氫、亞硝酸酯、碘化物的摩爾比為 1:1-5:1-5:0. 1-1。尤其推薦反應(yīng)摩爾比為1: 2. 5:1. 1:0. 4。
[0019] 反應(yīng)溫度推薦為-20°C至120°C，進(jìn)一步推薦反應(yīng)溫度為：40°C至60°C。
[0020] 本發(fā)明中所提到的烷基、烴氧基、?；?，除非另外說(shuō)明，均推薦碳數(shù)為1~18的 基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1~10的，尤其推薦碳數(shù)為1~5的。本發(fā)明中所提到的環(huán)烷基， 除非另外說(shuō)明，均指碳數(shù)為3~18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3~10的，尤其推薦碳數(shù)為 3~7的。本發(fā)明中所提到的芳基，除非另外說(shuō)明，均指苯基、C5~C 1(|的含N、0或S的雜環(huán) 基，推薦為苯基。本發(fā)明中提到的雜芳基，推薦C5~C 1(|的含N、O和S的雜環(huán)基。
[0021] 本發(fā)明方法中，所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。如丙酮、乙腈、苯、四氯 化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲 苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷或二氧六環(huán)等。
[0022] 采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，薄層層析，柱層析或減壓蒸餾等方法 加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可 為二氯甲烷一正己烷、異丙醇一石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙酯一正己烷或異丙醇一 乙酸乙酯一石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開(kāi)劑為非極性溶劑或 者極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚、異丙醇一石油醚、乙酸乙酯一 石油醚、乙酸乙酯一正己烷或異丙醇一乙酸乙酯一石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別 是：極性溶劑：非極性溶劑=1:0. 1 - 500。例如：石油醚，乙酸乙醋：石油醚=1:0. 1 - 100,異丙醇：石油醚=1:0. 1 - 500。
[0023] 本發(fā)明提供了一些新的3-鹵甲基苯并呋喃類化合物
其中例如R1 為甲基、苯基、氣基、烷氧基；R2為甲基、苯基、對(duì)甲基苯基、芐基、烷基；X為氣、漠、鵬。該類 化合物可以經(jīng)常規(guī)的金屬偶聯(lián)反應(yīng)將X取代基進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為烷基、芳基或雜芳基，從而具 有廣泛的應(yīng)用。
[0024] 本發(fā)明提供了一種高效的由2-炔丙氧基苯胺類化合物、亞硝酸酯和氫鹵酸作用， 現(xiàn)場(chǎng)生成的重氮鹽，再以碘化物作為添加劑，高效率一步合成3-鹵甲基苯并呋喃類化合物 的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的2-炔丙氧基苯胺類化合物，反 應(yīng)條件溫和，原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便，無(wú)重金屬參與，從而有利于藥物或者藥物中間體的 生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率較好。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0026]
[0027] 在氬氣保護(hù)冰浴條件下，向一干燥反應(yīng)管中依次加入2-炔丙氧基苯胺類化合物 (0. 5mmol)，丙酮（3. OmL)，濃鹽酸（0. 12mL)，攪拌5分鐘后，向體系中加叔丁基亞硝酸醋 (0. 08mL)，反應(yīng)體系冰浴下攪拌15min后加入碘化鈉（0. 2mmol)，補(bǔ)加丙酮7. OmL，撤去冰 浴，將體系升溫至60°C，反應(yīng)約9h結(jié)束，停止攪拌，減壓除去溶劑，柱層析，淋洗劑：乙酸乙 酯和石油醚，收集組分，得相應(yīng)產(chǎn)物A。Al:
[0028]
[0029] 石油醚淋洗；無(wú)色油狀物，產(chǎn)率：77% JH NMR(400MHz，CDC13) S7.69(d，J = 7. 6Hz, 1H), 7. 66 (s, 1H), 7. 50 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 38-7. 27 (m, 2H), 4. 75 (s, 2H).
[0030] A2:
[0031]
[0032] 石油醚淋洗；淺黃色油狀物，產(chǎn)率：71 % NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 67 (s, 1H), 7. 41 (dd, J = 8. 8, 4. 0Hz, 1H), 7. 34 (dd, J = 8. 2, 2. 6Hz, 1H), 7. 05 (td, J = 8. 8, 2. 6Hz, 1H), 4. 69 (s, 2H).
[0033] A3:
[0034]
[0035] 石油醚淋洗；淺黃色油狀物，產(chǎn)率：70 % NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 65(s, 1H), 7. 60(dd, J = 8. 8, 5. 4Hz, 1H), 7. 20 (d, J = 8. 8Hz 1H), 7. 06 (t, J = 9.4Hz，lH)，4.71(s，2H);13CMMR(101MHz，CDCl3)Sl61.27(d，J = 243.2Hz)，155.6(d，J =13.6Hz) ,143.7 (d，J = 4.0Hz) ,122.6, 120.4 (d，J = 10.2Hz) ,117.6, 111.5 (d，J = 24.2Hz)，99.5(d，J = 26.8Hz)，35.9;19FMffi(376MHz，CDCl3)S-116.43(td，J = 9. 2, 5. 4Hz) ;IR(薄膜）：vMx(cm-1) = 3059, 1670, 1240, 1191，1058, 933, 875, 739 ;HRMS(EI) calcd for (M+)C9H6ClFO: 184. 0095, Found: 184. 0094.
[0036] A4:
[0037]
[0038] 石油醚淋洗；淺黃色油狀物，產(chǎn)率：67 % NMR(400MHz, CDCl3) 57.67(s, 1H),7.66(s, lH),7.41(d,J = 8. 8Hz, I H) , 7 . 2 9 ( d d, J = 8. 8, I. 8Hz, 1H), 4. 70 (s, 2H).
[0039] A5:
[0040]
[0041] 石油醚淋洗；黃色油狀物，產(chǎn)率：55 % NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 64 (s, 1H), 7. 38 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 94 (dd, J = 8. 8, 2.