用于治療多發(fā)性硬化及相關(guān)病癥的方法和組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 依據(jù)美國法典第35卷第119(e)條，本申請要求于2012年10月11日提交的美國 臨時(shí)申請No. 61/712, 733和于2013年3月14日提交的美國序列號(hào)：13/830, 521的權(quán)益和 優(yōu)先權(quán)，其各自的內(nèi)容通過引用以其整體并入本公開內(nèi)容。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開內(nèi)容涉及與免疫治療和醫(yī)藥相關(guān)的組合物和方法。特別地，本公開內(nèi)容涉 及用于治療多發(fā)性硬化及相關(guān)病癥的療法。
【背景技術(shù)】
[0004] 多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS)是一種潛在的致虛弱的疾病，其中身體的 免疫系統(tǒng)破壞了覆蓋神經(jīng)的保護(hù)性鞘。這干擾了大腦與身體其余部分之間的通信。最終， 這可能導(dǎo)致神經(jīng)本身的退化，這個(gè)過程是不可逆的。
[0005] 統(tǒng)計(jì)顯示在美國大約250, 000至350, 000的人被診斷出患有這種疾病。取決于損 傷的量以及受影響的神經(jīng)，癥狀廣泛地變化。多發(fā)性硬化的重病患者可能會(huì)失去行走或說 話的能力。MS的癥狀包括手臂或腿的麻木、疼痛、視力喪失、肌無力或震顫、麻痹、眩暈、疲 勞、講話困難、膀胱功能障礙、抑郁、聽力喪失和瘙癢。
[0006] 尚無治愈MS的方法，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些藥物可以減輕MS的攻擊并可能延緩疾病。 治療試圖恢復(fù)攻擊后的功能、預(yù)防新的攻擊并預(yù)防殘疾。MS藥物可能具有副作用或耐受性 差。因此，在本領(lǐng)域中需要對于MS更好耐受性的、更有效的療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了響應(yīng)本領(lǐng)域的需要，本文描述了用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化或多發(fā)性硬化 相關(guān)病癥的治療方法和組合物。本公開內(nèi)容的一個(gè)方面涉及用于在患有多發(fā)性硬化或多 發(fā)性硬化相關(guān)病癥的對象中擴(kuò)增和/或產(chǎn)生抗病原體的自身反應(yīng)性T細(xì)胞群的方法，所述 方法包括向該對象施用抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物，所述方法基本上由向該對象施用抗 原-MHC-納米顆粒復(fù)合物組成，或者所述方法進(jìn)一步由向所述對象施用抗原-MHC-納米顆 粒復(fù)合物組成，其中所述抗原是多發(fā)性硬化相關(guān)抗原。
[0008] 另一個(gè)方面涉及用于在有此需要的對象中治療多發(fā)性硬化或多發(fā)性硬化相關(guān)病 癥的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物，所述方法 基本上由向所述對象施用抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物組成，或者所述方法進(jìn)一步由向所述 對象施用抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物組成，其中所述抗原是多發(fā)性硬化相關(guān)抗原。還提供 了抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物在制備用于治療多發(fā)性硬化或用于擴(kuò)增和/或產(chǎn)生抗病原體 的自身反應(yīng)性T細(xì)胞群之藥物中的用途，其中所述抗原是多發(fā)性硬化相關(guān)抗原。
[0009] 另一些方面涉及復(fù)合物，其包含納米顆粒、MHC蛋白質(zhì)和多發(fā)性硬化相關(guān)抗原，基 本上由納米顆粒、MHC蛋白質(zhì)和多發(fā)性硬化相關(guān)抗原組成，或者進(jìn)一步由納米顆粒、MHC蛋 白質(zhì)和多發(fā)性硬化相關(guān)抗原組成。還提供了組合物，其包含本文所述的抗原-MHC-納米顆 粒和載體，基本上由本文所述的抗原-MHC-納米顆粒和載體組成，或者進(jìn)一步由本文所述 的抗原-MHC-納米顆粒和載體組成。另一些方面涉及藥盒，其包含本文所述的抗原-MHC-納 米顆粒組合物和使用說明，基本上由本文所述的抗原-MHC-納米顆粒組合物和使用說明組 成，或者進(jìn)一步由本文所述的抗原-MHC-納米顆粒組合物和使用說明組成。
【附圖說明】
[0010] 以下附圖構(gòu)成了本說明書的一部分并包括在內(nèi)以進(jìn)一步證明本發(fā)明的某些方面。 通過參考這些附圖中的一個(gè)或更多個(gè)并結(jié)合本文所提出的具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述可以 更好地理解本發(fā)明。
[0011] 圖1示出pMHCII類-NP療法降低了在C57BL/6小鼠中建立的EAE的嚴(yán)重性。用 CFA中的pMOG35_55免疫B6小鼠并用靜脈注射（i.v.)百日咳毒素進(jìn)行處理。使用已建立的標(biāo) 準(zhǔn)以15分量表對小鼠的EAE的體征進(jìn)行評(píng)分。在免疫后21天開始每周兩次用7. 5-22. 5yg 劑量的pM0G38_49/IAb包被的NP處理受影響的小鼠。
[0012] 圖2證明用pMHCII類-NP療法（pM0G38_49/IAb包被的NP)處理患有慢性EAE的小 鼠相比于未經(jīng)處理的EAE小鼠重量增加。
[0013] 圖3為患有EAE的經(jīng)處理和未經(jīng)處理小鼠的照片。經(jīng)處理的小鼠（NAVACM)看起 來比未經(jīng)處理的小鼠更健康。
[0014] 圖4示出了在EAE影響的C57BL/6小鼠中，通過pM0G38_49/IAb包被的NP的同源自 身調(diào)節(jié)性⑶4+T細(xì)胞的系統(tǒng)性擴(kuò)增。在這個(gè)模型中的擴(kuò)增幅度比得上在用1型糖尿病相關(guān) 的pMHCII類包被NP處理的NOD小鼠中所見到的（參見，例如美國專利No:8, 354, 110,其 通過引用以其整體并入本文）。
[0015] 圖5描繪了未經(jīng)處理之小鼠的脊髓。未經(jīng)處理的小鼠表現(xiàn)出白質(zhì)顯著的脫髓鞘和 致密的單核細(xì)胞浸潤。
[0016] 圖6描繪了經(jīng)pM0G38_49/IAb-NP處理的小鼠的脊髓。pMHC-NP處理的小鼠具有顯著 更少的脫髓鞘和單核細(xì)胞浸潤。
[0017] 圖7示出2只未經(jīng)處理的EAE小鼠脊髓邊緣的代表性實(shí)例。
[0018] 圖8示出了 2只經(jīng)pM0G38_49/IAb-NP處理的EAE小鼠脊髓邊緣的代表性實(shí)例。 pMHC-NP處理的小鼠具有顯著更少的脫髓鞘以及更低的單核細(xì)胞浸潤。
[0019]圖 9 示出了pMOG36_55-I-A0 (b)-C-Jun構(gòu)建體（SEQIDNO:2)的蛋白質(zhì)和DNA序 列。在融合蛋白中，序列的各組件是HA前導(dǎo)序列(下劃線），接著是t)M()G說」?丨肽序列 (雙下劃線），hAP.i.b)(虛線下劃線）和c-jun(陰影）序列。未突出顯示GS接頭。
[0020] 圖10是含有抗原的載體的DNA圖譜（DNAmap)。將編碼HA前導(dǎo)序 列-14€[03)-(^08-81^-把8\6融合蛋白（284個(gè)氨基酸）的0嫩構(gòu)建體位點(diǎn)克隆到口11'/ V5蒼蠅細(xì)胞表達(dá)載體的NcoI(854)至Xbal(1711)之間。所述融合蛋白包含I-Aa(d) (195 個(gè)氨基酸），接著是C-Fos，GS接頭（6個(gè)氨基酸），然后是BirA序列和6XHis。
[0021] 圖11示出了以高密度（約5X1013/mL)濃縮的和單分散之pMHC包被的金NP(約 14nm)的代表性TEM圖像。放大率：50, 000X。
[0022] 圖12示出了pMHC(GNP)劑量和pMHC效價(jià)（valency)對pMHC-包被的NP的激動(dòng)性 質(zhì)的作用。該圖比較了通過響應(yīng)兩種不同的pMHC-NP樣品（兩者均由直徑14nm的約2X1013 個(gè)NP/mL組成）之同源的8. 3-CD8+T細(xì)胞分泌的IFNy的量。Au-022410和Au-21910分別 攜帶約 250 個(gè)pMHC/NP和約 120 個(gè)pMHC/NP。Au-011810-C攜帶約 120 個(gè)對照的pMHC/NP。
[0023] 圖13證明了作為pMHC效價(jià)之函數(shù)的8. 3-⑶8+T細(xì)胞的pMHC-NP誘導(dǎo)的IFNy 分泌。用逐漸增加數(shù)目的以三種不同IGRP2Q6_214/Kd效價(jià)包被的NP培養(yǎng)8. 3-⑶8+T細(xì)胞 (2. 5X105個(gè)細(xì)胞 /ml)。IGRP2(16_214包含抗原肽VYLKTNVFL。
[0024] 圖14示出pMHC-NP較低的激動(dòng)活性可通過增加pMHC-NP的密度進(jìn)行補(bǔ)償，但僅在 pMHC效價(jià)的閾值以上。圖以一系列的NP密度比較了三種不同的pMHC-NP制備物（攜帶三 種不同效價(jià)的pMHC)的激動(dòng)活性。需要注意的是，攜帶8個(gè)pMHC的NP，不同于攜帶11個(gè) pMHC的那些，與每個(gè)NP攜帶11個(gè)和54個(gè)pMHC的NP相比，即使在高pMHC-NP密度下也不 能充分地觸發(fā)IFNy的分泌。
[0025] 圖15示出了作為總pMHC輸入之函數(shù)的pMHC效價(jià)閾值對pMHC-NP的激動(dòng)性質(zhì)的 作用。
[0026] 圖16示出了pMHC效價(jià)對以較大氧化鐵NP芯產(chǎn)生的pMHC-NP之激動(dòng)活性的作用。
[0027] 圖17示出了尺寸對激動(dòng)活性的作用。Au-0224-15是包被有相對低pMHC效價(jià)但 以高密度制備的14nmGNP;Au-0323-40是包被有高pMHC效價(jià)但以低密度制備的40nmGNP。 Au-0224-15比Au-0323-40樣品具有更優(yōu)良的激動(dòng)活性。
[0028] 圖18示出了保護(hù)性PEG對pMHC-GNP功能的作用。Au-021910由以2kD的巰基-PEG 保護(hù)的約2X1013個(gè)直徑14nmGNP/mL組成并包被有約120pMHC/GNP。Au-012810GNP(也是約 2X1013個(gè) 14nmGNP/mL)由 5kD的巰基-PEG保護(hù)并包被有約 175pMHC/GNP。樣品Au-021910 具有更優(yōu)良的激動(dòng)活性。
[0029] 圖19示出了NRP-V7/Kd包被的金NP對NRP-V7反應(yīng)性的CD8+T細(xì)胞的有效擴(kuò)增。 使用攜帶 25ygpMHC(150pMHC/NP)的 3X1012NP(約 10nm大小）。一周兩次注射NRP-V7/ Kd包被的金NP持續(xù)5周來處理糖尿病前期之10周齡的NOD小鼠。TUM/Kd四聚體是陰性 對照。圖中每一列對應(yīng)于一只不同的小鼠。
[0030] 圖20描繪了用pMHC包被的NP處理之小鼠中同源⑶8+T細(xì)胞的大量擴(kuò)增。使用 攜帶 25ygpMHC(l5〇pMHC/NP)的 3X1012IGRP2Q6_214/Kd-NP(約 10nm大?。?。上圖：4 次給藥 后處死之小鼠的圖。下圖：10次注射后兩種不同小鼠的圖（僅血液）。
[0031] 圖21證明pMHCI類-NP復(fù)合物的相同原理適用于pMHCII類包被的NP(參見圖 18)。需要注意的是，包被有17個(gè)pMHC的pMHCII類pMHC-NP(BDC2. 5mi包被的6-8nm納 米顆粒（SFPZ))比每個(gè)NP包被有53個(gè)pMHC的PFM(20-25nm)顆粒具有更高的激動(dòng)活性。 這證實(shí)了對于I類-pMHC-NP和II類-pMHC-NP二者，重要的不是pMHC的絕對效價(jià)而是pMHC 的密度。正如通過作為pMHC密度之函數(shù)的pMHC-NP誘導(dǎo)的⑶4+T細(xì)胞的IFNy分泌的增 加所證明的那樣。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033] 應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于所述的具體實(shí)施方案，因?yàn)槠洚?dāng)然可以變化。還應(yīng) 當(dāng)理解的是，本文所用的術(shù)語僅出于描述具體實(shí)施方案的目的，而并不旨在進(jìn)行限制，因?yàn)?本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求書來限定。
[0034] 必須注意的是，除非上下文另有明確說明，否則如本文和在所附權(quán)利要求書中所 使用的沒有數(shù)詞限定的表述包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及"一個(gè)/種賦形劑"包括多個(gè) /種賦形劑。
[0035] I?定義
[0036] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域普通 技術(shù)人員通常所理解的具有相同的含義。如本文所用的下列術(shù)語具有如下含義。
[0037]如本文所用的術(shù)語"包括"或"包含"意指組合物和方法包括所列舉的要素但不排 除其他要素。為了陳述的目的，當(dāng)使用"基本上由......組成"來限定組合物和方法時(shí)，應(yīng) 指排除了對組合有任何本質(zhì)重要性的其他要素。因此，基本上由如本文所限定的要素組成 的組合物將并不排除對所要求保護(hù)的發(fā)明的基本特征和新特征不具有實(shí)質(zhì)性影響的其他 材料或步驟，例如用于治療或預(yù)防多發(fā)性硬化的組合物。"由......組成"應(yīng)指排除多于痕 量元素的其他成分和基本方法步驟。由這些過渡術(shù)語中每個(gè)所定義的實(shí)施方案都在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。
[0038] "生物相容的"意指遞送系統(tǒng)的組分將不會(huì)導(dǎo)致組織損傷或?qū)θ松飳W(xué)系 統(tǒng)的損傷。為了賦予生物相容性，將優(yōu)先使用在人類中具有安全使用歷史的或具有 GRAS(GenerallyAcceptedAsSafe，一般認(rèn)為是安全的）狀態(tài)的聚合物和賦形劑。生物相 容性意指在組合物中使用的成分和賦形劑最終將是"生物可吸收的"或被身體清除而對身 體無副作用。對于生物相容的且被視為無毒的組合物，其一定不會(huì)引起對細(xì)胞的毒性。類似 地，"生物可吸收的"指的是由在體內(nèi)經(jīng)過一段時(shí)間進(jìn)行生物吸收的材料制成的納米顆粒， 使得在患者中避免了材料的長期積累。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物相容的納米顆粒是 經(jīng)過少于2年，優(yōu)選少于1年和甚至更優(yōu)選少于6個(gè)月的一段時(shí)間而被生物吸收。生物吸 收的速率與顆粒的尺寸、所使用的材料以及本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的其他因素有關(guān)?？墒?用可生物可吸收、生物相容材料的混合物以形成本發(fā)明中使用的納米顆粒。在一個(gè)實(shí)施方 案中，可將氧化鐵和生物相容的生物可吸收的聚合物相組合。例如，可將氧化鐵和PGLA組 合以形成納米顆粒。
[0039] 抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物指的是在表面（例如生物相容的生物可降解的納米 球）上呈遞肽、碳水化合物、脂質(zhì)或者抗原分子或蛋白質(zhì)（即，自身肽或自身抗原）的其他 抗原區(qū)段、片段或表位。本文使用的"抗原"指的是在對象中可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或擴(kuò)增抗病原 體的細(xì)胞之分子的全部、部分、片段或區(qū)段。
[0040] 當(dāng)在數(shù)值名稱（例如溫度、時(shí)間、數(shù)量和濃度，包括范圍）之前使用術(shù)語"約"時(shí)， 表示可在⑴或㈠10%、5%或1 %變化的近似值。
[0041] "模擬物"是給定的配體或肽的類似物，其中所述類似物基本上類似于所述配體。 "基本上類似"意指除了模擬物具有一個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)或修飾（其共同占小于約50%、小 于約40%、小于約30%、小于約20%、小于約10 %或小于約5%的配體分子量）之外，所述 類似物具有類似于配體的結(jié)合譜。
[0042] 多發(fā)性硬化（MS)也被稱為"播散性硬化"、"播散性腦脊髓炎"或"變態(tài)性腦脊髓 炎"。MS是一種炎性疾病，其中圍繞腦和脊髓的軸突的脂肪髓鞘被破壞從而導(dǎo)致脫髓鞘和形 成疤痕以及廣譜的體征和癥狀。多發(fā)性硬化相關(guān)病癥包括例如視神經(jīng)脊髓炎（NMO)、葡萄膜 炎、神經(jīng)性疼痛（neuropathispain)等。
[0043] "髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白"(MOG)是一種被認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中神經(jīng)髓 鞘形成的過程中重要的糖蛋白。在人類中，該蛋白質(zhì)是由MOG基因編碼的。推測其作為必 要的"粘附分子"為髓鞘提供結(jié)構(gòu)完整性并且已知在少突膠質(zhì)細(xì)胞的后期產(chǎn)生。GenBank登 錄號(hào)NM_001008228. 2和NP_001008229. 1分別代表了MOG基因的mRNA和蛋白質(zhì)序列。與 這些GenBank登錄號(hào)中每一個(gè)相關(guān)的序列通過引用并入用于所有目的。
[0044] 術(shù)語"抗病原體的自身反應(yīng)性T細(xì)胞"指的是具有抗病原體性質(zhì)的T細(xì)胞（即對抗 MS的T細(xì)胞）。這些T細(xì)胞可包括抗炎性T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、低親和力T細(xì) 胞、輔助性T細(xì)胞、自身調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞等。
[0045] 術(shù)語"抗炎性T細(xì)胞"指的是促進(jìn)抗炎應(yīng)答的T細(xì)胞。T細(xì)胞的抗炎功能可通過抗 炎蛋白、細(xì)胞因子、趨化因子等的產(chǎn)生和/或分泌來實(shí)現(xiàn)?？寡椎鞍走€意在涵蓋抑制免疫應(yīng) 答的抗增殖信號(hào)?？寡椎鞍装↖L-4、IL-10、IL-13、IFN-a、TGF-0、IL-lra、G-CSF以及 TNF和IL-6的可溶性受體。在某些實(shí)施方案中，施用抗原-MHC納米顆粒復(fù)合物導(dǎo)致有效治 療多發(fā)性硬化之抗炎性T細(xì)胞的擴(kuò)增和/或誘導(dǎo)增加。因此，本公開內(nèi)容的多個(gè)方面涉及 用于在患者中治療與MS相關(guān)炎癥的方法，所述方法包括向該患者施用抗原-MHC-納米顆粒 復(fù)合物，所述方法基本上由向該對象施用抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物組成，或進(jìn)一步所述 方法由向該對象施用抗原-MHC-納米顆粒復(fù)合物組成，其中所述抗原是多發(fā)性硬化相關(guān)抗 原。
[0046] 術(shù)語"IL-10"或"白介素-10"指的是由IL-10基因所編碼的細(xì)胞因子。所述IL-10 序列由GenBank登錄號(hào)：NM_000572. 2 (mRNA)和NP_000563. 1 (蛋白）所表示。
[0047] 術(shù)語"TGF-0 "或"轉(zhuǎn)化生長因子0 "指的是可具有抗炎作用的蛋白質(zhì)。TGF-0 是一種分泌蛋白，其存在被稱為TGF-M、TGF-02和TGF-03的至少三種同工型。這也 是TGF-0 1的原名，其是這個(gè)家族的創(chuàng)始成員（foundingmember)。TGF-0家族是被稱為 轉(zhuǎn)化生長因子0超家族的蛋白質(zhì)超家族的一部分，其包括抑制素、激活素、抗苗勒管激素 (anti-milllerianhormone)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、生物皮膚生長因子（decapentaplegic)和 Vg-l〇
[0048] "有效量"是足以達(dá)到預(yù)期目的的量，所述預(yù)期目的的非限制性實(shí)例包括：免疫應(yīng) 答的起始、免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)的抑制和T細(xì)胞活性或T細(xì)胞群的調(diào)節(jié)。在一個(gè)方面， 有效量是作用以實(shí)現(xiàn)所述治療目的的量，例如，治療有效量。如本文詳細(xì)描述的，有效量或 劑量取決于目的、組合物和組分，并且可根據(jù)本公開內(nèi)容來確定。
[0049] 當(dāng)在權(quán)利要求書和/或說明書中與術(shù)語"包括"一起使用時(shí)，詞"一種"或"一個(gè)" 的使用可意指"一個(gè)/種"，但其也與"一個(gè)/種或更多個(gè)/種"、"至少一個(gè)/種"和"一個(gè)/ 種或多于一個(gè)/種"相一致。
[0050] 本文的"納米球"、"NP"或"納米顆粒"意指適當(dāng)時(shí)，向?qū)ο?、?xì)胞樣品或組織樣品 單個(gè)或多個(gè)施用的小離散顆粒。在某些實(shí)施方案中，納米顆?；旧蠟榍蛐?。在某些實(shí)施 方案中，所述納米顆粒不是脂質(zhì)體或病毒顆粒。在另一些實(shí)施方案中，納米顆粒是固體。如 本文所用的術(shù)語"基本上為球形"意指該顆粒的形狀不偏離球體超過約10%。本發(fā)明多種 已知的抗原或肽復(fù)合物可應(yīng)用于所述顆粒。本發(fā)明的納米顆粒的尺寸為約lnm至約lym， 且優(yōu)選地，約lnm至約100nm，并且在一些方面，當(dāng)意指多個(gè)納米顆粒時(shí)，指的是多個(gè)納米顆 粒的平均直徑或中值直徑。例如，可通過分餾過程（由此使得較大的顆粒沉降在水性溶液 中）從而獲得較小的納米尺寸顆粒。然后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法回收溶液的上 面部分。此上面部分被富集在較小尺寸的顆粒中?？芍貜?fù)該過程直到產(chǎn)生所期望的平均尺 寸。
[0051]在權(quán)利要求書中使用術(shù)語"或"用于指"和/或"，除非明確說明僅指替代方案或者 替代方案是互相排斥的，盡管公開內(nèi)容支持所指的僅僅是替代方案以及"和/或"的定義。
[0052]如本文所用的短語"免疫應(yīng)答"或其等同表達(dá)"免疫學(xué)應(yīng)答"指的是細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng) 答（由抗原特異性T細(xì)胞或其分泌產(chǎn)物介導(dǎo)）的產(chǎn)生。通過呈遞與I類或II類MHC分子 締合的多肽表位以激活抗原特異性CD4+輔助T細(xì)胞和/或CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞而引起細(xì) 胞免疫應(yīng)答。所述應(yīng)答還可包括激活其他組分。
[0053]如本文所使用的術(shù)語"炎性應(yīng)答"和"炎癥"表示個(gè)體血管組織對有害刺激（例如 病原體、受損細(xì)胞或刺激物）的復(fù)雜的生物應(yīng)答，并包括分泌細(xì)胞因子，更特別為促炎性細(xì) 胞因子，即由激活的免疫細(xì)胞主要產(chǎn)生并參與炎癥反應(yīng)放大的細(xì)胞因子。示例性的促炎性 細(xì)胞因子包括但不限于：IL_1、IL-6、TNF-a、IL-17、IL21、IL23和TGF-0。示例性的炎癥 包括急性炎癥和慢性炎癥。急性炎癥表示以由于通過血漿和白細(xì)胞的組織浸潤引起的炎癥 的經(jīng)典體征（腫脹、發(fā)紅、疼痛、發(fā)熱和功能喪失）為特征的短期過程。只要存在損傷刺激通 常就會(huì)發(fā)生急性炎癥，并且一旦所述刺激被移除、破壞或由瘢痕（纖維化）隔開（wallof) 時(shí)則停止。慢性炎癥表示以并發(fā)的活躍性炎癥、組織破壞并且試圖修復(fù)為特征的病癥。慢 性炎癥并不以上面列出的急性炎癥的經(jīng)典體征為特征。相反地，慢性發(fā)炎的組織以單核免 疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞）的浸潤、組織破壞和試圖愈合（其包括 血管發(fā)生和纖維化）為特征。從在本公開內(nèi)容