制備伏立康唑及其類似物的方法
【專利說明】制備伏立康唑及其類似物的方法
[0001] 本發(fā)明涉及制備抗真菌藥物伏立康唑及其類似物的改進的方法。
[0002] 已公開的歐洲專利申請EP 0 357 241 Al公開了下式的抗真菌三唑：
[0003]
[0004] 及其藥學上可接受的鹽，其中R是任選地被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基 各自獨立地選自鹵素和CF3;R 1是C i-C；烷基；R2是H或C i-C；烷基；并且Het (其通過環(huán)碳原 子連接至相鄰的碳原子）選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，所述Het任選地被 C1-C4烷基、C rC4烷氧基、鹵素 、CF 3、CN、N02、NH2、-NH(C1-C 4烷酰基）或-NHCO 2 (C1-C4烷基） 取代。其公開了所述化合物可如下制備：(a)將下式的化合物：
[0005]
[0006] 用強堿去質(zhì)子化并將其與下式的酮反應：
[0007]
[0008] 或者（b)將下式的環(huán)氧化物：
[0009]
[0010] 或下式的帶有離去基團Y的化合物：
[0011]
[0012] 與三唑反應。
[0013] 已公開的歐洲專利申請EP 0 440 372 Al公開了一組下式的抗真菌三唑：
[0014]
[0015] 其中R是被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、-CF3 和-〇CF3;R $ C ^C4烷基；R2是H或C rC4烷基；X是CH或N ;并且Y是F或C1。其公開所 述化合物可通過與對于上述式（I)的化合物所述的相同路線來制備。提出了另一路線，其 中將下式的帶有一個或兩個可還原基團Z 2和Z 3 (例如氯原子）的化合物：
[0016]
[0017] (例如通過氫解來）還原。
[0018] EP 0440372A1中公開的具體化合物之一為下式的（2R，3S) -2- (2, 4-二氟苯 基）-3- (5-氟嘧啶-4-基）-I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）丁 -2-醇：
[0019]
[0020] (參見實施例7-9)。該化合物一般被稱作伏立康唑，并已以VFEND?的商品名 銷售，其用于治療真菌感染。
[0021] 國際專利公開W0-1997/06160 Al公開了制備下式的化合物的方法：
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[0023] 其中R是被1-3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素和三氟甲 基；1^是C ^C6烷基；并且Het是任選地被1-3個取代基取代的嘧啶基，所述取代基獨立地 選自C1-C 4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氧代、芐基和芐基氧基；其中將式（III)的化合物（參 見上述）與下式的化合物：
[0024]
[0025] 其中X是氯、溴或碘，在鋅、碘和/或路易斯酸的存在下反應。所述反應也可在Het 上帶有一個或兩個另外的氯或溴原子的情況下進行，隨后將所述氯或溴原子通過還原（例 如氫解）移除。
[0026] 伏立康唑是單一（2R，3S)立體異構(gòu)體，在設計用于其制備的任何合成方法中，其 相對和絕對立體化學的控制是重要的目標。上述方法能夠在兩個相鄰的立體中心的構(gòu)建中 得到不同程度的相對立體化學控制，但是沒有方法能夠得到任何一種的絕對立體控制。因 此，例如，在已公開的歐洲專利申請EP 0440372A1的實施例7中，伏立康唑以外消旋體的形 式制備，將其使用lR-(-)_l〇-樟腦磺酸拆分以得到純（2R，3S)對映體。提供用于控制兩個 手性中心的相對和絕對立體化學并直接得到（2R，3S)立體異構(gòu)體的制備伏立康唑的方法 會是有利的。在EP 0440372A1中記載嘗試通過加入手性配體控制Reformatsky方法的絕 對立體化學，然而，其不成功。
[0027] 在文獻中已報道通過利用手性配體可以使某些銅系親核體加成至酮以對映 選擇性方式進行。因此，例如已從α，β-不飽和酮、酯和硫代酸酯生成銅親核體，并 對映選擇性地加成至酸和酮（Tetrahedron Letters, 2012, 53, 4199-4201 ;Chem. Asian J.，2010, 5, 478 ;Chem. Commun.，2008, 4309-4311 ;J. Am. Chem. Soc.，2008, 130(9)，2747 ; J. Am. Chem. Soc.，2008, 130, 14378-14379 ;0rg. Biomol. Chem.，2011，9, 6143-6147 ; Org. Biomol. Chem. , 2012, 10, 5971-5978 ；0rg. Letters, 2006, 8 (26), 6059-6062)； Org. Letters, 2006, 8 (26), 5943-5946 ；Angew. Chem. Int. Ed. , 2006, 45, 1292-1297 ； Synlett. , 2009, 8, 1299-1302 Jetrahedron Lett. , 2006, 47, 1403-1407)。也已例證了由 丙二烯生成的銅親核體向酮的對映選擇性加成（J. Am. Chem. Soc.，2006, 128, 14440-14441 ; Tetrahedron Lett.，2006, 47, 1403-1407)。最近，報道了由某些乙烯基雜芳族化合物生成 銅親核體并將其加成至多種酮（J. Am. Chem. Soc.，2012, 134, 8428)。然而，這些文獻中沒有 公開由4-乙烯基嘧啶生成銅親核體，并將其對映選擇性地加成至酮。它們也沒有公開將任 何銅親核體加成至甲基上帶有取代基的苯基甲基酮。
[0028] 本發(fā)明提供制備下式的化合物的方法：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] 父是扎鹵素、-順2、-順((：1-(：6烷基）、4((：1-(： 6烷基）（(：1-(：6烷基）、^〇?3)3[其 中R 3在各情況下獨立地是C ^C6烷基、芳基或芳基（C ^C6烷基）]、-0(C ^C6烷基）、-0-芳 基、-3(01-(]6烷基）、-030 2((]1-(]6烷基）、-順302((]1-(] 6烷基）或-3-芳基；
[0032] Y 是 H、鹵素、-NH2、-NH (C1-C6烷基）、-N (C「C6烷基）（C「C6烷基）、-Si (R3) 3 [其中 R3 如上述所定義]、_〇 ((^-(]6烷基）、-〇-芳基、-S (C ^(^烷基）、-OSO2 (C1-C6;)^基）、-NHSO2 (C1-C6 烷基）或-S-芳基；
[0033] Z是任選地取代的雜芳基、-Si (R3)3 (其中R3如上述所定義）、_0H、保護的羥基、鹵 素、硝基、氰基、-SH、保護的巰基（thio group) W1-C6烷基或C「(^烷氧基；
[0034] A 是 0、S 或 NH ;
[0035] B是被一個或多個鹵素原子取代的苯基；并且
[0036] E是鹵素原子；
[0037] 所述方法如下制備所述化合物：
[0038] 將下式的化合物：
[0039]
[0040] 其中Z和B如上述所定義，分別與下式的化合物：
[0041]
[0042] 其中X、Y、A和E如上述所定義，在過渡金屬催化劑、還原劑和適合與所述催化劑一 起使用的配體的存在下反應。這種反應通常稱作還原性羥醛縮合。由4-乙烯基嘧啶生成 過渡金屬親核體并將其加成至取代的乙酰苯是無前例的。
[0043] 得到的相對立體化學如式（XI)和（XII)中所示。如果使用非手性配體，則產(chǎn)物會 是外消旋的。另一方面，如果使用手性配體，則所述反應對映選擇性地進行。
[0044] 當Z是雜芳基時，其優(yōu)選為（i)包含1-3個N原子的6-元芳族雜環(huán)，或者（ii) 5-元 芳族雜環(huán)，其包含（a) 1-4個N原子或（b) 1個O或S原子和0-3個N原子。雜芳基可通過環(huán) 碳原子（在所有情況中）或具有合適化合價的環(huán)氮原子連接。當被取代時，取代基可位于環(huán) 碳原子（在所有情況中）上，或具有合適化合價的環(huán)氮原子上（如果所述取代基通過碳原 子連接）。雜芳基的具體實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪 基。可能的取代基包括C 1-C6烷基、C 3-C8環(huán)烷基、鹵素、-CN、-NO 2、-O (C1-C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）（C1-C6烷基）、-S (C rC6烷基）、-SO (C rC6烷基）、-SO 2 (C1-C6烷基）、-CO (C「C6烷 基）、-OCO (C1-C6烷基）、-COO (C ^C6烷基）、-N (C「C6烷基）CO (C ^C6烷基）、-CON (C「C6烷 基）（C1-C6烷基）、-N (C ^C6烷基）SO 2 (C1-C6烷基）、-SO 2N (C1-C6烷基）（C ^C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）〇^((：1-(：6烷基）（(：1-(：6烷基）、4((： 1-(：6烷基）〇)0((：1-(：6烷基）和4((： 1-(：6烷基） SO2N (C1-C6烷基）（C rC6烷基）。
[0045] 在Z為保護的羥基或巰基的情況中，適合的保護基是技術(shù)人員由其公知 常識中熟知的。參見例如 Wuts 和 Greene 的 'Protective Groups in Organic Chemistry'（Wiley-Blackwell)。優(yōu)選的保護基為三烷基硅烷基，如三甲基硅烷基和叔丁基 二甲基硅烷基以及芳基甲基，如芐基。
[0046] 芳基意指苯基或萘基，所述苯基和萘基任選地被1-5個取代基取代，所述取代 基各自獨立地選自C 1-C6;)^基、C 3_08環(huán)烷基、鹵素、_CN、-NO 2、-〇((^-(]6烷基）、_N(C「C6 烷基）（C1-C6烷基）、-s (c rc6烷基）、-so (C rC6烷基）、-SO 2 (C1-C6烷基）、-CO (c「c6烷 基）、-OCO (C1-C6烷基）、-coo (C ^C6烷基）、-N (C「C6烷基）CO (C ^C6烷基）、-CON (c「c6烷 基）（C1-C6烷基）、-N (C ^C6烷基）SO 2 (C1-C6烷基）、-so 2N (C1-C6烷基）（C ^C6烷基）、-N (C ^C6 烷基）〇^((：1-(：6烷基）（(：1-(：6烷基）、4((： 1-(：6烷基）〇)0((：1-(：6烷基）和4((： 1-(：6烷基） SO2N (C1-C6烷基）（C rC6烷基）。
[0047] 單獨的或組合中的術(shù)語"烷基"意指式CnH2n+1的無環(huán)飽和烴基，其可為線性或支化 的。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、異戊基和己基。除非另外說明，烷基包含1-6個碳原子。