嘧啶類(lèi)btk抑制劑、其制備方法及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種嘧啶類(lèi)化合物、其制備方法以及醫(yī)藥用途，特 別是在制備治療B細(xì)胞淋巴瘤的藥物中的應(yīng)用。 技術(shù)背景
[0002] 蛋白激酶是一類(lèi)能催化三磷酸腺苷（ATP)Y-磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白中相應(yīng)氨基 酸殘基上的酶家族。蛋白激酶參與幾乎所有真核細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、 分化以及凋亡等過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用。蛋白激酶的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致其下游信號(hào)通 路過(guò)度活化，引起細(xì)胞分化增殖發(fā)生紊亂，從而造成如炎癥、癌癥等許多疾病的發(fā)生與發(fā)展 (NatRev Drug Discov,2002,1(4)：309-315)〇
[0003]Bruton酪氨酸激酶（BTK)是非受體酪氨酸蛋白激酶Tec家族中的一員，主要由 Pleckstrinhomology(PH)結(jié)構(gòu)域、Techomology(TH)結(jié)構(gòu)域、Srchomology3 (SH3)結(jié)構(gòu) 域、SH2 和SH1 結(jié)構(gòu)域組成（FutureMedChem，2014,6(6) :675-695)。BTK作為B細(xì)胞受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要組成部分，在B細(xì)胞的發(fā)育、成熟、分化和增殖等諸多生理過(guò)程中發(fā)揮 極其重要的作用（Nature，1993, 361 (6409) :226-233)。研宄表明，BTK的持續(xù)激活與B細(xì)胞 淋巴瘤及炎癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，BTK已成為目前B細(xì)胞淋巴瘤和炎癥治療領(lǐng)域 中的一個(gè)靶標(biāo)（NatRevCancer，2005, 5(4) :251-262)。
[0004] Ibrutinib是由Pharmacyclics和強(qiáng)生公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種口服有效、高選擇性 和高活性的不可逆BTK抑制劑，已分別于2013年11月和2014年2月獲得FDA批準(zhǔn)用于治 療套細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病，它是目前唯一一個(gè)上市的BTK抑制劑。此外，至今還 有CC-292和0N0-4059等BTK抑制劑正在開(kāi)展治療B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研宄。然而，目前 具有良好成藥性的BTK抑制劑種類(lèi)較少，且結(jié)構(gòu)單一，加上Ibrutinib在臨床使用過(guò)程中已 出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，因此，研發(fā)新的BTK抑制劑具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一種嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及醫(yī)藥用 途。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類(lèi)化合物對(duì)BTK具有良好的抑制作用，并且可以抑制多種B細(xì)胞 淋巴瘤細(xì)胞的增殖，因此可作為BTK抑制劑用于制備抗腫瘤藥物。
[0006] 本發(fā)明公開(kāi)通式（I)所示的嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)所示的嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： X為CH2、0、S或NH; 札為氫、鹵素或NR4R5; 馬為（c「c8)烷基、（c3-c6)環(huán)烷基、（CfQ)烷氧基（c「c 8)烷基、（c6-c1Q)芳基或（c5-c1Q) 芳雜環(huán)基，其中所述的芳基和芳雜環(huán)基可任選地用一個(gè)至五個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、硝基、 氰基、羥基、氨基、（CfC8)烷基、（CfC 8)烷氧基或（c3-c6)環(huán)烷基； r3任選自：
&和1?5可以相同或不同，任選自：氫、（Ci-C；)烷基、（c3-c6)環(huán)烷基、或RjPR5與跟它 們連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè) 選自0、S或N的其它雜原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： X為CH2、0 或NH; 札為鹵素或NR4R5; 馬為（C「C8)烷基、（C6-C1(l)芳基或（C 5-C1(l)芳雜環(huán)基，其中所述的芳基和芳雜環(huán)基可任 選地用一個(gè)至五個(gè)以下基團(tuán)取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、（Q-Q)烷基、（Q-Q)烷氧 基或（C3_C 6)環(huán)烷基； r3任選自：
&和1?5可以相同或不同，任選自：氫、（Ci-C；)烷基、或&和1?5與跟它們連接的氮原子 一起形成5-7元雜環(huán)基團(tuán)，其中所述的雜環(huán)基團(tuán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自0、S或N的 其它雜原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： X為0 ; 札為氯、氨基、甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲胺基或哌啶基； 馬為乙基或苯基； R3任選自：
&和1?5可以相同或不同，任選自：氫、甲基、乙基、異丙基、或1?4和1? 5與跟它們連接的氮 原子一起形成6元哌啶環(huán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合 物優(yōu)先選自： (R) -1- [3- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-苯氧基苯甲?；?6-甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R)-l-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲?；?6-乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R)-l_[3-[[5-(4-苯氧基苯甲酰基）-6_異丙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌 啶-1-基]-2-丙烯-1-酮； (R)-l_[3-[[5-(4-苯氧基苯甲?；?6_二甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌 啶-1-基]-2-丙烯-1-酮； (R)-l-[3-[[5-(4-苯氧基苯甲?；?6-哌啶基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲?；?6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲?；?6-甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； (R) -1- [3- [ [5- (4-乙氧基苯甲?；?6-乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4- [ [5- (4-苯氧基苯甲酰基）-6-氨基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_苯氧基苯甲?；?6_甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_苯氧基苯甲?；?6_乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4- [ [5- (4-苯氧基苯甲?；?6-異丙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_乙氧基苯甲?；?6_甲胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1-[4-[[5-(4_乙氧基苯甲?；?6_乙胺基嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-2-丙 稀-1-酮； 1- [4-