一種新型布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及一類作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑炬ruton'Styrosinekinase, 化k)的化合物、包含該些化合物的藥物組合物、W及使用該些化合物和組合物抑制酪氨酸 激酶活性的方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，它由PH結(jié)構(gòu)域、TH結(jié)構(gòu) 域、SH3結(jié)構(gòu)域、S肥結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域5部分組成。Btk參與多種信號通路，對細(xì)胞的增 殖、分化和調(diào)亡起著重要的調(diào)控作用，是在除了T淋己細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外的所有造 血細(xì)胞類型中表達(dá)的關(guān)鍵信號酶。Btk在連接細(xì)胞表面B細(xì)胞受體炬-cellrec巧tor,BCR) 刺激至下游細(xì)胞內(nèi)應(yīng)答的B細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中扮演至關(guān)重要的角色。
[0003]Btk是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物（Kurosaki，化rr化Imm， 2000, 276-281;Schaeffer和Schwartzberg,QirrOpImm, 2000, 282-288)。另外，Btk在 眾多其它造血細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑中起作用，例如在巨瞻細(xì)胞中的Toll樣受體（Tolllike receptor,化時(shí)和細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的rNF-a產(chǎn)生、在服大細(xì)胞中的免疫球蛋白E受體 (化eRI)信號傳導(dǎo)、在B-譜系淋己樣細(xì)胞中抑制化s/APO-1細(xì)胞調(diào)亡的信號傳導(dǎo)W及膠原 刺激的血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries等（2003)JournalofBiologicalQiemistry 278 ;26258-26264;Vassilev等（1999)，JournalofBiologicalChemistiT274(3): 1646-1656;Quek等（1998)，CurrentBiology8(20) :1137-1140。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑。具體而言，本發(fā)明的化合物包括式（I) 的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、醋、酸、代謝物或前體藥物：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物：
其中，Ar選自芳基和雜芳基； Z選自 '
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、Cp6烷基、CV6烷氧基、和CV 6鹵代烷基； R3和R4獨(dú)立地選自氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、CV 6雜烷基、CV6鹵代雜烷基、c3_6環(huán)烷 基、C3_6鹵代環(huán)烷基、C2_6雜環(huán)烷基、C 2_6鹵代雜環(huán)烷基、氛基和醋基； R5為氫； R6選自氫、鹵素、重氮和CV6烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是吡唑基或吡咯基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1選自氫、鹵素、Cg烷基、CV4烷氧基、和CV 4 鹵代烷基。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為氫。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中RjPR4獨(dú)立地選自氫、氰基、酯基、CV4 鹵代烷基、和Cp4雜烷基。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)： Λ a
7. -種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，以及任選的 其它治療劑。
8. -種用于抑制布魯頓酪氨酸激酶（Btk)活性的方法，包括對受試者施用如權(quán)利要求 1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物、或 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
9. 一種用于治療、預(yù)防或改善由酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)的或者受其影響的或者其中涉及 酪氨酸激酶活性的疾病、障礙或病癥的受試者的方法，包括對所述受試者施用如權(quán)利要求 1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物、或 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疾病、障礙或病癥是癌癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑，其是式(I)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯、酸、代謝物或前體藥物。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供使用該布魯頓酪氨酸激酶抑制劑來抑制酪氨酸激酶活性或者治療從布魯頓酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制中獲益的疾病、障礙或病癥的方法和用途。
【IPC分類】A61P3-10, A61P1-16, A61K31-4745, A61P19-02, A61P7-00, A61P35-00, A61P5-14, A61P13-10, A61P29-00, A61P7-06, C07D471-04, A61P37-00, A61P25-00, A61P9-00, A61P17-14, A61P15-02, A61P17-06, A61P15-00, A61P35-02, A61P21-04, A61P27-02
【公開號】CN104829610
【申請?zhí)枴緾N201410280931
【發(fā)明人】劉青松, 劉靜, 陳永飛, 吳宏, 王傲莉, 王蓓蕾, 胡晨, 王文超, 陳程
【申請人】中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年6月20日