依魯替尼新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明設(shè)及1-[(3時(shí)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧 基苯基）-lH-化挫并巧，4-d]喀晚-1-基]-1-贓晚基]-2-丙締-1-酬的晶型，化及新晶 型的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib)由美國(guó)化arma巧clics公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制，商品 名為Imbruvica,其化學(xué)名稱為：1- [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-化挫并 [3,4-d]喀晚-1-基]-1-贓晚基]-2-丙締-1-酬，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 依魯替尼是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶度TK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，該藥通過(guò)與 祀蛋白化k活性位點(diǎn)半脫氨酸殘基（切S-481)選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆性地抑制BTK，從 而有效地阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移到適應(yīng)于腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境的淋己組織。2013年11月，美國(guó)食 品藥品管理局（抑A)批準(zhǔn)其上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌一套細(xì)胞淋己瘤（MCL)， 2014年7月FDA批準(zhǔn)其用于慢性淋己細(xì)胞性白血病（CLL)的治療。 陽(yáng)0化]2013年美國(guó)化armacyclics公司申請(qǐng)的專利W02013/184572公開了依魯替尼的六 種晶型，其中晶型D為甲基異下基酬溶劑化物，晶型E為甲苯溶劑化物，晶型D為甲醇溶劑 化物，均不適合于藥用制劑。其余=種晶型中，根據(jù)W02013/184572報(bào)道了晶型B吸濕性比 較大，相比之下晶型A不容易吸濕，沒(méi)有報(bào)道晶型C的穩(wěn)定性和溶解性數(shù)據(jù)。
[0006] 根據(jù)W02013/184572公開的內(nèi)容，六種晶型中，只有晶型A適合藥用制劑，其報(bào)道 的晶型A有=種制備方法：方法一是將依魯替尼無(wú)定型物懸浮于10倍體積的有機(jī)溶劑中， 在振蕩器中加熱至50°C，振蕩1小時(shí)，再加入30倍體積的有機(jī)溶劑，再次加熱至50°C振蕩 1小時(shí)，然后W0.TC/min的速率冷卻至0°C，過(guò)濾，得到的固體為晶型A，濾液通過(guò)針孔緩 慢蒸發(fā)也得到晶型A。此種方法操作繁瑣，而且因?yàn)橛袡C(jī)溶劑用量為40倍，所W第一次過(guò)濾 得到的產(chǎn)品收率低，而雖然從濾液中也可獲得產(chǎn)品，但耗時(shí)太長(zhǎng)；方法二是將依魯替尼無(wú)定 型物懸浮于1-10倍體積的有機(jī)溶劑中，然后密封反應(yīng)瓶，在熟化室中密封5天，過(guò)濾得到晶 型A。此種方法同樣耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，并需要特殊設(shè)備；方法=是將依魯替尼加熱溶解于10倍體 積的甲醇中，保溫下加入水，再升溫，然后冷卻至室溫并繼續(xù)攬拌16小時(shí)，得到晶型A，收率 為80%。此種方法的操作繁瑣，操作中有反復(fù)的升溫和降溫，生產(chǎn)過(guò)程不好控制。
[0007] 蘇州晶云CN104327085A公開了另外一種晶型A(下面稱為晶型A')，其報(bào)道的制 備方法有=種：方法一，將依魯替尼粗品溶解在異丙醇和正庚燒的混合溶液中，在室溫下W每分鐘750轉(zhuǎn)的速度攬拌得到晶型A'，如此高轉(zhuǎn)速的攬拌工業(yè)化實(shí)施很困難；方法二，將 依魯替尼粗品溶解在異丙醇和正庚燒的混合溶劑中，并WO.TC/min的降溫速度從50°C降 到5°C得到晶型A，運(yùn)樣精密的降溫速度很難控制；方法=，將依魯替尼粗品溶解在丙酬中， 再緩慢加入正庚燒，并在每分鐘1000轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下攬拌1天得到晶型A，運(yùn)個(gè)方法比方法一要 求的轉(zhuǎn)速更高，工業(yè)化更難實(shí)現(xiàn)。發(fā)明人在重復(fù)運(yùn)些方法時(shí)，發(fā)現(xiàn)重現(xiàn)性差，稍微控制不好 就會(huì)得到W02013/184572公開的晶型A。
[0008] 因此，本領(lǐng)域亟需研發(fā)新的晶型，要求制備方法簡(jiǎn)單，熱穩(wěn)定性好，吸濕性低，可規(guī) ?；a(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種1-[(3時(shí)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-化挫 并巧，4-d]喀晚-1-基]-1-贓晚基]-2-丙締-1-酬的晶型1、11，W及新晶型的制備方法 和用途。
[0010] 本發(fā)明第一方面，提供一種結(jié)構(gòu)如式X所示的化合物的晶型，所述晶型為高穩(wěn)定 性和低吸濕性的晶體，并且所述的晶型選自晶型I和晶型II。
[0011]
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述的"高穩(wěn)定性"指將所述晶型I或所述晶型II在60°C下敞 口放置10天，相對(duì)濕度為92%常溫25°C放置10天，4500x1低溫光照放置10天后，晶型穩(wěn) 定。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述的"低吸濕性"指所述晶型I或所述晶型II放置于濕度為 80%的干燥器中24小時(shí)后取出，計(jì)算增重《0. 29%，較佳地《0. 28%，更佳地《0. 27%。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)W上 選自下組的 20 值：7.45。、10. 00。、11.28。、13. 52。、16. 11。、18. 72。、20. 82。、 22. 59° ±0.2°。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選自 下組的 20 值：7.45。、9. 22°、10. 00°、11.28 °、13. 52°、14. 22°、15. 12°、16. 11°、 17. 90°、18. 72°、20. 03 °、20. 82 °、21.70°、22. 59 °、24. 07 °、25. 49 °、26. 12°、 28. 77°、29. 62° ±0. 2°。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的差示掃描量熱法分析圖譜在165±5°C范圍內(nèi)具有 特征峰。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的紅外傅里葉變換光譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選自 下組的特征吸收峰：3437. 06、3305. 56、3203. 74、1586. 83、1567. 67、1519. 23、1279. 72、 1227. 67U171. 38 + 2cm'〇
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的紅外傅里葉變換光譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選自 下組的特征吸收峰：3437. 06、3305. 56、3203. 74、1634. 38、1600. 39、1586. 83、1567. 67、 1519. 23、1488. 80、1479. 03、1435. 88、1367.99、1312.54、1300.25、1279.72、1227.67、 1201. 57U171. 38、1133. 56、1115. 39、1100. 43、962. 17、850. 17、800. 96、754. 84、692. 71、 488. 13 +2cm1。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I的紅外傅里葉變換光譜基本上如圖4所示。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型I純度大于95 %，優(yōu)選地，純度大于97 %，更優(yōu)選地，純 度大于99 %，最優(yōu)選地，純度大于99. 5 %。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選自下 組的 2 0 值：7. 61。、10. 68。、12. 39。、13. 09。、15. 86。、18. 60。、22. 59。±0. 2。。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選自 下組的20 值：7. 61。、10. 68°、12. 39°、13. 09°、15. 86°、18. 60°、20. 08°、22. 59°、 23. 61。、24. 87。、27. 75°、29. 45。 ±0. 2。。
[00%] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的X射線粉末衍射圖譜基本如圖5所表征。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的差示掃描量熱法分析圖譜在194±5°C范圍內(nèi)具 有特征峰。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖6所表征。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的熱重分析圖譜基本如圖7所表征。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的紅外傅里葉變換光譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選 自下組的特征吸收峰：3482. 37、3165. 0U1632. 68、1585. 08、1565. 09、1521. 0U1310. 98、 1225. 32U096. 00 + 2cm'〇
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的紅外傅里葉變換光譜包括3個(gè)或3個(gè)W上選 自下組的特征吸收峰：3482. 37、3286. 46、3165. 01、2946. 46、1643. 91、1632. 68、1585. 08、 1565. 09、1521. 0U1487. 93、1455. 17、1393. 49、1310. 98、1281. 66、1225. 32、1201. 38、 1165.08、1140.46、1096.00、973.44、870.16、856.45、785.22、759.86、692.56、650.09、 562. 04^510. 99 + 2cm'〇
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II的紅外傅里葉變換光譜基本上如圖8所示。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型II純度大于95%，優(yōu)選地，純度大于97%，更優(yōu)選地， 純度大于99 %，最優(yōu)選地