一種利用稀土催化點擊形成1,5取代三唑環(huán)的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成方法領域，涉及到一種利用稀土催化點擊形成1，5取代三唑環(huán)的方法。
【背景技術】
[0002]稀土元素由于其結構的特殊性(稀土元素具有未充滿的4f電子層結構，并由此而產(chǎn)生多種多樣的電子能級)因而在有機合成中可以利用其在化合價態(tài)上的變化來達到催化反應進程的作用。
[0003]“點擊化學”(click chemistry)是一種化學反應速度快、產(chǎn)率高、副產(chǎn)物少、反應條件溫和、立體選擇性高的有機合成方法。它由2001年諾貝爾化學獎獲得者Sharpless提出，其核心是一套以含雜原子鏈接單元C-X-C為基礎的新化學合成方法。該方法自提出以來，在化學、生物醫(yī)藥、高分子合成、材料等領域都受到廣泛關注。點擊反應的種類很多，目前應用最廣泛、最成熟的是Cu(I)化合物催化疊氮基團和端基炔生成五元環(huán)化合物的環(huán)加成反應(CuAAC)。
[0004]稀土金屬催化形成的五元環(huán)狀化合物與傳統(tǒng)的點擊化學形成的五元環(huán)狀化合物不同，傳統(tǒng)的溴化亞銅催化需要加入的配體，擴散并與Cu(I)結合需要時間，而點擊反應速度快，只要有Cu (I)與配體存在時即刻就反應。在高分子合成的領域中應用時，當配體擴散到有Cu(I)的地方迅速反應形成了聚合物網(wǎng)絡，而聚合物網(wǎng)絡的形成阻礙了溴化亞銅和配體的進一步擴散，至使發(fā)生反應時體系中各點的反應程度不同，特別是聚合物網(wǎng)絡網(wǎng)絡里面的反應程度低，從而使交聯(lián)網(wǎng)絡結構不規(guī)整。由于擴散與點擊反應幾乎同步，使形成的聚合物網(wǎng)絡形成了很多的缺陷，甚至有些地方存在大顆粒狀溴化亞銅，聚合物網(wǎng)絡里面出現(xiàn)大量的大孔缺陷，使聚合物網(wǎng)絡的機械強度不高，很容易拉斷，限制了其應用。
[0005]稀土金屬催化點擊形成1，5取代三唑環(huán)與傳統(tǒng)的溴化亞銅催化形成1，4取代三唑環(huán)不同，在反應過程中毋需加入配體，并且具有反應時間短，產(chǎn)率高效，并且在生物醫(yī)藥領域克服了銅離子對于生物活性方面的制約的缺陷，稀土金屬元素素對于人體健康也具有抗凝血、抗腫瘤、抗動脈硬化、消炎殺菌等藥理功能而且能避免過渡金屬催化帶來的生物毒性。其研宄的意義能夠為生物醫(yī)藥領域帶來更多的有前景的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]技術問題:本發(fā)明提供了一種反應時間短，可控制，反應產(chǎn)率高，生物前景應用好的利用稀土催化點擊形成1，5取代三唑環(huán)的方法。
[0007]技術方案:本發(fā)明的利用稀土催化點擊形成1，5取代三唑環(huán)的方法，包括以下步驟:
[0008]I)首先在反應器中加入以下反應物:含有一個或一個以上端疊氮基的有機化合物R1 (N3)x、含有一個端炔基的有機化合物R2(C = CH)y、自由基引發(fā)劑、稀土金屬化合物，其中札和R 2均為烷基、含氧的烷基或雜鏈小分子鏈，X彡1，y彡1，然后在40?90°C的溫度下，使加入的反應物溶解分散均勻；
[0009]所述有機化合物R1 (N3)x、R2 (C = CH)y、自由基引發(fā)劑、稀土金屬化合物的摩爾比為(100:80x/y:4:4)?(100:120x/y:4:4)；
[0010]2)將步驟I)配制的溶液在氮氣的保護下，在40?90°C下反應10分鐘?6小時，得到1，5取代三唑環(huán)結構化合物；
[0011]3)將上述1，5取代三唑環(huán)化合物產(chǎn)物取出，加入二氯甲烷進行稀釋，并過中性氧化鋁柱子，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后即得到目標產(chǎn)物含有1，5取代三唑環(huán)的化合物。
[0012]本發(fā)明方法中，步驟I)中的札和R 2可以相同，也可以不同。
[0013]本發(fā)明方法的優(yōu)選方案中中，步驟I)中的自由基引發(fā)劑為熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑，其中熱引發(fā)劑為:偶氮類引發(fā)劑、過氧化類引發(fā)劑或氧化還原類引發(fā)劑。
[0014]光引發(fā)劑為:裂解型類引發(fā)劑，光敏類引發(fā)劑，陽離子類光引發(fā)劑。如偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二異丁酸二甲酯、2，2-偶氮雙(4-甲氧-2，4-二甲基戊腈)、過氧化二苯甲酰、異丙苯過氧化氫、過硫酸鉀或過硫酸銨，二芳基碘鑰鹽1-250，三芳基硫鑰鹽光引發(fā)劑1-160，2-羥基-2-甲基-1-苯基丙酮，1-羥基環(huán)己基苯基甲酮，2-甲基-2-(4-嗎啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮，2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦，2- 二甲氨基-2-芐基-l-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1_ 丁酮，2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]-1-丙酮，苯甲酰甲酸甲酯，硫代丙氧基硫雜蒽酮等。
[0015]本發(fā)明方法的優(yōu)選方案中，步驟I)中的稀土金屬化合物包括硝酸鹽類、鹽酸鹽類、硫酸鹽類和醋酸鹽類稀土金屬化合物中的至少一種，如硝酸釓、硝酸釹、硝酸鐿、氯化釓、醋酸釹、氯化鈰等。稀土金屬化合物中的稀土金屬離子均為正三價，如稀土金屬為鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、鎊(Tm)、鐿(Yb)、镥(Lu)、鈧(Sc)或?乙(Y))。
[0016]本發(fā)明方法的優(yōu)選方案中，步驟I)中，含有端疊氮基的有機化合物R1 (N3)x是按照以下方法合成的:將端基氯化合物溶解在水/丙酮有機溶劑中，加入疊氮化鈉，先在室溫下攪拌混合反應，再將反應溫度升高到60?75攝氏度，反應產(chǎn)物在二氯甲烷和飽和食鹽水中稀釋；將反應產(chǎn)物中分離出的有機相在硫酸鎂中干燥，再將有機相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到目標產(chǎn)物含端疊氮基的R1 (N3)x。
[0017]本發(fā)明方法的上述優(yōu)選方案中，步驟I)中合成含有端疊氮基的有機化合物R1 (N3)^勺反應中，含氯化合物與疊氮化鈉的摩爾比為1:1?1.2。
[0018]本發(fā)明方法的上述優(yōu)選方案中，步驟I)中合成含有端疊氮基的有機化合物R1 (N3)x的反應中，水/丙酮有機溶劑中水與丙酮的摩爾比為1:3。
[0019]本發(fā)明方法利用疊氮基化合物與炔基化合物在自由基引發(fā)劑加熱下產(chǎn)生自由基或者在光引發(fā)下產(chǎn)生自由基，將高價態(tài)稀土金屬還原成低價態(tài)稀土金屬，通過稀土金屬價態(tài)的變化制備成型1，5取代三唑環(huán)狀化合物。本發(fā)明方法制備的1，5取代三唑環(huán)狀化合物的方法，克服了傳統(tǒng)通過過渡金屬點擊反應時間收到反應進程影響，其在生物醫(yī)藥領域受限制等缺點。
[0020]有益效果:本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點:
[0021]1.本發(fā)明所形成1，5取代三唑環(huán)狀化合物的方法，為在生物醫(yī)藥領域的應用提供了有益的前景，克服了傳統(tǒng)過渡金屬催化對于生物活性的限制。傳統(tǒng)方法中使用Cu離子進行催化，對生物的活性具有毒性，在細胞毒性測試中，使用稀土金屬離子的催化比用Cu離子催化形成的方法具有低毒性，從而有更高的生物相容性。
[0022]2.本發(fā)明形成1，5取代三唑環(huán)與傳統(tǒng)形成1，4取代三唑環(huán)相比，在其反應所需要的能量更小，反應條件更加溫和，相同條件下所形成的1，5取代三唑環(huán)具有更高的反應產(chǎn)率。
[0023]3.本發(fā)明為利用自由基引發(fā)劑還原稀土金屬離子與點擊化學(CuAAC)反應制備形成1，5取代三唑環(huán)狀化合物，為在高分子領域的合成網(wǎng)狀結構提供了一種可行的方法，方法簡單易行，反應條件溫和；
[0024]4.本發(fā)明利用自由基引發(fā)速率與溫度的關系，或利用自由基引發(fā)速率與光照時間和強度的關系，這種關系使其在高分子合成領域形成聚合物網(wǎng)絡時在時間和空間上具有可控性，從而合理地利用不同引發(fā)劑與不同溫度控制聚合物凝膠化時間，克服了傳統(tǒng)方法的缺憾。
[0025]5.本發(fā)明的方法可以簡單方便地使稀土金屬離子催化劑分散在聚合物溶液中，從而可以制備分子結構規(guī)整的聚合物凝膠網(wǎng)絡。該部分的優(yōu)點我們可以通過對比用稀土金屬離子催化的凝膠網(wǎng)絡結構與用Cu離子催化形成的凝膠的結構進行對比，用稀土金屬離子催化的凝膠網(wǎng)絡結構更加的致密，缺陷更少，具有更高的抗外力性能。
【具體實施方式】
[0026]下面通過實施例對本發(fā)明技術方案作進一步詳細說明。本發(fā)明的范圍并不以【具體實施方式】為限，而是由權利要求的范圍加以限定。
[0027]實施例1:
[0028]a)端疊氮基化合物的合成:室溫條件下精確稱取1g芐氯和疊氮化鈉12.Sg溶于10ml摩爾比去離子水:丙酮(1:3)的有機溶劑中，反應在室溫下反應30分鐘，后將反應溫度升至70攝氏度，反應時間為36小時。將反應后的產(chǎn)物用200ml 二氯甲烷進行稀釋，并用飽和食鹽水進行萃取，有機相用硫酸鎂進行干燥過夜，反應產(chǎn)物過中性氧化鋁柱，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干，得到油狀液體芐基疊氮9.4g。
[0029]b)端炔基化合物的合成:在圓底燒餅中加入5g丙炔醇，在60攝氏度的情況下常壓蒸餾，蒸出的餾分取出備用。
[0030]下面為利用稀土金屬催化點擊形成1，5取代三唑環(huán)狀化合物:
[0031]I)精確稱取0.2g(l.5mmol)節(jié)基疊氮化合物和0.lg(l.7mmol)丙炔醇，2uL ImoI/L稀土金屬化合物硝酸釹溶液，2uL 0.5mol/L自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在氮氣的保護下，反應溫度為60°C，反應時間10分鐘形成了 1，5取代三唑環(huán)狀化合物。
[0032]2)將上述1，5取代三唑環(huán)化合物產(chǎn)物取出，加入二氯甲烷進行稀釋，并過中性氧化鋁柱子，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后即得到目標產(chǎn)物含有1，5取代三唑環(huán)的化合物。
[0033]實施例2:
[0034]基本流程同實施例1，不同之處在于:
[0035]步驟I)中，端疊氮基丙燒疊氮為0.16g(l.9mmol)，0.lg(l.7mmol)丙炔醇，2uLlmol/L稀土金屬化合物硝酸釹溶液，2uL lmol/L自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈的N, N-二甲基甲酰胺溶液，在氮氣的保護下，反應溫度為60°C，反應時間20分鐘形成了 1，5取代三唑環(huán)狀化合物。
[0036]其余與實施例1完全一致。
[0037]實施例3
[0038]基本流程同實施例1，不同之處在于:
[0039]步驟I)中，精確稱取0.2g(l.5mmol)節(jié)基疊氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL lmol/L稀土金屬化合物氯化釹溶液，2uL 0.5mol/L自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在氮氣的保護下，反應溫度為60°C，反應時間15分鐘形成了 1，5取代三唑環(huán)狀化合物。
[0040]其余與實施例1完全一致。
[0041]實施例4:
[0042]基本流程同實施例3，不同之處在于:
[0043]步驟I)中，精確稱取0.2g(l.5mmol)節(jié)基疊氮化合物和0.1g(1.7mmol)丙炔醇，2uL lmol/L稀土金屬化合物氯化釹溶液，2uL 0.5mol/L自由基引發(fā)劑過氧化苯甲酰的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，在氮氣的保護下，反應溫度為60°C，反應時間20分鐘形成了 1，5取代