一種阿普斯特中間體的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領域，主要涉及一種阿普斯特中間體1-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺?；┮野返暮铣尚鹿に?。具體而言，本發(fā)明涉及一種 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺?；┮蚁┌罚↖I)化合物的結(jié)構。
【背景技術】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)是美國生物制藥公司（Gelgene Corporation)開發(fā)的磷 酸二酯酶（PDE-4)抑制劑類新型小分子口服藥，抑制參與銀肩病發(fā)病機制中的多個炎癥標 志物的活性，該化合物通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用網(wǎng)絡而發(fā)揮作用，可有效治療銀 肩病關節(jié)炎。
[0003] 阿普斯特（Apremilast)的化學名為：（+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-甲磺?；?乙基]-4-乙酰氨基異二氫吲哚-1，3-二酮，其結(jié)構式為：
[0004]
【主權項】
1. 一種阿普斯特中間體的合成工藝，其特征在于，所述工藝包括以下反應步驟：
(1) 在反應器中加入二甲基砜，再加入溶劑A，氮氣置換3次，冷卻降溫至0~10°C， 再往反應器中滴加正丁基鋰溶液，并控制溫度在0~l〇°C，滴加完畢繼續(xù)在0~10°C攪拌 30~70分鐘； (2) 再將3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（I)用溶劑A溶解得到混合溶液，然后在0~ 10°C下將所述混合溶液滴加到反應器中，滴加完畢后將反應體系溫度升至15~25°C，攪拌 2~4小時，直到反應完全； (3) 然后滴加純凈水進行淬滅反應，攪拌10分鐘后，濃縮抽濾得到類白色固體1-(3_乙 氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙烯胺（II); (4) 在新的反應器中加入溶劑B后，再加入1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰 基）乙烯胺（II)，氮氣置換3次，冷卻降溫至0~10°C，加入還原劑C，控制反應體系溫度在 0~10°C，繼續(xù)在此溫度下攪拌60~70分鐘，直到反應完全； (5) 然后將反應體系冷卻至10±2°C，滴加酸D調(diào)節(jié)體系的pH至1，加熱至73±2°C，回 流6~12h，降溫至0~10°C，加入堿E調(diào)節(jié)體系的pH至12,攪拌1小時，冷卻至0~10°C 后抽濾得到白色固體1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺?；┮野罚↖II); 其中，溶劑A是二氧六環(huán)、己烷、甲苯、四氫呋喃中的任意一種或多種的混合； 溶劑B是乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種或多種的混 合； 還原劑C是硼烷二甲硫醚、硼烷四氫呋喃溶液及硼氫化鈉與三氟化硼乙醚還原體系、 硼氫化鉀與三氟化硼乙醚還原體系、硼氫化鋰與三氟化硼乙醚還原體系原位生成硼烷的還 原體系的任意一種或多種的混合； 酸D是鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸、氫溴酸中的任意一種； 堿E是氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀中的任意一種。
2. 根據(jù)權利要求1所述一種阿普斯特中間體的合成工藝，其特征在于，步驟（1)所述的 3-乙氧基-4-甲氧基芐腈（I)與二甲基砜的摩爾比為1 :1~1 :2。
3. 根據(jù)權利要求1所述一種阿普斯特中間體的合成工藝，其特征在于，步驟（1)所述的 3-乙氧基-4-甲氧基芐腈（I)與正丁基鋰的摩爾比為1 :1~1 :2。
4. 根據(jù)權利要求1所述一種阿普斯特中間體的合成工藝，其特征在于，步驟（2)所述 的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙烯胺（II)與還原劑C的摩爾比為1 : 1 ~1:10〇
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙胺的新工藝。其特征包括以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(I)為起始原料，經(jīng)與二甲基砜和正丁基鋰反應生成的鋰鹽進行加成反應后得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙烯胺(II)，再以硼烷為還原劑，還原得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。該方法有效簡化了工藝，提高了工藝水平和可操作性，而且反應條件溫和，安全性好，產(chǎn)品的收率和純度都較高，有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明涉及一種1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙烯胺(II)化合物的結(jié)構，分子式為C12H17NO4S。結(jié)構如下：該化合物制備方法簡單，由3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈和二甲基砜，正丁基鋰加成反應得到。
【IPC分類】C07C315-04, C07C317-28
【公開號】CN104803897
【申請?zhí)枴緾N201510198311
【發(fā)明人】黃志鴻, 甄偉達, 毛波, 王志華, 徐亮
【申請人】中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月23日