胰高血糖素拮抗劑的制作方法
【專利說(shuō)明】胰高血糖素拮抗劑
[0001] 本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2009年8月13日，申請(qǐng)?zhí)枮?200980141324. 4 (PCT/US2009/053795)，發(fā)明名稱為"胰高血糖素拮抗劑"。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)要求保護(hù)提交于2008年8月13日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/088, 697 (代理案 號(hào)MTI. 078)的申請(qǐng)日的權(quán)益，所述申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用以其整體結(jié)合于本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 提供胰高血糖素受體的拮抗劑。具體而言，提供用于治療、預(yù)防或緩解葡萄糖調(diào)節(jié) 或胰高血糖素受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀、病因或作用的化合物和組合物。
[0005] 背景發(fā)明
[0006] 胰高血糖素為29個(gè)氨基酸的胰腺激素，其相應(yīng)低血糖而從胰腺α細(xì)胞分泌至門 靜脈血供中。其充當(dāng)胰島素的反向調(diào)節(jié)激素。胰高血糖素的多數(shù)生理作用通過(guò)其與肝中 的胰高血糖素受體的相互作用，隨后活化腺苷酸環(huán)化酶以增加胞內(nèi)cAMP水平來(lái)介導(dǎo)。結(jié) 果導(dǎo)致糖原分解和糖異生增加，同時(shí)削弱胰島素抑制這些代謝過(guò)程的能力（Johnson等， J. Biol. Chem. 1972,247,3229-3235)。因此，肝葡萄糖合成和糖原代謝的總速率受胰島 素和胰高血糖素的系統(tǒng)比控制（Roden等，J. Clin. Invest. 1996,97,642-648 ;Brand等， Diabetologial994,37,985-993)。
[0007] 糖尿病為一種由血漿葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖癥與微血管 和大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，所述疾病包括腎病、視網(wǎng)膜病變、高血壓、中風(fēng)和心臟病。葡萄 糖動(dòng)態(tài)平衡的控制為治療糖尿病的主要方法。已在健康動(dòng)物以及I型和II型糖尿病的動(dòng)物 模型中表明：用選擇性和特異性抗體除去循環(huán)中的胰高血糖素導(dǎo)致血糖水平降低（Brand 等，Diabetologia 1994, 37,985-993 出rand 等，Diabetes 1994,43 (增刊 1)，172A)。因此， 糖尿病和其它涉及血糖受損的疾病的一種潛在治療法為用胰高血糖素受體拮抗劑阻斷胰 高血糖素受體以提高胰島素應(yīng)答、以減少糖異生速率和/或以通過(guò)減少患者中肝葡萄糖輸 出速率來(lái)降低血漿葡萄糖水平。
[0008] 胰高血糖素拮抗劑為已知，例如UA20040014789、UA20040152750A1、 W004002480AU US06881746B2, W003053938AU UA20030212119, UA20030236292, W003048109AU W003048109AU W000069810AU W002040444AU US06875760B2, UA20070015757A、W004050039A2、UA20060116366A1、W004069158A2、W005121097A2、 W005121097A2, W007015999A2, UA20070203186AU UA20080108620AU UA20060084681AU W004100875A2, W005065680AU UA20070105930AU US07301036B2, UA20080085926AU W008042223AU W007047177AU UA20070088071AU W007111864A2, W006102067AU TO07136577A2、W006104826A2、TO05118542A1、W005123668A1、TO06086488、W007106181A2、 W007114855A2、UA20070249688A1、W007123581A1、W006086488A2、W007120270A2、 W007120284A2和UA20080125468A1，但目前無(wú)一作為市售治療藥。并不是所有作為胰高血 糖素拮抗劑的化合物具有提供成為有用的治療藥的最佳潛力的特性。這些特性中的一些 包括對(duì)胰高血糖素受體的高親和力、受體活化作用的持續(xù)時(shí)間、口服生物利用度和穩(wěn)定性 (例如制劑或結(jié)晶的能力、貯藏壽命）。這類特性可導(dǎo)致安全性、耐受性、有效性、治療指數(shù)、 患者順應(yīng)性、成本效益性、制備容易性等提高。令人意想不到地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的特定立 體化學(xué)和官能團(tuán)表現(xiàn)出這些所需特性中的一種或多種，包括顯著改進(jìn)的受體結(jié)合性質(zhì)、口 服生物利用度和/或其它增強(qiáng)其用于治療用途的合適性的有利特征。
[0009] 本文所提及的所有文獻(xiàn)都通過(guò)引用結(jié)合于本申請(qǐng)中，如同本文全面闡述。
[0010] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0011] 本文提供具有胰高血糖素受體拮抗劑活性或相反的激動(dòng)劑活性的化合物，包括其 對(duì)映體純的形式以及其藥學(xué)上可接受的鹽或共結(jié)晶物（co-crystal)和前藥。此外，本文提 供包含所述化合物的藥物組合物以及治療、預(yù)防需要一種或多種胰高血糖素受體拮抗劑的 疾病或病狀、延遲所述疾病或病狀的發(fā)作時(shí)間或者降低所述疾病或病狀的發(fā)展或進(jìn)展的風(fēng) 險(xiǎn)的方法，所述疾病或病狀包括而不限于I型和II型糖尿病、胰島素耐受和高血糖癥。另 外，本文提供制備或產(chǎn)生包括其對(duì)映體純的形式以及其藥學(xué)上可接受的鹽或共結(jié)晶物和前 藥在內(nèi)的本文所公開(kāi)化合物的方法。
[0012] 通過(guò)將合成的中間體拆分成純對(duì)映體形式，鑒定了更高活性的對(duì)映體系列并被表 征為具有R構(gòu)型。本文描述了用于合成這些對(duì)映體的方法。然而，未獲得晶體結(jié)構(gòu)，所以即 使本文的描述表示R對(duì)映體，但本發(fā)明化合物為表示最高活性的對(duì)映體并通過(guò)本文所述合 成方法獲得的化合物。最高活性的對(duì)映體（本發(fā)明化合物）為顯示改進(jìn)的特性的化合物， 所述改進(jìn)的特性為例如與在受體置換測(cè)定中的活性相比，相對(duì)S對(duì)映體在細(xì)胞水平的比活 (ratio activity)令人意想不到地增加。
[0013] 在一個(gè)方面，提供下式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
[0014]
[0015] 其中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥：
1. 其中： R44為 H、CH 3或 CH 3CH2; R45為C h-烷基、烯基、烷氧基、C3_6-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、C 4_8-二環(huán)烯基、芳基或雜芳 基，其任何之一可任選用選自（^6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； L為苯基、茚基、苯并噁唑-2-基、C3_6-環(huán)烷基、C 4_8-環(huán)烯基或C4_8-二環(huán)烯基，其任何之 一可任選用選自F、Cl、CH3、CF3、00&或CN的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和 R46表示選自H、F、C1、CH3、CF3、0CF 3或CN的一個(gè)或多個(gè)取代基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中： R44為 H、CH 3或 CH 3CH2; R45為C h-烷基、烯基、烷氧基、C3_6-環(huán)烷基、C4_8-環(huán)烯基、C 4_8-二環(huán)烯基、芳基或雜芳 基，其任何之一可任選用選自（^6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； L為苯基、茚基、苯并噁唑-2-基或4, 4-二甲基環(huán)己烯基；其任何之一可任選用選自F、 Cl、CH3、CF3、OCF^ CN的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和 R46為 H、F、Cl、CH 3、CF3、00卩3或 CN。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中L為苯基、苯并噁唑-2-基或4, 4-二甲基環(huán)己烯基，其任 何之一可任選用選自F、Cl、CH3、CF3、00&或CN的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中L為4-氯-2