一種新噁唑烷酮類(lèi)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新嗯哇焼麗類(lèi)化合物及其合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗯哇焼麗類(lèi)化合物具有廣泛的用途，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、聚合物改良、有機(jī)合成中 間體等。它可用作抗菌劑、肌肉松弛劑、5-輕色胺受體激動(dòng)劑等。嗯哇焼麗代表了一類(lèi)極有 發(fā)展前景的新型全合成抗菌劑，其抑制細(xì)菌早期蛋白質(zhì)合成的作用機(jī)制不同于目前已知的 所有抗生素，意味著交叉耐藥性出現(xiàn)的可能性較小。2000年在美國(guó)上市的利奈哇胺成為第 一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的嗯哇焼麗藥物。利奈哇胺在臨床上能有效控制多藥耐藥菌引起的 感染，為臨床醫(yī)治耐藥菌感染性疾病增加一條新的十分有效的途徑。然而，人們發(fā)現(xiàn)利奈哇 胺具有只對(duì)窄譜細(xì)菌顯示抗菌活性、對(duì)人體有毒和體內(nèi)治療活性差的缺點(diǎn)。而且其合成較 為繁瑣，收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有合成技術(shù)中的問(wèn)題，提供一種新的嗯哇焼麗類(lèi)化合物 并且全新的合成方法。
[0004] -方面，本發(fā)明提供一種新的嗯哇焼麗類(lèi)化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種噁唑烷酮類(lèi)化合物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)式：
2. -種權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，包括： 步驟a:將（R)-5_((1H-1，2,3-三氮唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟苯基）-2_噁 唑烷酮（I)與聯(lián)硼酸頻那醇酯在堿和催化劑催化下反應(yīng)得到（R)-5_((1H-1，2, 3-三氮 唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟_4_(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基）苯 基）-2-噁唑烷酮（II);
步驟b:將4-(5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氫-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(III)在堿中脫 甲醛基得到4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氫-1，2, 4-三嗪(IV);以及
步驟c:將步驟b所得的式(IV)化合物與步驟a所得的式（II)化合物在催化劑下反應(yīng) 得到噁唑烷酮（R) -5- ((1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）甲基）-3- (4- (6- (5. 6-二氫-1，2, 4-三 嗪）-4 (1H)-基）吡啶-2-基）-3-氟苯基-2-噁唑烷酮（V);
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟a中，（R)-5_((1H-1，2,3-三 氮唑-1-基）甲基）-3- (4-溴-3-氟苯基）-2-噁唑烷酮（I)、堿、聯(lián)硼酸頻哪醇酯、1，1' -雙 (二苯基膦）二茂鐵二氯化鈀的質(zhì)量比是1:3:1. 3:0. 03。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，在步驟a中，堿為碳酸鉀、碳酸 鈉、醋酸鈉、和/或醋酸鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2~4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟a的反應(yīng)溫度為 25°C~回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為4~12小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2~5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a的反應(yīng) 后處理包括：步驟al:反應(yīng)完畢后調(diào)節(jié)溫度0~25°C;過(guò)濾，濾液濃縮至小體積，加入石 油醚，加熱至30~80°C，攪拌1-5小時(shí)；步驟a2 :冷卻至室溫，抽濾，60-70°C干燥得到 (R) -5- ((1H-1，2, 3-三氮唑-1-基）甲基）-3- (4-溴-3-氟-4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2， 二氧硼-2-基）苯基）-2-噁唑烷酮（II)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2~6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟b中，所述 4_(5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氫-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(HI)和堿的摩爾比為1: 2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2~7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b包括：步 驟bl:4_ (5-溴吡啶-2-基）-5, 6-二氫-1，2, 4-三嗪-1 (4H)-甲醛(III)與堿混合，加熱至 80-100°C，保溫反應(yīng)2~8小時(shí)；步驟b2 :降溫至室溫，加入水，溫?cái)嚢?. 5-4小時(shí)；步驟b3 : 過(guò)濾，濾餅在40-80°C下干燥，得到4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氫-1，2, 4-三嗪(IV)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟bl的反應(yīng)溶劑為低級(jí)醇、 和/或非質(zhì)子極性溶劑，優(yōu)選低級(jí)醇；低級(jí)醇選自q~C6直鏈或支鏈的飽和烷基醇，進(jìn)一步 優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇和/或丙三醇，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、和 /或氫氧化鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2~10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中，所述 的 4- (5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氫-1，2, 4-三嗪（IV)與所述的（R) -5- ((1H-1，2, 3-三 氮唑-1-基）甲基）-3-(4_溴-3-氟_4_(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基） 苯基）-2_噁唑烷酮（II)、堿、1，1'-雙(二苯基膦）二茂鐵二氯化鈀、水的摩爾比為 1:1:3:0. 016:5 ;所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、和/或醋酸鉀。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2~10中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c包括：步 驟cl:水、堿、1，1'-雙(二苯基膦）二茂鐵二氯化鈀、R-5_((1H-1，2,3-三氮唑-1-基）甲 基）-3-(4-溴-3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2,二氧硼-2-基）苯基）-2-噁唑烷酮 (II)和4-(5-溴吡啶-2-基）-1，4, 5, 6-四氫-1，2, 4-三嗪(IV)混合，加熱至回流，保溫反 應(yīng)1-10小時(shí)；步驟c2 :趁熱抽濾，濾餅在40°C~80°C干燥，得到（R)-5_((1H-1，2,3-三氮 唑-1-基）甲基）-3-(4-(6-(5. 6-二氫-1，2, 4-三嗪）-4 (1H)-基）吡啶-2-基）-3-氟苯 基-2-噁唑烷酮（V)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種新噁唑烷酮類(lèi)化合物及其制備方法，提供一種式（V）所示結(jié)構(gòu)的化合物，式（V）如說(shuō)明書(shū)所定義。本發(fā)明保留噁唑烷酮母核和3位氟取代苯環(huán)的結(jié)構(gòu)，對(duì)苯環(huán)4位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，三步合成了新的未見(jiàn)報(bào)道的噁唑烷酮類(lèi)化合物，可用作抗菌劑。本發(fā)明的制備方法具有工藝簡(jiǎn)便，所用的設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低、收率高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D413-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104774198
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410018269
【發(fā)明人】柳惠, 孫晉, 陳煥明, 陳春麟
【申請(qǐng)人】上海美迪西生物醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月15日