吲哚酮類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上 可接受的鹽W及其制備方法和醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管的生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用。早在1971 年化化man就提出了腫瘤血管生成理論，認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成 (Fo化manJ.New化glJMed，1971，285(7) ;404-405)。隨后的研究也證實(shí)了新血管的形 成的顯明影響腫瘤的生長(zhǎng)（Fo化manJ.SeminCancerBiol, 1992,3(2) ;65-71;Fo化man J.Semin化col, 2002,29(6Suppl16) ;15-8)。血管的生成為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧 氣，排泄代謝物，血管又是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。腫瘤血管的生成與血管生成相關(guān)因子 密切相關(guān)。
[0003] 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEG巧是一種重要的血管生長(zhǎng)相關(guān)因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞 增殖、提高血管通透性、誘導(dǎo)血管生成等多種功能，它是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR)的 天然配體，其功能主要是通過與VEGFR結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。
[0004]VEGFR是一類重要的蛋白酪氨酸激酶家族，包含VEGFR-UVEGFR-2和VEGFR-3等3 個(gè)亞型。VEGFR-1主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、造血干細(xì)胞和巨瞻細(xì)胞等，主要和造血干細(xì)胞 的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)有關(guān)；VEGFR-2主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞及淋己內(nèi)皮細(xì)胞，與血管內(nèi)皮細(xì)胞增 殖、血管通透性及新血管生成有關(guān)；而VEGFR-3則主要分布在淋己內(nèi)皮細(xì)胞，設(shè)及淋己內(nèi)皮 細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控。該=種受體在不同的組織器官中介導(dǎo)不同的生理功能，它們的過度表達(dá) 會(huì)導(dǎo)致病理性的血管或淋己管生成。許多由VEGF所引起的內(nèi)皮細(xì)胞生理或病理的改變主 要是由VEGFR-2介導(dǎo)。VEGFR-1與VEGF的親和力比VEGFR-2高10倍，但其調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的 活性卻比VEGFR-2 低很多（HolmesK，etal.Cellsi即al，2007,19(10) ;2003-2012)，因此 VEGFR-2所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是調(diào)控血管新生的關(guān)鍵途徑。
[0005]VEGFR主要由免疫球蛋白樣的胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié) 構(gòu)域等S個(gè)部分組成。VEGFR通過胞外結(jié)構(gòu)域與配體VEGF結(jié)合，誘導(dǎo)VEGFR構(gòu)象發(fā)生變化， 導(dǎo)致激酶受體二聚化，并使激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的酪氨酸殘基發(fā)生自身磯酸化，從而激活下游信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)血管的生成。VEGF/VEGFR的功能異常與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān) (RapisardaA，etal.AdvCancerRes, 2012,114:237-267)。
[0006] 舒巧替巧（Sunitinib)是首個(gè)上市的嘲噪酬類抗腫瘤血管生成藥物，對(duì)VEGFR-2、 PDGFRa和P、c-Kit、Flt-3、CSF-1R和GFR均有明顯的抑制作用，臨床用于治療腎細(xì)胞 癌（RCC)和伊馬替巧耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤佑1ST)，可W提高RCC患者的存活率和延長(zhǎng)對(duì) 伊馬替巧已產(chǎn)生耐藥的gist部分患者的生命巧aivreS，etal.P'JatRevDrugDiscov， 2007,6(9) ;734-745)。Nintedanib是另一個(gè)已上市的嘲噪酬類蛋白激酶抑制劑，它能有 效地抑制VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFRa/P、Flt-3和Src等，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢 癌、特發(fā)性肺纖維化等腫瘤具有良好的療效（RothGJ，etal.JMed化em，2015, 58(3); 1053-1063)。此外，還有一系列嘲噪酬類化合物具有多祀點(diǎn)蛋白激酶抑制作用（Prakash CR，etal.化armacology& 化arma巧，2012,3,62-71)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明設(shè)及一種具有式（I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可 接受的鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該類化合物可W抑 制多種蛋白酪氨酸激酶的活性，并且對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。
[0008] 本發(fā)明公開通式（I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)所示的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： Ri代表C「c8烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c1(#基、c6-c1Q芳基或c5-c1Q芳雜環(huán)基，其中所述 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基 單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、Ci-Q烷基、C3-(：6環(huán)烷 基、C6-C1(l芳基、C5-C1(l芳雜環(huán)基或NR5R6，其中所述的芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或 不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、 烷基、(^-(：8烷氧基或C(0)OR7; R2代表C烷基、C 烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、或NR5R6，其中所述的烷基、烷氧基或環(huán)烷 基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、CrQ烷基或CrQjl氧基； 馬和R4可相同或不相同，任選自：氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、Ci-Qjl基或C3-C6 環(huán)烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自：氫、C「C8烷基或R5和R6與和它們相連的氮一起形 成5-7元雜環(huán)基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個(gè)或多個(gè)選自0、S或N的其它雜原子，并且該雜環(huán)基可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基包括：鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基或 (^-(^烷氧基； R7代表氫或c 烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或c 烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 特征在于： 札代表CrC8烷基或C2-C6烯基，其中所述的烷基或烯基可任選地被下述相同或不相同 的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：氰基、烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C1(l芳基、 C5-C1(l芳雜環(huán)基或NR5R6，其中所述的芳基或芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代 基單取代至五取代，所述取代基選自：三氟甲基、烷基、Ci-Qjl氧基或C(0) 0R7; R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同，任選自：氫或(^-(：8烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個(gè)或多個(gè)選自0或N的其它雜原子，并且該雜環(huán)基團(tuán)可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基為烷基； R7代表crC8烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或C烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 特征在于： 札任選自：
R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同，任選自：氫或(^-(：8烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環(huán)基基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環(huán)基可任 選地包含一個(gè)或多個(gè)選自0或N的其它雜原子，并且該雜環(huán)基團(tuán)可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基為烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或C烷基； R1(l代表氫、C 烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環(huán)基，其中所述的芳基或 芳雜環(huán)基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、 羥基、三氟甲基、烷基、c3-(：6環(huán)烷基、crQjl氧基或c(〇) 〇(crC8)烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 特征在