一種苯并咪唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的制備方法技術(shù)領域，具體涉及一種高血壓治療藥物化合物的 制備方法，該化合物屬于苯并咪哇衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管緊張素II受體枯抗劑類降壓藥的開發(fā)始于上世紀70年代，該類產(chǎn)品的第一 個上市藥物是1994年問世的由Dupont&Merck公司合作開發(fā)的氯沙坦鐘，自該藥在瑞典上 市W來，沙坦類藥物發(fā)展迅速，到目前為止相繼有額沙坦，坎地沙坦醋，厄貝沙坦，依普沙 坦，他索沙坦，替米沙坦和奧美沙坦醋等8個單方制劑和4個復方制劑被美國抑A批準上 巾.〇
[0003] 阿齊沙坦是由日本武田工業(yè)株式會社開發(fā)于2012年上市的血管緊張素II受體枯 抗劑，用于治療成人高血壓的臨床療效顯著，該藥是坎地沙坦醋的下一代產(chǎn)品，口服用藥， 每日一次，既可單用，也可與其他降壓藥聯(lián)合用于高血壓及相關并發(fā)癥的治療，優(yōu)于同類產(chǎn) 品氯沙坦和奧美沙坦醋的臨床效果。
[0004] 代號為QR01019 (下文中均描述為"式（6)化合物"）的化合物是申請人武漢啟瑞 藥業(yè)有限公司改進的阿齊沙坦醋類化合物，首次記載在2013年2月4日提交的申請?zhí)枮?201310042669. 2的專利申請"苯并咪哇衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途"中，此化合物為阿 齊沙坦成醋后的取代產(chǎn)物，其生物利用度和活性都要高于阿齊沙坦醋，其化學結(jié)構(gòu)如下：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種式（6)化合物的制備方法，
其特征在于，步驟如下： 第一步：川芎嗪與氧化劑反應制備式（1)化合物
第二步：式（1)化合物在酸酐中重排為式（2)化合物
所述酸酐選自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐中的任意一種； 第三步：式（2)化合物在堿的作用下水解為式（3)化合物
， 第四步：式（3)化合物在堿的作用下與1-氯乙基氯甲酸酯反應制備式（4)化合物
， 第五步：式（4)化合物在堿的作用下與阿齊沙坦反應生成式（6)化合物
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述氧化劑選自雙氧水、間氯過氧苯 甲酸、過氧乙酸中的任意一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：第一步反應的溶劑為二氯甲烷 或冰乙酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第三步反應中所述的堿選自氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的任意一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第四步反應中所述的堿選自吡啶、三 乙胺、N,N-二異丙基乙胺中的任意一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第五步反應中所述的堿選自碳酸銫、 碳酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鈉中的任意一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第五步反應所用的溶劑為N，N-二甲 基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：第五步反應的反應溫度為35-60°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：第五步反應的反應溫度為40-42°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：在第五步得到式（6)化合物后，進行 重結(jié)晶使之純化。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的酸酐為乙酸酐。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述氧化劑選雙氧水。
13. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：第一步反應的溶劑為冰乙酸。
14. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：第三步反應中所述的堿選氫氧化 鈉。
15. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：第四步反應中所述的堿選吡啶。
16. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：第五步反應中所述的堿選碳酸銫。
17. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：第五步反應所用的溶劑為N，N-二 甲基甲酰胺。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于：所述重結(jié)晶的溶劑選自甲基叔丁 基醚、甲醇、乙醇、水中的任意一種。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于：所述重結(jié)晶的溶劑為甲基叔丁基 醚。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物的制備方法技術(shù)領域，具體涉及一種用于高血壓治療的藥物化合物的制備方法，該化合物屬于苯并咪唑衍生物，具體為阿齊沙坦成酯后的取代產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)式見說明書式（6）。藥效實驗結(jié)果表明，該化合物的生物利用度和活性都要高于阿齊沙坦酯。本發(fā)明的制備方法以川芎嗪為起始原料，經(jīng)過氧化，重排，水解，與1-氯乙基氯甲酸酯?；倥c阿齊沙坦在堿的作用下成酯，得到的粗品先經(jīng)過柱層析后再重結(jié)晶，產(chǎn)物經(jīng)HPLC檢測得純度大于99%，重排產(chǎn)物的含量小于0.5%。本發(fā)明的制備方法方案合理，路線簡短，原料易得，適合于放大生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P9-06, C07D413-14, A61P9-12
【公開號】CN104774196
【申請?zhí)枴緾N201410010180
【發(fā)明人】馬建義, 葛建, 吳榮福, 陶進峰, 王朝東
【申請人】武漢朗來科技發(fā)展有限公司, 武漢啟瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月9日