吡嗪衍生物的制作方法
【專利說明】吡嗪衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有 它們相應(yīng)的對映體和/或光學(xué)異構(gòu)體，
【主權(quán)項】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對 映體和/或光學(xué)異構(gòu)體，
其中 R7R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷基、鹵素取代的低級烷氧基、環(huán)燒 基、OCH2-環(huán)烷基或任選被鹵素取代的雜環(huán)烷基，條件是R1和R2中的一個是氫， 或R1和R2同與它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)可以任選被低級烷基取代； r3/r4是氫、鹵素或氰基； 條件是R3和R4中的一個是氫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中"鹵素"是氟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R1是低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的 低級烷基、鹵素取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、OCH 2-環(huán)烷基或任選被鹵素取代的雜環(huán)烷基，并 且R2是氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I的化合物，所述化合物是 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N- (3-氰基-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N- (3-氰基-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S)-5-(環(huán)丁基甲氧基）-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-5-(環(huán)丙基甲氧基）-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -5-乙氧基-N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-嗎啉-2-基-苯 基）_酰胺 (R) -5-環(huán)丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸（(R) -3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基）-酰胺 5-環(huán)丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基）-酰胺 (S) -5-環(huán)丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -5-環(huán)丙基-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺，或 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-5-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R2是低級烷基、低級烷氧基、素取代的 低級烷基、鹵素取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、OCH 2-環(huán)烷基或任選被鹵素取代的雜環(huán)烷基，并 且R1是氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I的化合物，所述化合物是 (R) -N- (3-氰基-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 ⑶-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(三氟甲基）吡嗪-2-甲酰胺 (R) -N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 (S) -N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺 6_異丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基）-酰胺 6_異丙基-吡嗪-2-甲酸（(S) -2-氟-4-嗎啉-2-基-苯基）-酰胺 (S)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (S)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺 (R)-N-(2-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺，或 (R)-N-(3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）-6-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡嗪-2-甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中R 1和R 2同與它們相連的碳原子一起形 成苯環(huán)，所述苯環(huán)可以任選被低級烷基取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的式I的化合物，所述化合物是 ⑶-N- (3-氟-4-(嗎啉-2-基）苯基）喹噁啉-2-甲酰胺，或 7-甲基-P奎囉啉-2-甲酸（(S) -3-氟-4-嗎啉-2-基-苯基）-酰胺。
9. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項定義的式I的化合物的方法，所述方法包括 a)將N-保護基（PG)從式10的化合物切下
以形成式I的化合物
其中PG是選自一 C (O) O-叔丁基的N-保護基并且其他定義如權(quán)利要求1中所述，并且， 如果需要，將所獲得的化合物轉(zhuǎn)化為藥用酸加成鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，所述化合物通過權(quán)利要求9所述的方法 制備。
11. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物和藥 用載體和/或輔劑。
12. 藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物和藥 用載體和/或輔劑，所述藥物組合物用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意渙散 多動癥（ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變 性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質(zhì)濫用、代謝性疾病、進食障礙、 糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能 障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其在抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、 注意渙散多動癥（ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森 病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質(zhì)濫用、代謝性疾病、 進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài) 紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病的治療中用作治療活性物質(zhì)。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治 療性和/或預(yù)防性處理抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意渙散多動癥（ADHD)、應(yīng)激相 關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、 癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質(zhì)濫用、代謝性疾病、進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、 肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律 障礙，以及心血管疾病。
16. 如本文以上所述的發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神作用物質(zhì)濫用、代謝性疾病、進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管疾病的式I的化合物或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對映體和/或光學(xué)異構(gòu)體，其中R1R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷基、鹵素取代的低級烷氧基、環(huán)烷基、OCH2-環(huán)烷基或任選被鹵素取代的雜環(huán)烷基，條件是R1和R2中的一個是氫，或R1和R2同與它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)可以任選被低級烷基取代；R3/R4是氫、鹵素或氰基；條件是R3和R4中的一個是氫。
【IPC分類】C07D413-12
【公開號】CN104768950
【申請?zhí)枴緾N201380058075
【發(fā)明人】吉多·加利, 羅杰·諾克羅斯, 菲利普·普夫利格
【申請人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年11月4日
【公告號】CA2889627A1, EP2917211A1, WO2014072257A1