一種磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療雞球蟲病的藥物一一磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝，屬于化 學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 橫胺氣R比嘆納，化學(xué)名稱：N- (5_氣_3_ R比嘆基）4_氛基苯橫醜胺納鹽-水合物， 為白色或淡黃色粉末，易溶于水?；前仿冗拎衡c具有廣譜抗球蟲活性，廣泛用于預(yù)防和治療 雞球蟲病，其抗菌機(jī)理與磺胺喹噁啉鈉相同，與PABA競爭抑制二氫葉酸合成酶，妨礙二氫 葉酸的合成，最終影響核蛋白的合成，抑制球蟲的生長與繁殖。主要作用于球蟲第二代裂殖 體，對第一代裂殖體也有抑制作用。作用峰期在感染后的第四天。應(yīng)用本品不影響宿主對 球蟲產(chǎn)生免疫力，而且比磺胺喹噁啉鈉更強(qiáng)的抗菌作用。對雞霍亂、傷寒也有一定的療效。
[0003] 1945年美國氰氨公司于首先提出磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝路線，化學(xué)反應(yīng)式如 下：
步驟一：磺胺氯P比嘆的制備 二氯吡嗪（2, 3-二氯吡嗪or 2, 5-二氯吡嗪or 2, 6-二氯吡嗪）與4-氨基苯磺酰胺 在一定條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成磺胺氯吡嗪； 步驟二：磺胺氯P比嘆鈉的制備 磺胺氯吡嗪與氫氧化鈉在一定條件下反應(yīng)生成磺胺氯吡嗪鈉鹽。
[0004] 國內(nèi)外報道的磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝都是以此路線為基礎(chǔ)，但采用的工藝條件 卻不盡相同，主要有以下二種： 工藝條件一、1945年美國氰氨公司申請的專利GB612385、US2475673中給出的工藝條 件，如下： 步驟一、磺胺氯啦嘆的制備工藝條件 將100份二氯吡嗪、115份4-氨基苯磺酰胺、92份碳酸鉀加入合適的反應(yīng)器中，加熱 升溫至123°C，物料開始熔融反應(yīng)，生成二氧化碳溢出反應(yīng)體系，同時放出反應(yīng)熱，使物料的 溫度迅速上升至152°C，二氯吡嗪經(jīng)冷凝器冷凝回流至反應(yīng)器中，當(dāng)二氧化碳溢出時反應(yīng)結(jié) 束，降溫至152°C，加入630份水?dāng)嚢枞芙猓?jīng)水蒸氣蒸餾回收35份未參與反應(yīng)的二氯吡嗪， 然后將剩余物料冷卻至10°c，使未參與反應(yīng)的4-氨基苯磺酰胺結(jié)晶析出，經(jīng)分離、干燥得 17份磺胺，將分析母液用鹽酸調(diào)pH值為3,使生成的磺胺氯吡嗪析出，經(jīng)離心分離、干燥得 磺胺氯吡嗪粗品115份，反應(yīng)收率為88% (以參與反應(yīng)的二氯吡嗪計)。
[0005] 步驟二、磺胺氯R比嘆鈉的制備工藝條件 將磺胺氯吡嗪粗品用氫氧化鈉成鈉鹽，使其溶于水，加入活性炭脫色，然后在按照步驟 一中所述的方法得到磺胺氯吡嘆，進(jìn)行純化(該過程簡稱為"堿、酸互調(diào)法")，然后再用氫氧 化鈉成鹽，冷凍結(jié)晶。
[0006] 該工藝條件有以下缺點： 1 )、該工藝中沒有加反應(yīng)溶劑，升溫至123°c，物料熔融開始反應(yīng)，反應(yīng)放熱使反應(yīng)溫度 迅速上升至為152°C，易發(fā)生沖料，且反應(yīng)體系為固液兩相，由于反應(yīng)溫度較高，即發(fā)生副反 應(yīng)，即兩分子二氯吡嗪和4-氨基苯磺酰胺反應(yīng)生成二（4-氨基苯磺酰胺基)吡嗪，這種副產(chǎn) 物的理化性質(zhì)和磺胺氯吡嗪的理化性質(zhì)類似，用"堿、酸互調(diào)法"方法不易除去，從而影響最 終成品的質(zhì)量。
[0007] 2)、"堿、酸互調(diào)法"制備磺胺氯吡嗪的工藝會產(chǎn)生大量的含鹽廢水，不利于廢水的 生化處理。
[0008] 工藝條件二、由揚州天河藥業(yè)有限公司申請的專利，CN102617489A中的工藝條件 如下： 步驟一、磺胺氯啦嘆的制備工藝條件 將二氯吡嗪、4-氨基苯磺酰胺、碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化胺或者芐基三乙基 氯化銨催化下，在甲苯中于100~120°C保溫反應(yīng)6~15h，然后經(jīng)回收甲苯，反應(yīng)物料降 溫，加水，酸調(diào)，分離、干燥得磺胺氯吡嗪，反應(yīng)收率達(dá)到86~87%。
[0009] 步驟二、磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝條件 首先將磺胺氯吡嗪用氫氧化鈉成鹽，制得磺胺氯吡嗪鈉一水合物粗品，再用甲醇一二 氯甲烷混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)HPLC檢測，純度大于99. 5%。
[0010] 該工藝條件有以下缺點： 1)、該工藝在磺胺氯吡嗪鈉的制備過程中，反應(yīng)結(jié)束后需要蒸餾回收甲苯。
[0011] 2)、該工藝有三個過程，即磺胺氯吡嗪的制備、磺胺氯吡嗪鈉一水合物粗品的制備 及磺胺氯P比嘆鈉一水合物結(jié)晶精制，制備的磺胺氯P比嘆鈉需要再進(jìn)行一步精制，工藝過程 比較繁瑣，且三個過程的總收率為71. 2%。
[0012] 工藝條件三、1945年美國氰氨公司申請的專利CA645868A中的制備工藝條件 步驟一、磺胺氯啦嘆的制備工藝條件 將二氯吡嗪、4-氨基苯磺酰胺、碳酸鉀、助流劑于70~160°C，進(jìn)行熔融反應(yīng)，然后經(jīng)過 加水脫色，酸調(diào)pH值為8. 8,降溫，使過量的4-氨基苯磺酰胺析出，濾液升溫至70°C，用酸 調(diào)至PH值為5. 8,使生成的磺胺氯吡嗪析出，經(jīng)離心分離、干燥得磺胺氯吡嗪粗品。
[0013] 該工藝路線有以下缺點： 1 )、該工藝中4-氨基苯磺酰胺的用量為理論用量的4倍，大大過量，反應(yīng)結(jié)束后需要除 去未參加反應(yīng)的4-氨基苯磺酰胺，工藝比較繁瑣。
[0014] 2)、該工藝中碳酸鉀為理論用量的1.78倍，大大過量，反應(yīng)結(jié)束后要除去未參加 反應(yīng)的碳酸鉀需要消耗的酸量較大。
[0015] 3)、該工藝中助流劑種類和用量對產(chǎn)品的收率影響較大。
[0016] 4)、該工藝中反應(yīng)溫度為70~160°C，跟所用助流劑種類有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明采用新的工藝條件制備磺胺氯吡嗪鈉，縮短了反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率， 實現(xiàn)了溶劑的回收套用，降低了生產(chǎn)成本，下面通過具體的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明是如 何實現(xiàn)的： 步驟一、磺胺氯啦嘆的制備工藝條件 將100份二氯吡嗪，110份4-氨基苯磺酰胺、100份碳酸鉀、51份二甲基甲酰胺，150份 二甲苯投入到反應(yīng)器中，攪拌升溫至140~145°C，并保溫反應(yīng)5h，同時分出水。保溫反應(yīng) 結(jié)束后降溫至80~90°C，加入1000份水，攪拌Ih至固體全部溶解，停止攪拌，靜置Ih后 分層，下層水相轉(zhuǎn)入脫色器中，加入30份活性炭，于90~100°C保溫脫色2h，趁熱濾除活性 炭，濾液轉(zhuǎn)入酸調(diào)釜中，用冰醋酸調(diào)至5~6，然后離心分離得500~550份磺胺氯吡嗪濕 品(含水量約為50%)。
[0018] 步驟二、磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝條件 將350份甲醇、75份水和35份氫氧化鈉投入到成鹽反應(yīng)器中，攪拌lh，將步驟一所得 的500~550份磺胺氯吡嗪濕品(含水量約為50%)加入，攪拌升溫至50~55°C，用30%的 氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值12~13,加入25份活性炭，升溫至70~75°C，保溫脫色2h，趁熱 過濾活性炭，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶器中，降溫至10~15°C，結(jié)晶3h，離心分離、干燥得白色粉末255 份，通過紅外吸收光譜（IR)(見圖1)和差熱和熱重分析（DSC and TG)(見圖2)，證明為 磺胺氯吡嗪鈉一水合物，兩步反應(yīng)總摩爾收率78. 5% (以參加反應(yīng)的2, 6-二氯吡嗪計)。
【附圖說明】：
[0019] 圖1是紅外光譜圖；圖2是差熱分析(熱流率-溫度）曲線和熱重分析(重量百分 數(shù)-溫度）曲線圖。
【主權(quán)項】
1. 一種磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝，其特征在于它依次包括如下步驟： (1) 、將150份二氯吡嗪、175份4-氨基苯磺酰胺、138份碳酸鉀、和51份N，N-二甲基 甲酰胺和150份二甲苯投入反應(yīng)器中，升溫至140~145°C，保溫反應(yīng)至無二氧化碳?xì)怏w從 反應(yīng)體系溢出； (2) 、將反應(yīng)體系溫度降至70~80°C，加入1000份水，攪拌使反應(yīng)體系中的固體溶解完 全，靜置分層； (3) 、將下層的水相分出、轉(zhuǎn)入脫色反應(yīng)器中，加入30份活性炭，升溫至90~KKTC脫色 3h，趁熱濾除吸附炭，濾液轉(zhuǎn)入酸調(diào)釜中，用冰醋酸調(diào)pH值5-6,析出磺胺氯嗪，離心分離得 到500~550份磺胺氯嗪濕品(含水量約為50%); (4) 、將上層剩余的二甲苯相回收套用； (5) 、將350份甲醇、75份水和35份氫氧化鈉投入到成鹽反應(yīng)器中，攪拌lh，將步驟（3) 所得的500~550份磺胺氯吡嗪濕品(含水量約為50%)加入，攪拌升溫至50~55°C，用30% 的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值12~13,加入25份活性炭，升溫至70~75°C，保溫脫色2h，趁 熱過濾活性炭，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶器中，降溫至10~15°C，結(jié)晶3h，離心分離、干燥得白色粉末 255份，通過紅外吸收光譜（IR)和差熱和熱重分析（DSC and TG)，證明為磺胺氯吡嗪鈉一 水合物，兩步反應(yīng)總摩爾收率78. 5% (以參加反應(yīng)的2, 6-二氯吡嗪計)。
【專利摘要】一種磺胺氯吡嗪鈉的制備工藝，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。以二甲基甲酰胺、二甲苯為溶劑，以碳酸鉀為縛酸劑，將2,6-二氯吡嗪與4-氨基苯磺酰胺在140～145℃反應(yīng)生成磺胺氯吡嗪，加水?dāng)嚢柚寥?，靜置分層，水相轉(zhuǎn)入脫色器中，加活性炭脫色，濾液轉(zhuǎn)入酸調(diào)釜中，用冰醋酸調(diào)pH至5～6，離心得磺胺氯吡嗪濕品。將甲醇、水和氫氧化鈉投入到成鹽反應(yīng)器中，將磺胺氯吡嗪濕品加入，升溫至50～55℃，用30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至12～13，加活性炭脫色，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶器中，降溫至10～15℃，結(jié)晶，離心、干燥得白色粉末狀磺胺氯吡嗪鈉。該工藝與文獻(xiàn)報道的方法相比具有生產(chǎn)設(shè)備少，工時短，能耗低，易實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D241/22
【公開號】CN104945338
【申請?zhí)枴緾N201510344896
【發(fā)明人】王建芳, 袁寶青, 李紅嬌, 張勇, 吳海潮
【申請人】鄭州福源動物藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月23日