穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素d2和其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年3月12日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980112429. 7,發(fā)明名稱為"穩(wěn) 定化的1，25-二羥基維生素D2和其制備方法"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)主張?jiān)?008年3月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第61/036, 021號(hào)根據(jù) 35U. S. C. § 119(e)的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本公開(kāi)總體涉及純化形式的活性維生素D激素。更具體地，本公開(kāi)涉及特別適于 藥物制劑的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2。
【背景技術(shù)】
[0005] 在1- a位具有羥基的維生素D化合物通常被認(rèn)為是活化的維生素D化合物，它們 的強(qiáng)力活性使得它們?cè)诮┠陱V受關(guān)注。然而，也已知這些活化的維生素D化合物在化學(xué) 上是不穩(wěn)定的，特別是在暴露于光和氧時(shí)，且在較高溫度下儲(chǔ)存穩(wěn)定性差。將活化的維生素 D化合物調(diào)配到藥物制劑中會(huì)加劇這些穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0006] 美國(guó)專(zhuān)利第6,903,083(2005年6月7日）報(bào)道了通過(guò)由甲酸甲酯重結(jié)晶來(lái)純化 24-羥基維生素D2和順式-1a-羥基維生素D2，以及其穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本公開(kāi)一方面提供了驚人地穩(wěn)定的1，25-二羥基維生素D2，其特征在于不含甲酸 甲酯，優(yōu)選完全不含甲酸甲酯。
[0008] 本公開(kāi)的另一方面提供了一種用于結(jié)晶1，25-二羥基維生素D2的有效方法，從而 以相對(duì)高產(chǎn)率制備穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2，所述方法包括由丙酮/水混合物結(jié)晶。
[0009] 對(duì)于本文所述的組合物和方法，優(yōu)選的特征，如組分、其組成范圍、功能性質(zhì)、替代 物、條件和步驟可選自本文提供的各種實(shí)例。
[0010] 從以下詳細(xì)說(shuō)明并結(jié)合附圖其它方面和優(yōu)點(diǎn)將對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易 見(jiàn)的。盡管組合物和方法允許有各種形式的實(shí)施方式，但是應(yīng)理解以下說(shuō)明包括具體實(shí)施 方式，應(yīng)理解本公開(kāi)是說(shuō)明性的，且不意在將本發(fā)明限制為本文所述的【具體實(shí)施方式】。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 為了進(jìn)一步幫助理解本發(fā)明，附上兩個(gè)附圖。
[0012] 圖1和圖2描述了與含甲酸甲酯的1，25-二羥基維生素D2相比，本文公開(kāi)的穩(wěn)定 化的1，25-二羥基維生素02的加速的穩(wěn)定性測(cè)試。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2的特征為不含甲酸甲酯且具有高純度水平（如 至少97% )。用于制備1，25-二羥基維生素D2的方法可包括從丙酮/水混合物中結(jié)晶。[0014]除非另有說(shuō)明，穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2和結(jié)晶方法意在涵蓋包括其它下 文所述的可選要素、特征和步驟（包括附圖中所示的那些）中一種或多種的任意組合的實(shí) 施方式。
[0015] 穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％為結(jié)晶的、存儲(chǔ)穩(wěn)定的，且特別適用于現(xiàn)代治療 制劑。研宄已經(jīng)表明根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％是驚人地穩(wěn)定的。特 別地，其特征在于熱激（heatchallenge)時(shí)和長(zhǎng)存儲(chǔ)期間分解速率降低。當(dāng)制成藥物劑型 形式如軟明膠膠囊時(shí)，根據(jù)本文的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％將顯示出優(yōu)異的、意想 不到的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
[0016] 以高效液相色譜（HPLC)曲線（AUC)下的總面積計(jì)，穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素 %具有等于或大于97% (即至少97%)的純度，優(yōu)選至少98%的純度或至少98. 5%的純 度。所述穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％也不含甲酸甲酯。穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素 D2物質(zhì)可選地具有低濃度的1，25-二羥基前維生素D2 (如，優(yōu)選不大于2. 5%，不大于1 %， 或不大于〇. 5% )。
[0017] 現(xiàn)有技術(shù)中教導(dǎo)甲酸甲酯是適用于1，25-二羥基維生素D2和許多其它活性維生 素D化合物的結(jié)晶溶劑。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)殘留的甲酸甲酯對(duì)1，25-二羥基維生素D2和其前維生素 的穩(wěn)定性有不利影響，隨時(shí)間推移導(dǎo)致顯著劣化，即使在極低的殘留甲酸甲酯濃度下并在 受控的存儲(chǔ)條件下（如_20°C和惰性氣氛）也是如此。不希望受限于任何具體理論，但相信 在甚至是極少量水存在下，甲酸甲酯也水解（如在高溫下或隨時(shí)間推移）產(chǎn)生甲酸和甲醇。 此外，不希望受限于任何具體理論，但相信甲酸促進(jìn)1，25-二羥基維生素％副產(chǎn)物的形成， 這可能是通過(guò)25-羥基的質(zhì)子化并隨后脫水引起共軛二烯的形成。
[0018] 因此，另一方面，穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％將可選地進(jìn)一步不含或基本上 不含可產(chǎn)生酸的殘留的溶劑，所述溶劑包括但不限于有機(jī)酸的醇酯和無(wú)機(jī)酯的醇酯。非限 定性實(shí)例包括甲酸酯（如甲酸甲酯、甲酸乙酯）；乙酸酯（如乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙 酯、乙酸異戊酯、1，2-乙二醇二乙酸酯、1，2, 3-丙三醇三乙酸酯）和乳酸酯（如乳酸乙酯、 乳酸甲醋）。例如，此殘留組分的量?jī)?yōu)選小于1 %、〇. 5%、1000ppm、500ppm或lOOppm。穩(wěn)定 化的1，25-二羥基維生素D2也可選地不含或基本上不含以下的一種或多種：鹵化物溶劑、 二甲亞砜、二甲基甲酰胺和酸。例如，此殘留鹵化物溶劑的量?jī)?yōu)選小于1 %、0. 5 %、lOOOppm、 500ppm或lOOpprn。
[0019] 此外可選地，但優(yōu)選地，通過(guò)HPLC，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2 具有至少97% (或至少98%或至少98. 5%)的純度，0.5%或更低的殘留溶劑含量，進(jìn)一步 可選地1. 5%或更低的總雜質(zhì)含量，和進(jìn)一步可選地沒(méi)有單種雜質(zhì)大于0. 5%。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2在熱激條件下穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施 方式中，1，25-二羥基維生素％在60°C下存儲(chǔ)至少24小時(shí)，優(yōu)選至少72小時(shí)后，純度為至 少約98%，優(yōu)選至少98. 5%，如至少99%。在另一實(shí)施方式中，1，25-二羥基維生素％在 60°C下存儲(chǔ)至少24小時(shí)后剩余的量?jī)?yōu)選為初始量的至少97. 5%，更優(yōu)選至少99%，如至少 99. 9%。在又一實(shí)施方式中，1，25-二羥基維生素％在60°C下存儲(chǔ)至少72小時(shí)后剩余的 量?jī)?yōu)選為初始量的至少97 %，更優(yōu)選至少98. 5 %，如至少約99. 5 %。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2在長(zhǎng)期存儲(chǔ)條件下在較長(zhǎng)時(shí)間段 內(nèi)穩(wěn)定。在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素％在-20°C和氬 氣下存儲(chǔ)至少3、6、9、12或15個(gè)月后具有至少98%，優(yōu)選至少98. 5%，更優(yōu)選至少99%的 純度。1，25-二羥基維生素％在-20°C和氬氣下存儲(chǔ)至少3、6、9、12或15個(gè)月后剩余的初 始量百分?jǐn)?shù)的實(shí)施方式和實(shí)施例顯示在表1中。
[0022]表 1
[0023]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，特征在于 (a) 不含甲酸甲酯，和 (b) 其中總殘留溶劑的量為1. 0%或更低。
2. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，基于所述1，25-二羥 基維生素D2的總重量，包括約2. 5wt%或更低的1，25-二羥基前維生素D2。
3. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，基本不含 選自由甲酸酯溶劑、乙酸酯溶劑、乳酸酯溶劑、醇酯溶劑、鹵化物溶劑、二甲亞砜、二甲基甲 酰胺和在高溫下或隨時(shí)間推移時(shí)能產(chǎn)生酸的溶劑組成的組中的溶劑。
4. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在將所述組合物 在約60°C下存儲(chǔ)至少24小時(shí)后，所述純度為至少98%。
5. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在將所述組合物 在約60°C下存儲(chǔ)至少24小時(shí)后，所述1，25-二羥基維生素仏初始量的至少約97. 5%被保 留。
6. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在將所述組合物 在約-20°C和氬氣下存儲(chǔ)至少6個(gè)月后，所述純度為至少約98%。
7. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在將所述組合物 在約-20°C和氬氣下存儲(chǔ)至少6個(gè)月后，所述1，25-二羥基維生素仏初始量的至少約97% 被保留。
8. 如權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2組合物，其中在將所述組合物 在約-20°C和氬氣下存儲(chǔ)至少12個(gè)月后，所述純度為至少約98%。
9. 一種藥物組合物，包括活性組分和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述活性組分為如權(quán)利 要求1~8中任一項(xiàng)所述的穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2。
10. 如權(quán)利要求9所述的組合物，選自由片劑、軟明膠膠囊、非水溶液和非水懸液組成 的組中。
11. 如權(quán)利要求9所述的組合物，在單位劑量形式中，具有0.Iyg~25yg的活性組分 含量。
12. 如權(quán)利要求10所述的組合物，包括在經(jīng)分餾的椰子油中的有效量的所述穩(wěn)定化的 1，25-二羥基維生素D2溶液，所述溶液容納在軟明膠膠囊中，且進(jìn)一步包括選自由丁羥茴醚 (BHA)、丁羥甲苯（BHT)、維生素E和它們的組合組成的組中的抗氧化劑。
13. 如權(quán)利要求9所述的組合物，包括有效量的所述穩(wěn)定化的1，25-二羥基維生素D2 組合物的固體藥物制劑，其中所述固體藥物制劑為片劑、膠囊、顆?；蚍蹌┬问?。
【專(zhuān)利摘要】本文公開(kāi)了不含甲酸甲酯的特別適用于藥物制劑的穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D2組合物，1,25-二羥基維生素D2組合物的藥物制劑，和通過(guò)用丙酮/水純化粗制1,25-二羥基維生素D2來(lái)制備純化的組合物的方法。所述穩(wěn)定化的1,25-二羥基維生素D2的特征在于在熱激和延長(zhǎng)的存儲(chǔ)期間分解速率降低，并在制成藥物劑型形式如軟明膠膠囊時(shí)，呈現(xiàn)出優(yōu)異的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
【IPC分類(lèi)】A61P3-02, A61K31-592, C07C401-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104761480
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510088627
【發(fā)明人】烏達(dá)·薩哈
【申請(qǐng)人】賽特克羅公司
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2009年3月12日
【公告號(hào)】CA2718238A1, CN101998949A, EP2262765A1, EP2262765A4, US20090233889, US20140113886, WO2009111873A1