作為pi3-激酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑的芳基和雜芳基取代的苯衍生物的制作方法
【專利說明】作為PI3-激酶信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑的芳基和雜芳基取代的苯 衍生物
[0001] 巧關(guān)申請(qǐng)的簾叉引巧
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年8月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/681,585的優(yōu)先權(quán)，其通 過引用全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及芳基和雜芳基取代的苯化合物、含有它們的藥物組合物W及使用它們 的方法，包括調(diào)節(jié)PI3K-AKT-MT0R通路的方法，通過防止、逆轉(zhuǎn)、延緩或抑制PI3K-AKT-MT0R 通路來激活、增加或刺激自瞻的方法，W及治療與PI3K-AKT-MT0R通路誤調(diào)節(jié)相關(guān)疾病的 方法。
【背景技術(shù)】
[0004]自瞻是用于清除細(xì)胞組分的主要機(jī)制，在發(fā)育、細(xì)胞分化、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活方面 起重要作用。自瞻的誤調(diào)節(jié)與許多不同的神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，包括肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾 茨海默病、帕金森病和亨延頓病。激活自瞻的治療劑對(duì)于治療該些神經(jīng)退行性疾病是有益 的（Martinez-Vicente等化1:.Neurosci. 2010, 13 巧），567-576)。
[0005]PI3K-AKT-mT0R(PI3激酶/Akt/雷帕霉素的哺乳動(dòng)物祀標(biāo)）通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存 活基因的表達(dá)和細(xì)胞能量（cellenergetics)。該通路也是自瞻的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子 (〔〇(1〇即〇 和Meijer,CellDeathDiffer. 2005, 12(S2), 1509-1518，Bhaskar等，Mole州lar Neurodegeneration2009, 4, 14sQierra和Qui,化1:腳6Neurol. 2008, 3 (3), 309-323)。因 此，抑制PI3K-AKT-mT0R通路是上調(diào)自瞻、促進(jìn)細(xì)胞存活和治療神經(jīng)退行性疾病的理想方 式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 仍然需要具有所需藥物特性的影響自瞻的化合物。已發(fā)現(xiàn)某些芳基和雜芳基取代 的苯化合物抑制PI3K-AKT-MT0R通路。該些化合物抑制AKT和mTOR的磯酸化。因此，該些 化合物也增加自瞻的標(biāo)記物并提高毒性蛋白聚集體的細(xì)胞清除。因此，該些化合物可用于 治療神經(jīng)退行性疾病和PI3K-AKT-mT0R信號(hào)通路相關(guān)的其他疾病。
[0007] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、Ch烷基、取代的Ch烷基、Ch烷氧基、取 代的Ch烷氧基、-CN、-CORx、-C02Rx、-S02Rx或-NRxRy; Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或可選取代的C烷基，或者Rx和Ry連同與其相連的氮一起 形成可選取代的單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)； X不存在，或者是k亞烷基，其中所述亞烷基的一個(gè)碳單元可選 被-0-、-S-、-SO-、-NRa-、-S02-或-C0-取代； Ra是氧或Ci_4烷基； G4、G5、G6和G7各自獨(dú)立地是CR10或N; R1CI各自獨(dú)立地是氧、羥基、鹵素、Ci_4烷基、Ci_4鹵代烷基、C烷氧基或Ci_4鹵代燒氧 基； Y不存在，或者是(V6亞烷基，其中所述亞烷基的一個(gè)碳單?？蛇x被H3-、-S-、-NH-、_S0 -、-S02-、-CO-、-C02-、-CONH-、-NHCO-、-NHS02-或-S02NH-取代； 環(huán)A是5元雜芳環(huán)； R5各自獨(dú)立地是Ci_6烷基、取代的Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、取代的Ci_6烷氧基、C3_8環(huán)燒 基、取代的c3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷氧基、取代的C3_8環(huán)烷氧基、羥基、鹵素、-NRmRn或氰基； Rm和Rn各自獨(dú)立地是H或C烷基；且n是0_3的數(shù)字。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是式（II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽： 其中
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、Ch烷基或Ch烷氧基，其中各烷基或烷氧 基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、氨基、氰基 和硝基； X不存在，或者是（^6亞烷基，所述亞烷基的一個(gè)碳單元可選 被-0-、-s-、-so-、-NRa-、-S02-或-C0-取代； Ra是氧或Ci_4烷基； G4、G5、G6和G7各自獨(dú)立地是CR10或N; R1CI各自獨(dú)立地是氧、羥基、鹵素、Ci_4烷基、Ci_4鹵代烷基、C烷氧基或Ci_4鹵代燒氧 基； Y不存在，或者是(V6亞烷基，所述亞烷基的一個(gè)碳單?？蛇x被H3-、-S-、-NH-、-S〇-、_S02_、-CO-、-C02-、-CONH-、-NHCO-、-NHS02-或-S02NH-取代； 環(huán)A是5元雜芳環(huán)； R5各自獨(dú)立地是Ch烷基、Ch烷氧基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷氧基、羥基、鹵素、-NRmRn、 或氰基； Rm和Rn各自獨(dú)立地是H或C烷基；且 各烷基、烷氧基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基是未取代的或被羥基、鹵素、-NR1^、單環(huán)雜環(huán)烷基 或聚（烷撐二醇）取代； 所述單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或被Ci_4烷基、-so2Ci_4烷基、-coci_4烷基或-C0 2(^_4烷 基取代； 妒和Re各自獨(dú)立地是氫、-C卜4烷基、-C0C卜4烷基、-so2(V4烷基或-CO2Ci_4烷基； 各烷基是未取代的或被羥基、CV4烷氧基、鹵素或-SO2Ci_4烷基取代； 或者Rb和IT連同與其相連的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基， 所述單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或被Ci_4烷基、-so2Ci_4烷基、-coci_4烷基或-C0 2(^_4烷 基取代；且 n是0_3的數(shù)字。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是式（III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
其中 R2是H或-CF3; X是 _S02_、_0_、_NH_ 或 _C0_ ; G2、G4和G6各自獨(dú)立地是CH或N; R5是C烷基，其可選被-NRbf取代； Rb和R^各自獨(dú)立地是H或C烷基；或者Rb和R^連同與其相連的氮一起形成單環(huán)雜 環(huán)烷基環(huán)，所述單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或被(V4烷基取代；且 n是0或1。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X是-SO2_。
5. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，G4和G6各自是CH。
6. 如權(quán)利要求3所述的化合物，其中n是0。
7. -種選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽： N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交┼邕?2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）-5-((4-(甲磺酰基）哌嗪-1-基）甲 基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- (4-氯苯氧基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N1- (4-氯苯基）-N4- (1，3, 4-噻二唑-2-基）苯-1，4-二胺； (4-((1，3,4_噻二唑-2-基）氨基）苯基）（4-氯苯基）甲酮； N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-N4-(1，3, 4-噻二唑-2-基）苯-1，4-二胺； N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基）芐基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； (4-((1，3,4_噻二唑-2-基）氨基）苯基）（4-氯_3_(三氟甲基）苯基）甲酮； N_(4' -氯-3' -(三氟甲基）-[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?4H-1，2, 4-三唑-3-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?1H-四唑-5-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?1，3, 4-噁二唑-2-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1H-咪唑-5-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?1H-吡咯-2-胺； N- (6- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）吡啶-3-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺；N- (2- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；┼奏?5-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(3-((4-氯_3_(三氟甲基）苯基）磺酰基）-1，2,4_三嗪-6-基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； N-(6-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；?1，2, 4, 5-四嗪-3-基）-1，3, 4-噻二 唑-2-胺； N- (5- ((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-(三氟甲基）苯基）磺?；┻拎?2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-(三氟甲氧基）苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-氟苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-((二甲基氨基）甲基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； 5_ (氮雜環(huán)丙烷-1-基甲基）-N- (5- ((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）-1，3, 4-噻二 唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）-5-(哌啶-1-基甲基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）-5-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1，3, 4-噻 二唑-2-胺； N- (5- ((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）-5-(嗎啉代甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； 2- (5- ((5- ((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）乙醇； 5-(氨基甲基）-N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-l，3,4-噻二唑-2-胺； N-((5-((5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）甲基） 乙酰胺； N-((5-((5-((4-氯苯基）磺?；┻拎?2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）甲基） 甲磺酰胺； N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺?；?3-氟苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺；N-(4-((3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(2-氯-4-((3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?1，3, 4-噻二唑-2-胺； 5-溴-N- (4- ((3-(三氟甲基）苯基）磺?；┍交?1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(4-((3-(三氟甲氧基）苯基）磺?；┍交?1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- ((4-氟苯基）磺?；┍交?1，3, 4-噻二唑-2-胺；和N-(4-((2-氯-4-氟苯基）磺?；┍交1，3, 4-噻二唑-2-胺。
8. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含（a)至少一種權(quán)利要求1所述的式（I)的化 合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及（b)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9. 一種治療與自噬或PI3K-AKT-MT0R通路相關(guān)聯(lián)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法 包括給予需要該治療的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，所述疾病或醫(yī)學(xué)病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、額顳 癡呆、路易體癡呆、ro癡呆、多系統(tǒng)萎縮癥、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化、癌癥、感染、克羅恩 氏病、心臟病和衰老。
【專利摘要】本發(fā)明涉及某些芳基或雜芳基取代的苯衍生物、含有它們的藥物組合物以及使用它們的方法，包括用于調(diào)節(jié)自噬或阻止、逆轉(zhuǎn)、延緩或抑制PI3K-AKT-MTOR通路的方法，以及治療自噬或PI3K-AKT-MTOR通路相關(guān)疾病的方法。
【IPC分類】A61K31-4196, A61K31-496, A61P31-00, A61K31-4164, A61K31-433, C07D233-88, A61P35-00, A61K31-5377, C07D417-12, C07D257-06, A61P21-00, A61K31-395, A61K31-53, C07D207-34, C07D285-135, A61K31-426, A61K31-497, A61P25-16, A61P25-28, A61P1-00, A61K31-4439, C07D249-14, A61P39-00, A61K31-41, C07D417-14, A61K31-40, A61K31-4245, A61P9-00, C07D271-113, A61P25-14, C07D277-42
【公開號(hào)】CN104703985
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380052581
【發(fā)明人】W·賴斯德羅, E·M·斯托金
【申請(qǐng)人】神經(jīng)孔療法股份有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年8月8日
【公告號(hào)】CA2881472A1, EP2882726A2, US20150197513, WO2014026039A2, WO2014026039A3, WO2014026039A4