組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中治療癌癥的方法和用于所述治療中的組合。具體而 言，本發(fā)明涉及一種新組合，其包含一種粘著斑激酶（FAK)抑制劑：2-[(5_氯-2-{[3-甲 基-1-(1-甲基乙基）-lH-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲 酰胺或其可藥用鹽，以及一種促分裂原活化蛋白（MP)激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK)激 酶（下文稱為MEK)抑制劑：N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基）-6,8_二甲 基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其 可藥用鹽或溶劑合物，包含所述組合的藥物組合物，以及在癌癥的治療中使用所述組合的 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] -般地，癌癥起因于控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡性細(xì)胞死亡的正常過程的失調(diào)。 細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）在胚胎發(fā)育和各種疾病如變性神經(jīng)元疾?。╠egenerative neuronaldisease)、心血管疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。一種最常研究的途 徑（其涉及細(xì)胞凋亡的激酶調(diào)節(jié)）是從細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體到細(xì)胞核的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (CrewsandErikson,Cell, 74:215-17, 1993)〇
[0003] 酪氨酸激酶在包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和細(xì)胞遷移在內(nèi)的許多細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中 起著重要作用。已知的是，某些酪氨酸激酶通過突變激活或在多種人的癌癥中異常表達(dá)。例 如，發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)在乳腺癌、肺癌、腦癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、胃癌和其他人 的癌癥中突變和/或過表達(dá)。已顯示EGFR的酪氨酸激酶活性的選擇性抑制劑在具有突變 的和/或過表達(dá)的EGFR的癌癥的治療中具有臨床價(jià)值。由此，特定的酪氨酸激酶的選擇性 抑制劑有用于治療增殖性疾病如癌癥。
[0004] FAK(由基因PTK2編碼）是來自整聯(lián)蛋白和生長(zhǎng)因子受體的整合信號(hào)的非受體酪 氨酸激酶。已報(bào)道FAK在細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、粘附、遷移和侵襲的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用（McLean等 人，2005，NatRevCancer5:505-515)。此外，F(xiàn)AK在多種酪氨酸殘基上被調(diào)節(jié)并通過磷 酸化激活。已經(jīng)證實(shí)FAKmRNA和/或蛋白在人的實(shí)體瘤中過表達(dá),所述腫瘤包括但不限 于，乳腺、結(jié)腸、甲狀腺、肺、卵巢和前列腺的癌癥；還包括血液來源的癌癥，包括但不限于白 血病，例如急性髓性白血病（AML)。（Owens等人，1995,CancerResearch55:2752-2755; Agochiya等人，1999,Oncogene18:5646-5653 ;Gabarro_Niecko等人，2003,Cancer MetastasisRev. 22:359-374;Recher等人，2004,CancerResearch64:3191-3197;Zhao andGuan，28:35-49,2009，CancerMetastasisRev.)。更顯著的是，有證據(jù)表明憐酸化 的FAK在惡性組織中較正常組織中增加（Grisaru-Granovsky等人，2005,Int.J.Cancer 113:372-378)并且可代表著轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志。FAK活性清楚地牽涉在晚期和轉(zhuǎn)移性人癌癥 中（ZhaoandGuan，28:35-49,2009,CancerMetastasisRev.)。
[0005] 已知MEK作為介導(dǎo)Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激酶涉及在細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中， 并且Raf家族（B-RafX-Raf等）激活MEK家族（MEK-UMEK-2等），以及MEK家族激活ERK 家族（ERK-1 和ERK-2)。
[0006] 已經(jīng)屢次觀察到Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在癌癥，特別是胰腺癌、肺癌、乳腺癌 等中的激活。
[0007] 此外，由于信號(hào)分子如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等產(chǎn)生的信號(hào)集中到MEK-ERK的激 活中，認(rèn)為這些功能的抑制劑與阻抑上游激酶如RTK和Raf?的功能相比，更有效地阻抑 Raf-MEK-ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0008] 此外，還已知的是，具有MEK抑制性活性的化合物有效誘導(dǎo)ERK1/2活性的 抑制和細(xì)胞增殖的阻抑（TheJournalofBiologicalChemistry,vol. 276,No. 4， pp. 2686-2692, 2001)，并且預(yù)期所述化合物對(duì)由不希望的細(xì)胞增殖如腫瘤發(fā)生和/或癌癥 引起的疾病顯示出效果。
[0009] 提供下述的新療法將是有用的：即為受癌癥影響的患者提供更有效的和/或增強(qiáng) 的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種組合，包含：
[0011] ⑴結(jié)構(gòu)⑴的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合，其包含： (i) 結(jié)構(gòu)⑴的化合物：
或其可藥用鹽；以及 (ii) 結(jié)構(gòu)（Π )的化合物：
或其可藥用鹽或溶劑合物。
2. 組合試劑盒，其包含權(quán)利要求1的組合以及一種或多種可藥用載體。
3. 權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的組合，其中結(jié)構(gòu)（I)的化合物的量為選自IOmg至 1，OOOmg的量,并且該量每天給藥一次或兩次，以及結(jié)構(gòu)（II)的化合物的量為選自0.1 mg至 5mg的量，并且該量每天給藥一次。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合在制備用于治療癌癥的一種或多種藥物中的用途。
5. 在有需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括體內(nèi)給藥所述人治療有效量的 2_[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨 基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可藥用鹽，以及N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物的組合，其中所述組合在規(guī)定的時(shí)期內(nèi)給藥，以及 其中所述組合給藥一段持續(xù)的時(shí)間。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}_4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可藥用鹽的量選自約 20mg至約800mg，并且該量每天給藥一次或兩次，以及N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物的量選自約〇. 125mg至約5mg，并且該量每天給藥一 次。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基} -4-吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽的量選自約20mg至 約500mg，并且該量每天給藥一次或兩次；以及N- {3- [3-環(huán)丙基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨 基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯 基}乙酰胺二甲基亞砜的量選自約〇. 125mg至約4mg，并且該量每天給藥一次；以及 所述組合給藥至少連續(xù)14天的一段時(shí)間。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽和N-{3-[3-環(huán)丙 基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亞砜在彼此間隔12小時(shí)內(nèi)給藥，連續(xù)1至3 天，接著給藥2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-IH-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽，連續(xù)3至7天，任選接著為一個(gè)或多個(gè)周期的 重復(fù)給藥。
9. 在有需要的人中治療選自下述的癌癥的方法：腦（神經(jīng)膠質(zhì)瘤）、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、 星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、Bannayan-Zonana綜合征、考登病、小腦發(fā)育不良性神 經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、腎母細(xì)胞瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細(xì)胞 瘤、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨 巨細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性 白血病、毛細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性中性粒細(xì)胞 性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤、成免疫細(xì)胞性大細(xì)胞白血病、套細(xì) 胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤巨核細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性巨核細(xì)胞性白血病、早幼 粒細(xì)胞性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰 癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔 癌、嘴部的癌癥、GIST(胃腸道間質(zhì)瘤）和睪丸癌，所述方法包括體內(nèi)給藥所述人治療有效 量的2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]氨基}-4_吡啶基）氨 基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可藥用鹽，以及N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-碘-苯 基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物的組合，其中所述組合在規(guī)定的時(shí)期內(nèi)給藥，以及 其中所述組合給藥一段持續(xù)的時(shí)間。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基}_4_吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺或其可藥用鹽的 量選自約IOmg至約1，OOOmg,并且該量每天給藥一次或兩次，以及N- {3- [3-環(huán)丙 基-5- (2-氟-4-碘-苯基氨基）-6, 8-二甲基-2, 4, 7-三氧代-3, 4, 6, 7-四氫-2H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可藥用鹽或溶劑合物的量選自約0.1 mg至約5mg， 并且該量每天給藥一次。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中2-[(5_氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基）-1Η-吡 唑-5-基]氨基} -4-吡啶基）氨基]-N-(甲基氧基）苯甲酰胺鹽酸鹽的量選自約20mg至 約800mg，并且該量每天給藥一次或兩次，以及N-{3-[3-環(huán)丙基-5-(2-氟-4-