Mapk信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及MAPK信號(hào)通路抑制劑的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，是一種MAPK信號(hào)通路抑制劑作 為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 包蟲病(Echinococcosis),呈世界性分布，亦稱為棘球蝴病，它的蝴蟲寄生于人體 將導(dǎo)致嚴(yán)重的人畜共患病。目前公認(rèn)的有4種，即細(xì)粒棘球蝴緣蟲(E.granuIosus，E.g)、少 節(jié)棘球蝴緣蟲(E.oliga;rthtus, E.0)、多房棘球蝴緣蟲(E. multi Ioculari s,E.m)和福氏棘 球蝴緣蟲（E . VOgeli ,E .V)，然而95%的病例為細(xì)粒棘球蝴（Echinococcus granulosus , E.g)感染所致的囊型包蟲病(切stis Echinococcosis, CE)。內(nèi)蒙古、四川、甘肅、寧夏、新 疆、青海等屯大省區(qū)為高發(fā)區(qū)，遭受威脅人口已達(dá)6600萬，年經(jīng)濟(jì)損失逾30億元左右，成為 西部農(nóng)牧民"因病致貧，因病返貧"的重要原因，2006年中國將其列入免費(fèi)救助的衛(wèi)生計(jì)劃 之中。
[0003] 目前，學(xué)者認(rèn)為包蟲病W手術(shù)切除病灶為主，對于術(shù)后預(yù)防或者無法實(shí)施手術(shù)的 CE患者臨床給予口服ABZ(阿苯達(dá)挫）片劑或者脂質(zhì)體，臨床上使用ABZ后出現(xiàn)多種不良的 毒、副反應(yīng)，導(dǎo)致其使用受限。由于包蟲病尚沒有理想的防治措施，至今仍嚴(yán)重危害人類及 家畜的健康，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。在家畜飼養(yǎng)管理中，手術(shù)治療因其成本相對較高且容易 復(fù)發(fā)而很難用于生產(chǎn)實(shí)踐，因此藥物治療對于該病則顯得尤為重要。同時(shí)，對于包蟲病患者 中實(shí)施手術(shù)的病人，術(shù)后仍然需要持續(xù)用藥2年W上，并在10年內(nèi)定期進(jìn)行復(fù)查防止術(shù)后復(fù) 發(fā);而對于不能實(shí)施手術(shù)的患者只能長期服用苯并咪挫類藥物進(jìn)行治療。苯并咪挫類藥物 主要為阿苯達(dá)挫和甲苯達(dá)挫，該類藥物通過對蟲體e-化bulin具有高度親和力，因此抑制寄 生蟲微管的聚合作用而殺死蟲體，其中阿苯達(dá)挫因吸收性較好而應(yīng)用更為廣泛。但目前很 多報(bào)道已表明，因該運(yùn)類藥物祀點(diǎn)即蟲體e-tubulin與宿主e-tubulin氨基酸序列同源性高 達(dá)94%，導(dǎo)致藥物不僅與蟲體0-化bulin能夠產(chǎn)生相互作用，而且導(dǎo)致藥物與宿主P-^bulin 也能夠產(chǎn)生相互作用，而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，然而更糟糕的是除運(yùn)類藥物外病人尚無其他 選擇。另一方面，人們發(fā)現(xiàn)通過苯并咪挫與化哇酬的聯(lián)合用藥，能夠提高苯并咪挫治療包蟲 病的效果，但運(yùn)一方法卻僅適用于部分患者，雖然化哇酬為成功治療血吸蟲病的有效藥物， 但近十年里臨床出現(xiàn)了化哇酬抗藥性不斷增長的現(xiàn)象，同時(shí)在動(dòng)物研究領(lǐng)域，因改變苯并 咪挫祀點(diǎn)結(jié)構(gòu)而導(dǎo)致抗藥性增加的現(xiàn)象也已報(bào)道。
[0004] 因此，對于防治包蟲病而積極尋找新藥物及其作用祀點(diǎn)和非手術(shù)治療方法的意義 重大。近年來，治療包蟲病藥物的研發(fā)從不同角度切入，主要從發(fā)現(xiàn)新藥等方面進(jìn)行研究。
[0005] 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)家族是細(xì)胞 內(nèi)廣泛存在且非常保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶超家族，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中一 組主要的信號(hào)分子。近年來，研究人員認(rèn)為調(diào)控細(xì)胞增殖等重要生理功能的信號(hào)通路，可能 為適宜的候選祀點(diǎn)，因?yàn)檫\(yùn)類因子在宿主體內(nèi)雖然存在相似物，但卻表現(xiàn)為較低的同源性， 當(dāng)與藥物成分競爭結(jié)合時(shí)則較宿主相似物更具有顯著地親和力。因此基于宿主與寄生蟲信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究，利用大量人類同源物結(jié)構(gòu)和功能方面的數(shù)據(jù)將能夠?qū)崿F(xiàn)藥物候選祀點(diǎn) 的篩選。同時(shí)，隨著腫瘤研究領(lǐng)域中一些腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)因子的深入研究，如EGF受體和 MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)元件，其相關(guān)活性抑制劑及藥物相關(guān)的細(xì)胞生物學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)， 都將有效地促進(jìn)抗寄生蟲藥物的發(fā)展，并能減少研究成本和時(shí)間。如利什曼原蟲中，目前能 夠利用有效抑制PKB/Akt信號(hào)通路的抗腫瘤藥物米替福新成功地治療利什曼病。然而具有 抗腫瘤藥效的MAPK信號(hào)通路抑制劑Sorafenib、U0126和PD184352尚未見報(bào)道其可應(yīng)用于治 療囊型包蟲病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種MAPK信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。本 發(fā)明首次公開了 MPK信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明首次還 公開了 MAPK信號(hào)通路抑制劑中的甲苯橫酸索拉非尼片或U0126或PD184352作為制備治療囊 型包蟲病藥物的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是通過W下措施來實(shí)現(xiàn)的：一種MAPK信號(hào)通路抑制劑作為制備 治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。
[0008] 下面是對上述發(fā)明技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)化或/和改進(jìn)： 上述MAPK信號(hào)通路抑制劑為甲苯橫酸索拉非尼片或U0126或PD184352。
[0009] 本發(fā)明首次公開了 MAPK信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。本 發(fā)明還首次公開了 MPK信號(hào)通路抑制劑中的甲苯橫酸索拉非尼片或U0126或PD184352作為 制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用，通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，甲苯橫酸索拉非尼片或U0126 或PD184352對囊型包蟲病的治療效果優(yōu)于或相當(dāng)于臨床常用的阿苯達(dá)挫治療囊型包蟲病 的治療效果，說明MAPK信號(hào)通路抑制劑對囊型包蟲病具有治療效果，尤其是甲苯橫酸索拉 非尼片或U0126或PD184352,即說明MAPK信號(hào)通路抑制劑對囊型包蟲病能夠作為新型的抗 包蟲病藥物，尤其是甲苯橫酸索拉非尼片或U0126或PD184352能夠作為新型的抗包蟲病藥 物，從而為囊型包蟲病的治療提供新途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 本發(fā)明不受下述實(shí)施例的限制，可根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案與實(shí)際情況來確定具體 的實(shí)施方式。
[0011] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述： 實(shí)施例1:該MAPK信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型包蟲病藥物的應(yīng)用。
[0012] 實(shí)施例2:作為上述實(shí)施例的優(yōu)化，MAPK信號(hào)通路抑制劑為甲苯橫酸索拉非尼片 (Sorafenib)或U0126或PD184352。
[0013] 下面為根據(jù)本發(fā)明中上述實(shí)施例所述的MAPK信號(hào)通路抑制劑作為制備治療囊型 包蟲病藥物的應(yīng)用的具體藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)： 1.實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 無菌條件下挑選直徑為2mm至3mm、大小均一的細(xì)粒棘球蝴囊泡，腹腔注射接種于BaA/ C小鼠（6周齡至8周齡，體重16g至20g)體內(nèi)，注意操作要穩(wěn)，否則損傷較大，推注細(xì)粒棘球蝴 囊泡時(shí)，一定要確保沒有空氣進(jìn)入;造模時(shí)間為6個(gè)月，當(dāng)Ba化/c小鼠接種細(xì)粒棘球蝴囊泡6 個(gè)月后，通過腹部B超檢查Ba化/c小鼠動(dòng)物模型，腹部中存在直徑超過0.5cm的細(xì)粒棘球蝴 囊泡的Ba化/c小鼠，為造模成功的囊型包蟲病小鼠動(dòng)物模型。
[0014] 將造模成功的囊型包蟲病小鼠分為5組，每組10只，分別為溶劑組、陽性藥物組 (ABZ 組即阿苯達(dá)挫組 XSorafenib 組（給藥 Sorafenib)、U0126 組（給藥 U0126)和 PD184352 (給藥PD184352)組，Sorafen化組和U0126組的給藥劑量均為30 mg/kg/day，PD184352組的 給藥劑量為60 mg/kg/day，陽性藥物組給藥阿苯達(dá)挫，阿苯達(dá)挫的給藥劑量為50