芳香多環(huán)羧酸衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及芳香多環(huán)駿酸衍生物類GPR40受體激動劑、 其藥學(xué)上可接受的鹽、其醋W及它們的立體異構(gòu)體，該些化合物的制備方法、藥物制劑及藥 物組合物，W及該些化合物作為GPR40受體激動劑用于制備預(yù)防和/或治療糖尿病和代謝 性病癥的藥物中的應(yīng)用。 2、
【背景技術(shù)】
[0002] 最新研究表明，GPR40受體激動劑類化合物是治療II型糖尿病的一種新藥物，其 改善血糖控制效果與格列美脈相似，但引起低血糖的風(fēng)險明顯低于后者。
[0003] II型糖尿病是最常見的糖尿病類型。目前美國約有1. 5億人患有糖尿病，其中90% 是II型糖尿病。對人群總體健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。隨著我國 經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人民物質(zhì)生活的改善，我國已成為糖尿病患病人數(shù)最高的國家之一。糖 尿病W及它們的并發(fā)癥已成為21世紀(jì)全球重大的公共衛(wèi)生問題，根據(jù)2007~2008年全國 糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，在年齡> 20歲的中國人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分別 為9. 7%和15. 5%，W此推算目前中國約有9240萬成年人患有糖尿病，為2003年的4倍。
[0004] 該病主要是由于機(jī)體對膜島素的反應(yīng)降低，從而導(dǎo)致血糖升高和各種慢性疾病。 II型糖尿病患者中大約只有1/2能將血糖控制在理想水平。
[0005] 游離脂肪酸受體1 (FFAR1)，或稱為G蛋白偶聯(lián)受體40佑RP40)在刺激和調(diào)節(jié)膜島 素生成過程中起關(guān)鍵作用。游離脂肪酸（FFA)經(jīng)由GPR40引起細(xì)胞內(nèi)巧離子濃度升高的機(jī) 巧;葡萄糖濃度升高加速細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝，引起胞液中ATP/ADP水平上升，關(guān)閉ATP依 賴的鐘離子通道，引起細(xì)胞膜去極化，激活L型巧離子通道打開。然后FFA刺激細(xì)胞膜上走 次跨膜受體GPR40,循磯脂醜肌醇信息轉(zhuǎn)到途徑，刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上釋放巧離子，并進(jìn)一步打開 L型巧離子通道，引起細(xì)胞外巧離子內(nèi)流，大大升高細(xì)胞內(nèi)巧離子濃度，從而導(dǎo)致膜島素分 泌。當(dāng)餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高時，F(xiàn)FAR1通過刺激膜島目細(xì)胞釋放膜島素來降低血 糖水平。因此能激活FFAR1的藥物，通過幫助糖尿病患者釋放更多的膜島素進(jìn)而有效地控 制血糖水平。
[0006] GPR40受體激動劑，是W葡萄糖依賴方式來增強(qiáng)膜島素分泌的新型口服藥物，通過 刺激膜島目細(xì)胞分泌膜島素而發(fā)揮作用，值得注意的是，此類藥物只有在患者最需要的時 候巧日餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升時）才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升時，即 當(dāng)血糖水平正常時，該激動劑對膜島素分泌無任何作用。因此，GPR40受體激動劑既可W有 效控制血糖升高，又可W使低血糖的發(fā)生風(fēng)險最小化。
[0007] 考慮到很多藥物（例如格列美脈等）治療后頻發(fā)低血糖，而GPR40受體激動劑治 療后低血糖風(fēng)險較低。該表明W FFAR1為祀點(diǎn)治療II型糖尿病有明顯的優(yōu)勢。
[0008] 長期臨床實驗的安全性和有效性也將證明GPR40受體激動劑可W在II型糖尿病 中的藥物治療中占有一席之地。
[000引通過使用GPR40受體激動劑，可有效地治療具有相同發(fā)病機(jī)制的糖尿病，迄今為 止，還沒有WGPR40為祀標(biāo)的正式上市新藥。W02008001931 (公開日2008.01.03)中公開 了由化keda公司開發(fā)的處于臨床實驗HI期的藥物TAK-875,用于治療糖尿病，已經(jīng)取得了 明確的療效。因此，研發(fā)具有更強(qiáng)的藥理活性，更高的安全性的GPR40激動劑，對于治療II 型型糖尿病具有非常重要的意義，且市場巨大。
[0010]
【主權(quán)項】
1. 通式（I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體：
其中， R1為氫原子，任選被取代基取代的3-14元環(huán)烷基，3-14元雜環(huán)基，6-14元芳基或5-14 兀雜芳基，所選取代基選自鹵素原子、羥基、氣基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基和芳基。 R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子、羥基或任選被取代基取代的Cp 6烷基， 所述取代基選自鹵素原子、羥基、氣基、鹵代Cp6烷基、Cp6烷基撰基或Cp6烷基橫醜基。
2. 通式（I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，具有如下通式 (II)所示結(jié)構(gòu)： 其中
札、R2、R3、R4、R5如權(quán)利要求1所定義。
3. 權(quán)利要求1或2中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中 R1為任選被取代基取代的3-7元環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)基，6-8元芳基或5-8元雜芳基，所 選取代基選自鹵素原子、羥基、氣基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烷氧基和芳基； R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、鹵素原子或Cp 4烷基。
4. 權(quán)利要求3中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中， R1為5-6元雜環(huán)基、5-6元環(huán)烷基或5-6元雜芳基； R2、R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自氫原子、氟原子、氯原子或CV 4烷基。
5. 權(quán)利要求4中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體： 其中， R1為四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫噻吩或四氫吡喃基； R2、R3分別為甲基；R4、R5分別為氫原子。
6. 權(quán)利要求5中所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，所述化合 物為：
7. 含有權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立 體異構(gòu)體的藥物組合物，其特征在于包括一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于還包括一種或多種其他藥物，所述其 他藥物可以是治療糖尿病的藥物、治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、治療高脂血癥的藥物、抗高血 壓藥物、抗肥胖藥物、利尿藥、化療藥物、免疫治療藥物、抗炎藥物、抗血栓藥物、用于骨質(zhì)疏 松的治療藥物、纖維素類、抗癡呆藥物、用于尿頻或尿失禁的治療藥物、用于排尿困難的治 療藥物。
9. 權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備GPR40受體激動劑用于預(yù)防和/或治療糖尿病 的藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異 構(gòu)體在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多環(huán)羧酸衍生物類GPR40受體激動劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、其酯或其立體異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4和R5如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，藥物制劑及藥物組合物，以及所述化合物和藥物組合物在制備作為GPR40受體激動劑用于預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P3-04, A61P13-12, A61K31-381, C07D409-12, A61P29-00, A61P37-02, A61P3-10, A61P3-06, A61P5-50, A61P3-00
【公開號】CN104650055
【申請?zhí)枴緾N201310596387
【發(fā)明人】吳永謙
【申請人】山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月22日