一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療肝病的口冬氨酸鳥氨酸的制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 口冬氨酸鳥氨酸，化學(xué)名口冬氨酸鳥氨酸鹽，是由德國麥?zhǔn)洗笏帍S制備，2009年 7月首次在美國上市，可保護(hù)肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，改善肝組織的微循環(huán)，有利于肝細(xì)胞的能量 供應(yīng)，疏通了毛細(xì)膽管，促進(jìn)膽汁排泄，有促進(jìn)肝細(xì)胞再生、恢復(fù)肝細(xì)胞的功能，能保護(hù)和促 進(jìn)線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的恢復(fù)，具有增強(qiáng)枯否代細(xì)胞功能及對(duì)肝細(xì)胞膜的保護(hù)作用，能改 善癒膽狀態(tài)、縮短病程、提高治愈率，臨床主要用于治療肝炎、肝硬化、肝性腦病、肝昏迷?？?冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細(xì)胞代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，因而能夠 協(xié)助清除對(duì)人體有害的目由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞 自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體能量平衡，主要用于治療因急慢性 肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎等所致的高血氨癥，特別適用于肝臟病患所引起的中樞神經(jīng) 系統(tǒng)癥狀的解除及肝昏迷的搶救。因?yàn)樗牧己盟幮?，所W開發(fā)口冬氨酸鳥氨酸有良好的 市場前景，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益?？诙彼狲B氨酸結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，包括：將鳥氨酸鹽酸鹽和門冬氨酸在溶劑存在下 進(jìn)行反應(yīng)制備門冬氨酸鳥氨酸，其特征在于：反應(yīng)過程中不斷抽出產(chǎn)生的鹽酸氣體，同時(shí)不 斷向反應(yīng)體系中加入溶劑保持溶劑體積接近或等于初始加入體積。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是：所述制備方法在加熱條件下進(jìn)行，優(yōu)選 反應(yīng)溫度為30-80°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是：所述反應(yīng)體系中保持壓力為 0·l-4000Pa。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征是：鳥氨酸鹽酸鹽和門冬氨酸 的摩爾比為1 :〇. 9-1. 1，優(yōu)選為1 :1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是：所述溶劑為極性溶劑，優(yōu)選水或醇，所 述醇優(yōu)選甲醇或乙醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征是：所述溶劑的用量與鳥氨酸鹽酸鹽 和門冬氨酸總質(zhì)量比例為2-3:1 (ml/g)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征是：所述溶劑為水時(shí)，反應(yīng)后將反應(yīng) 液加入甲醇或乙醇中，攪拌，析出沉淀，抽濾得門冬氨酸鳥氨酸粗品，甲醇或乙醇的用量優(yōu) 選為水的質(zhì)量的6-8倍；所述溶劑為醇時(shí)，反應(yīng)后直接將反應(yīng)液抽濾，得門冬氨酸鳥氨酸粗 品。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征是：還包括門冬氨酸精制的步 驟，具體為：將門冬氨酸鳥氨酸粗品用水溶解，然后加入甲醇或乙醇中進(jìn)行精制，抽濾得高 純度門冬氨酸鳥氨酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是：精制時(shí)，甲醇或乙醇的用量為水的質(zhì)量 的6-8倍。
10. -種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，其特征是包括以下步驟： (1) 、將L-鳥氨酸鹽酸鹽和門冬氨酸等摩爾混合，加入它們總質(zhì)量2倍的水溶解； (2) 、在30-80°C下反應(yīng)制備門冬氨酸鳥氨酸，反應(yīng)過程中保持壓力為0. l_4000Pa，將 反應(yīng)生成的鹽酸抽出，期間不斷加入純水，使反應(yīng)液液位始終保持在初始位置附近，到抽出 的氣體溶于水后檢測(cè)不到氯離子時(shí)停止反應(yīng)； (3) 、將溶液滴加到水質(zhì)量6-8倍的乙醇或者甲醇中，攪拌，析出沉淀，抽濾得門冬氨酸 鳥氣Ife粗品； (4) 將門冬氨酸鳥氨酸粗品溶于2質(zhì)量倍的純水中，然后將水溶液滴加到水質(zhì)量6-8倍 的乙醇或者甲醇中攪拌，析出沉淀，抽濾得高純度門冬氨酸鳥氨酸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，步驟包括：將鳥氨酸鹽酸鹽和門冬氨酸在極性溶劑存在下進(jìn)行反應(yīng)制備門冬氨酸鳥氨酸，反應(yīng)過程中不斷抽出產(chǎn)生的鹽酸氣體，同時(shí)不斷向反應(yīng)體系中加入極性溶劑保持極性溶劑體積接近或等于初始加入體積。本發(fā)明步驟簡單、易于操作，兩種原料直接投料一步出產(chǎn)品，反應(yīng)副產(chǎn)物少，后處理過程簡單，簡化了后期純化難度，所得門冬氨酸鳥氨酸收率高，純度高，克服了現(xiàn)有技術(shù)門冬氨酸鳥氨酸制備繁瑣、成本高、處理繁瑣的問題，大大降低了門冬氨酸鳥氨酸的制備難度；反應(yīng)無需大量的溶劑，溶劑相對(duì)毒性低，降低了對(duì)人體的傷害，也降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07C227-18, C07C229-24, C07C229-26
【公開號(hào)】CN104649920
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310573779
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請(qǐng)人】北京眾和民健醫(yī)藥科技有限公司, 山東富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月18日