2, 3_f]喹挫啉-10-胺或4-取代芳胺 基-6-取代烷基-6H-[1，4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)_酮類化合物及其藥學上可接受 的鹽可用作治療或預防由表皮生長因子受體（EGFR)引起的疾病，包括表皮生長因子受體 的某些變種（例如L858R突變體激活，Exonl9缺失突變體的激活和T790M抗性突變體）。 這種化合物和其鹽可以用于許多不同的癌癥的治療或預防。本發(fā)明還涉及包含所述化合物 及其鹽，以及其有效的多晶型形式的藥物組合物，所述化合物的中間體，在使用各種不同形 式的EGFR介導的疾病的治療方法中使用的所述化合物和其鹽。
[0026] 本發(fā)明提供一種化合物的分子式如下結構式I或II :
[0027] 具有式（I)或（II)結構式表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2, 3-二氫-[1，4] 二噁烷[2, 3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g] 喹唑啉-7 (8H)-酮類化合物：
[0028]
【主權項】
1. 具有式（I)或（II)結構式表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2, 3-二氫-[1，4] 二噁烷[2, 3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g] 喹唑啉-7 (8H)-酮類化合物或者其藥學上可接受的鹽或其前藥分子：
其中，R1為I)-H，2) C ^C5的直鏈或支鏈烷基，3)烷氧基或烷氧基取代的C i-仏的直鏈或 支鏈烷基，4)含氮飽和雜環(huán)基或含氮飽和雜環(huán)基取代的C1-C5的直鏈或支鏈烷基； R2為I) -H，2)鹵素，3)芳香基烷氧基，4) C ^C3烷基，5) C ^仏的直鏈或支鏈烷氧基； R3為1)-H，2)鹵素，3) C2-C4不飽和烴基，4)硝基，5)氰基，6) C1-C3的直鏈或支鏈烷氧 基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于R 1中的烷氧基表示四氫呋喃烷氧基、四 氫吡喃燒氧基、二氧六環(huán)燒氧基、嗎啉燒氧基、(^-(：5的直鏈或支鏈燒氧基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于R2: 1) 鹵素為氟、氯、溴； 2) 芳香基烷氧基為氟代芐氧基、氯代芐氧基、溴代芐氧基、取代的芐氧基、氰基芐氧基、 硝基芐氧基、吡啶甲基、C1-C 3烷基取代的吡啶甲基、氟代吡啶甲基、氯代吡啶甲基； 3) 燒基為：甲基、乙基、丙基、異丙基； 4. C1-Cj^直鏈或支鏈烷氧基為：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其特征在于R 3: 1) 鹵素為氟、氯、溴； 2. C2-C4不飽和烴基為：乙烯基、丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、乙炔基、丙炔基、1- 丁炔 基、2-丁炔基； 3) (^-(：3的直鏈或支鏈烷氧基為：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
5. 權利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (a) 將2- (2-氯乙氧基）-3, 4-二羥基苯甲酸甲酯、碳酸鉀加入到N，N-二甲基甲酰胺混
合，在60°C攪拌2小時，冷卻至室溫后倒入冰水中，過濾，得式III表示的 化合物8-羥基-2,3-二氫苯并[b] [1,4]二噁英-5 -甲酸甲酯； (b) 將式III表示的化合物8-羥基-2, 3-二氫苯并[b][l，4]二噁英-5-甲酸甲酯、碳 酸鉀 和帶R1基團的鹵代烴或帶R1基團的醇通過反應轉化得到的鹵代烴加入到 極性非質子性溶劑中，加熱至40-KKTC反應2-6小時，得到式(]V)表示的 8-取代氧基-2,3-二氫苯并[b] [1,4]二噁英-5-甲酸甲酯化合物；
其中，R1表示的基團同權利要求書1所述； (c) 將式IV表示的化合物8-取代氧基-2, 3-二氫苯并[b][l，4]二噁英-5-甲酸甲酯 溶入
冰乙酸中，在低溫下滴加發(fā)煙硝酸和冰乙酸的混和酸，攪拌1-2小時， 倒入冰水屮打同體析出，分離T燥后溶于冰乙酸中，加鋅粉還原， 過濾后濾液濃縮，再加入乙酸乙釀溶解，水洗后干燥濃縮，分離得 到式(V)表示的6-胺基-8-取代氧基-2,3-二氫苯并[b] [1,4]二噁英-5-甲 酸甲醋，其中，R1表示的基團同步驟（b)所述； (d) 將式V所示化合物6-胺基-8-取代氧基-2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二噁英-5-甲 酸甲酯
溶于甲酰胺中，加熱攪拌至100-180°C反應10-20小時后冷卻至常溫，減 壓濃縮，同體物過濾下·燥后加入到二氣氣磷中，在80-130°C下反應12-24 小時，冷卻至常溫后，倒入冰水混介物屮，用碳酸鉀調(diào)pH至8,用乙酸 乙酯萃取后過濾、濃縮得得到式(VI)表示的10-氯-5-取代烷氧基-2,3 -二 氫-[1,4]一.噁烷并[2,3-f|_坐B林；其中，R1表示的基團同步驟(C)所述； (e) 將式VI所不化合物10-氯-5 -取代燒氧基-2, 3-二氫-[1，4]二嚼燒并[2, 3_f] 喹唑啉和3, 4-二取代苯胺溶解在異丙醇中，攪拌加熱至60-100°C反應2-8小時后冷卻至 常溫，濃縮，用硅膠柱層析分離得到式（I)表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2, 3-二 氫-[1，4]二噁烷并[2, 3-f]喹唑啉-10-胺；
其中，R1、R2、R3表示的基團同同權利要求書1所述。
6.權利要求1所述的化合物（II)的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (a)將4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基）-3-硝基苯甲酸甲酯加入到醋酸中，升溫至 40-80 °C, 攪拌下緩慢加入鐵粉，維持該溫度反應3-10小時，反應物消失 ^后，趁熱過濾，濾出物用熱乙酸洗滌后濃縮，剩余物倒入冰水 中有沉淀形成，過濾后水洗至中性，干燥，得式(VII)表示的3-
氧-3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯； (b) 將式VII所示化合物3-氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-甲酸甲酯加入 到硝
基甲烷中，常溫下緩慢滴加發(fā)煙硝酸后升至30-60°C反應2-4小 時，減壓蒸出溶劑硝基甲烷，剩余物倒入冰水中，收集沉淀后 水洗至中性，得到式VIII所示化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氫 -2H-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯； (c) 將式VIII表示的化合物7-硝基-3-氧-3, 4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪-6-甲酸 甲酯加
入到DMF中，再加入堿金屬碳酸鹽和帶R1取代基的鹵代烴， 升溫至40-100°C，反應4-10小時后冷卻至室溫，將反應液倒入 冰水中，過濾出沉淀，水洗至中性后干燥，得式（IX)所示化 合物4-取代-7-硝基-3-氧-3,4-二氫-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯， 其中，R 1表示的基團同同權利要求書1所述； (d) 將式IX所示化合物4-取代-7-硝基-3-氧-3, 4-二氫-2H-[1，4]苯并噁嗪-6-甲 酸甲酯
和少量鈀碳加入到溶劑甲醇中，氫氣氛中反應6?12小時后用硅 藻土過濾除去鈀碳，用甲醇洗滌，蒸出溶劑后所得固體用乙醇 重結晶，將該晶體溶于甲酰胺中，升溫至120-160°C，反應10~20 個小時后，減壓蒸餾除去大部分的甲酰胺，剩余物用甲醇洗滌， 過濾得式（X)所示化合物6-取代-3H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹唑啉-4, 7 (6H，8H)-二 酮，其中，R1表示的基團同步驟（c)所述； (e) 將式X所示化合物6-取代-3H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹唑啉-4, 7 (6H，8H)-二酮 加入三
氯氧磷中，加熱回流6?12小時后，蒸出大部分三氯氧磷，剩余物 中加入飽和碳酸氫鈉溶液至弱堿性，乙酸乙酯萃取，收集有機相， 脫除溶劑后得固體，柱層析分離純化得式（XI)所示化合物，R 1 表示的基團同步驟（c)所述； (f) 將式XI所示化合物6-取代-3H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹唑啉-4, 7 (6H，8H)-二酮 和3, 4-二取代苯胺加入到異丙醇中，回流反應4?12小時后將體系冷卻至室溫，有固體沉 淀生成，用柱層析分離純化得式（II)所示化合物；
其中，R1、R2、R3表示的基團同同權利要求書1所述。
7. -種治療腫瘤的藥用化合物，其由權利要求1-6項所述N-取代苯基-5-取代烷 氧基-2, 3-二氫-[1，4]二噁烷并[2, 3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷 基-6H-[1，4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)_酮類化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥 分子與藥學上可接受的載體組成。
8. 權利要求1-4項所述N-取代苯基-5-取代燒氧基-2, 3-二氫-[1，4]二嚼燒并 [2, 3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1，4]噁嗪并[3, 2-g]喹唑 啉-7 (8H)-酮類化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥分子在治療腫瘤的藥物中的應用。
9. 根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征是：所述腫瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳 腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質瘤、膠質母細胞瘤、卵巢癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、子宮 內(nèi)膜癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肝癌、胃腸間質瘤、甲狀腺癌、急性髓細胞性白血病、鼻咽 癌、膽管癌中的任一種。
【專利摘要】關于本發(fā)明所涉及N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氫-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺(I)或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(II)類化合物及其制備方法和作為用于治療癌癥的表皮生長因子受體抑制劑的應用，并包括EGFR的某些突變形式，這些化合物及其鹽類可用于治療或預防多種癌癥疾病。
【IPC分類】C07D498-04, C07D491-056, A61P35-02, A61P35-00
【公開號】CN104530063
【申請?zhí)枴緾N201510015411
【發(fā)明人】盛望, 楊磊夫, 潘智勇
【申請人】北京達立泰制藥科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月13日