本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝。

背景技術(shù)：

2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑主要用于醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥中間體、炸藥等領(lǐng)域，它的應(yīng)用范圍隨著對(duì)上述領(lǐng)域的開發(fā)而不斷擴(kuò)大，并在各個(gè)領(lǐng)域中均顯示出優(yōu)異性能，尤其在人用藥品領(lǐng)域其性能更加明顯。專利cn102177156中介紹了一種由該中間體制備的可用于治療由敏感性細(xì)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的抗感染藥物泰地唑利磷酸鹽，該藥物已經(jīng)于2014年6月20日獲美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，后又于2015年3月23日獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市，商品名：sivextro。

2004年yeongwoojo、weonbinim等人報(bào)道了采用氫氧化鉀為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)正相柱層析制備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應(yīng)方程式如下：

與

2011年，weonbinim、sunhochoi等人與williammahy等人報(bào)道了采用氫氧化鈉為縛酸試劑、碘甲烷為甲基化試劑、n,n-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)正相柱層析制備2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，反應(yīng)方程式如下：

與

目前生產(chǎn)2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑均采用碘甲烷、硫酸二甲酯等作為甲基化試劑，且經(jīng)dac制備液相色譜系統(tǒng)進(jìn)行分離而得到純品，上述的甲基化試劑不僅對(duì)人體健康有著極大的危害，而且在反應(yīng)過程中需要大量強(qiáng)堿，造成設(shè)備腐蝕，產(chǎn)生了大量的廢鹽，不符合環(huán)保的理念。經(jīng)檢索，沒有關(guān)于利用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，同時(shí)采用柱層析與結(jié)晶相結(jié)合的方式工業(yè)化生產(chǎn)2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的報(bào)道，因此，有必要開發(fā)一種綠色、高效，操作簡(jiǎn)單，能夠適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，且以高收率的方式得到高純度產(chǎn)物的工藝方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種綠色、環(huán)保、安全、低成本的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面采用百分含量為指標(biāo)監(jiān)控不同縛酸試劑、不同物料配比、不同甲基化試劑對(duì)反應(yīng)的影響，進(jìn)而確定最佳合成生產(chǎn)工藝。

另一方面采用百分含量為指標(biāo)監(jiān)控不同乙酸乙酯：正庚烷的比例、不同極性結(jié)晶溶劑對(duì)柱層析與結(jié)晶工藝的影響，進(jìn)而確定最佳純化工藝。

此外，采用核磁共振技術(shù)對(duì)相關(guān)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

具體地，所述的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備工藝，包括以下步驟：

(1)將5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加入縛酸試劑和甲基化試劑，在120～130℃下進(jìn)行反應(yīng)10h，得到產(chǎn)物；

(2)將步驟(1)得到的產(chǎn)物使用100～200目硅膠吸附，然后采用乙酸乙酯與正庚烷混合溶劑進(jìn)行快速柱層析分離，最后經(jīng)極性溶劑結(jié)晶，得到高純度的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

具體地，上述步驟(1)中的產(chǎn)物為化合物ⅱ與a的混合物，具體地，所述的反應(yīng)方程式如下：

與

上述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與n,n-二甲基甲酰胺的質(zhì)量比為1:5～1:20，優(yōu)選為：1:7～1:15，更優(yōu)選為：1:8～1:10。

所述的5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑與甲基化試劑的摩爾比為1:3～1:10，優(yōu)選1:5～1:7。

所述縛酸試劑選自：dabco(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)、dbu(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)、dmap(4-二甲氨基吡啶)、二異丙基乙胺、dbn(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺中的一種。

優(yōu)選地，所述縛酸試劑選自：dbu(1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯)。

所述的甲基化試劑為碳酸二甲酯(dmc)。

所述的乙酸乙酯與正庚烷的體積比為：1:1～1:10，優(yōu)選為：1:1～1:5，更優(yōu)選為：1:3。

所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、n-甲基吡咯烷酮中的至少一種，優(yōu)選為甲醇。

所述的產(chǎn)物與極性溶劑的質(zhì)量比為1:8～1:30，優(yōu)選1:10～1:20，更優(yōu)選1:10～1:15。

所述的結(jié)晶溫度為-10～30℃，優(yōu)選為：-10～-5℃。

本發(fā)明以正相柱層析和結(jié)晶相結(jié)合對(duì)制得的產(chǎn)物進(jìn)行純化處理，可有效將2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑和1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑分離，得到純度高的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：

本發(fā)明以碳酸二甲酯作為甲基化試劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸試劑(dbu)進(jìn)行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的制備，并將得到的產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯：正庚烷1:3(v/v)進(jìn)行快速柱層析分離，而后經(jīng)甲醇結(jié)晶，以高收率的方式得到高純度產(chǎn)物，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率達(dá)50％，純度達(dá)99％。此外，本發(fā)明提供的制備工藝綠色、環(huán)保、安全、低成本，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質(zhì)子nmr圖譜。

圖21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的溶液質(zhì)子nmr圖譜。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例12-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

(1)在25℃下，將10g5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑溶解于100mln,n-二甲基甲酰胺中，隨后加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(1eq)與碳酸二甲酯(6eq)，將反應(yīng)液升溫至125℃并反應(yīng)10h，高效液相結(jié)果顯示反應(yīng)結(jié)束。

(2)將反應(yīng)液降溫至25℃，采用2m鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至7.0，加入乙酸乙酯(500ml)與純化水，靜止分層，水相再次用乙酸乙酯(200ml)萃取一次，合并兩次有機(jī)相并減壓濃縮至干，少量二氯甲烷將濃縮物溶解并用150目硅膠吸附，采用乙酸乙酯：正庚烷＝1:3流動(dòng)相進(jìn)行洗脫，薄層層析監(jiān)控收集液，合并含有目標(biāo)產(chǎn)物洗脫相并減壓濃縮至干，濃縮物用甲醇(600ml)在回流狀態(tài)下溶解，然后降溫至25℃，進(jìn)一步降溫至-8℃并保溫?cái)嚢?h后過濾，濾餅真空干燥至恒重得白色固體2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。

經(jīng)檢測(cè)，2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的收率為50％，純度(面積歸一化法)為99％，熔點(diǎn)165℃～166℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.82hz，1h；m，j＝8.14hz，1h；m，j＝8.0hz，1h；s，4.45hz，3h)，nmr圖譜具體見圖1所示。

實(shí)施例21-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的合成

將實(shí)施例1中其他部分柱層析母液濃縮至干，經(jīng)二次柱層析分離純化得到白色固體1-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，經(jīng)檢測(cè)，其熔點(diǎn)為167℃～169℃，1h-nmr(400m，cdcl3):(m，j＝8.8hz，1h；m，j＝8.27hz，1h；m，j＝8.05hz，1h；s，4.49hz，3h)，nmr圖譜具體見圖2所示。

實(shí)施例3不同縛酸試劑以及不同的甲基化試劑對(duì)反應(yīng)的影響

分別比較以不同縛酸劑和不同甲基化試劑進(jìn)行2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑制備，對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見下表所示：

由上表可知，以碳酸二甲酯(dmc)作為甲基試劑，1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)作為縛酸劑制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑收率最高，可達(dá)59％。

實(shí)施例4不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結(jié)晶溶劑對(duì)純化的影響

分別比較以不同乙酸乙酯與正庚烷比例及不同結(jié)晶溶劑對(duì)2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑進(jìn)行純化的影響，結(jié)果見下表所示：

由上表可知，以乙酸乙酯：正庚烷體積比為1:3的流動(dòng)相對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行正相柱層析洗脫，并采用甲醇作為重結(jié)晶溶劑，制得的2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑純度最高，可達(dá)99％。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。