本申請為2011年11月11日提交的、發(fā)明名稱為“作為wnt通路拮抗劑的色烯衍生物及其類似物”的pct申請pct/ep2011/069927的分案申請，所述pct申請進入中國國家階段的日期為2013年7月12日，申請?zhí)枮?01180064964.7。本發(fā)明涉及具有具有下面給出的x3、x4、y1至y4、r1至r5、r6和r7的定義的通式(iic)的化合物和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明涉及所述化合物用于調(diào)節(jié)wnt信號通路活性的用途以及它們作為優(yōu)選用于癌癥治療的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：wnt信號通路在細胞增殖與分化的調(diào)節(jié)中起重要作用。已知wnt信號通路的異常激活促進不受控制的細胞生長和存活并因此可成為廣譜的人類癌癥和疾病中的主要推動力。例如，癌癥細胞系中異常wnt信號通路活性的抑制有效地阻斷它們的生長(n.barker和h.clevers“miningthewntpathwayforcancertherapeutics”，naturereviews，第5卷，2007，第997-1014頁；r.nusse，“wntsignallingindiseaseandindevelopment”，cellresearch，第15卷，2005，第23-32頁)。認為其他病癥和疾病也受異常wnt信號通路影響(參見例如以上引用的文獻)。wnt信號通路涉及很多蛋白，所述蛋白調(diào)節(jié)wnt信號分子的產(chǎn)生、它們與靶細胞上受體的相互作用以及細胞暴露于細胞外wnt配體而引起的靶細胞的生理響應(yīng)。所分泌的wnt家族的信號蛋白結(jié)合于靶細胞表面上的特異性卷曲蛋白(frizzled)(frz)受體復(fù)合物并激活不同的細胞內(nèi)通路，將所述細胞內(nèi)通路廣義地分類為常規(guī)或非常規(guī)wnt信號通路。簡而言之，常規(guī)通路調(diào)節(jié)細胞中蛋白β-連環(huán)蛋白的量及其進入細胞核的能力，在那里β-連環(huán)蛋白與tcf/lef蛋白家族的成員相互作用。β-連環(huán)蛋白和tcf在核內(nèi)形成激活轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物并激活wnt靶基因。核內(nèi)β-連環(huán)蛋白的存在是wnt信號通路中表明其激活的標志。wnt信號通路的概述可見于n.barker和h.clevers“miningthewntpathwayforcancertherapeutics”，naturereviews，第5卷，2007，第997-1014頁。細胞核內(nèi)tcf-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的存在導(dǎo)致遺傳程序的激活，據(jù)認為，所述遺傳程序通過刺激細胞生長、阻斷凋亡和改變細胞運動來促進癌癥形成。例如，結(jié)腸癌細胞中tcf-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物形成的人為破壞有效地阻斷靶基因激活并抑制體外生長。因此，預(yù)期設(shè)計用來抑制wnt信號通路從而抑制細胞核內(nèi)形成tcf-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的藥物對于治療一系列癌癥以及與wnt信號通路相關(guān)的其他疾病具有巨大潛力。因此，存在對調(diào)節(jié)wnt信號通路、從而開辟用于治療與wnt信號的異常激活相關(guān)的病癥和/或疾病的新途徑的新化合物的強烈需求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供此類化合物。通過具有通式(i)化合物來實現(xiàn)這一目的其中x1、x2、x3和x4各自獨立地是n或cr8，其中r8可以相同或不同，并且其中x1、x2、x3和x4基團的至多3個可以是n；a選自含有1至3個選自n、o和s的雜原子的5元至6元芳族或雜芳族環(huán)，其中a任選地被1至5個可以相同或不同的取代基r取代；r選自oh；鹵素；cn；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r1a；c(o)or1a；c(o)n(r1ar1b)；c(o)nr1a(r1br1c)；c(nr1ar1b)nor1c；c(nr1ar1b)noc(o)r1c；s(o)2n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)s(o)2or1b；c(r1a)n(r1b)；c(r1a)nor1b；c(r1a)nn(r1br1c)；c(o)n(r1a)or1b；c(nr1a)n(r1br1c)；c(nr1a)n(r1b)or1c；c(nr1a)n(r1b)n(r1cr1d)；n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2n(r1br1c)；n(r1a)c(o)r1b；n(r1a)s(o)2r1b；n(r1a)s(o)r1b；n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)c(o)or1b；sr1a；s(o)2or1a；s(o)2n(r1ar1b)；s(o)n(r1ar1b)；s(o)2r1a；s(o)r1a；or1a；oc(o)r1a；以及oc(o)n(r1ar1b)；并且其中烷基、烯基、炔基(alkinyl)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的基團r10取代；并且任選地，兩個相鄰取代基r一起形成任選地被一個或多個可以相同或不同的基團r10取代的5元至7元芳族環(huán)、雜芳族環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)；r1a、r1b、r1c以及r1d各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同r10取代；r10選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or10a；c(o)r10a；c(o)or10a；c(o)n(r10ar10b)；n(r10ar10b)；oc(o)r10a；n(r10a)c(o)r10b；s(o)2n(r10ar10b)；s(o)n(r10ar10b)；s(o)2n(r10a)c(o)n(r10br10c)；s(o)2r10a；s(o)r10a；s(o)2or10a；n(r10a)s(o)2n(r10br10c)；sr10a；n(r10a)s(o)2r10b；n(r10a)s(o)r10b；n(r10a)c(o)n(r10br10c)；n(r10a)c(o)or10b；以及oc(o)n(r10ar10b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r10a、r10b和r10c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r6選自h；oh；cn；鹵素；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r6a；c(o)or6a；c(o)n(r6ar6b)；c(o)n(r6a)or6b；c(o)n(r6a)n(r6br6c)；c(nr6a)n(r6br6c)；c(nr6a)n(r6b)or6c；c(nr6a)n(r6b)n(r6cr6d)；cr6anor6b；sr6a；s(o)r6a；s(o)2r6a；s(o)2or6a；s(o)2n(r6ar6b)；s(o)n(r6ar6b)；n(r6a)s(o)2n(r6br6c)；n(r6a)s(o)2r6b；n(r6a)s(o)r6b；n(r6a)s(o)2or6b；n(r6ar6b)；n(r6a)c(o)r6b；n(r6a)c(o)n(r6br6c)；以及n(r6a)c(o)or6b；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r11取代；r6a、r6b、r6c以及r6d各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r11取代；r11選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)c(o)or11b；以及oc(o)n(r11ar11b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的r18取代；r18選自鹵素、cn、oh；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；n(r11a)c(o)or11b；以及oc(o)n(r11ar11b)；r11a、r11b和r11c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r7選自h；oh；cn；鹵素；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r7a；c(o)or7a；c(nr7a)n(r7b)n(r7cr7d)；c(r7a)n(r7b)；c(r7a)nn(r7br7c)；c(r7a)nor7b；or7a；oc(o)r7a；oc(o)n(r7ar7b)；n(r7ar7b)；n(r7a)c(o)r7b；n(r7a)c(o)n(r7br7c)；n(r7a)c(o)or7b；n(r7a)s(o)2or7b；n(r7a)s(o)r7b；n(r7a)s(o)2r7b；n(r7a)s(o)2n(r7br7c)；sr7a；s(o)r7a；s(o)2r7a；s(o)2or7a；s(o)n(r7ar7b)；s(o)2n(r7ar7b)；s(o)2n(r7a)c(o)n(r7br7c)；c(nr7ar7b)nor7c；以及c(nr7ar7b)noc(o)r7c；其中烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r12取代；r7a、r7b、r7c以及r7d各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基以及c4-c15雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r12取代；r12選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or12a；c(o)r12a；c(o)or12a；c(o)n(r12ar12b)；n(r12ar12b)；oc(o)r12a；n(r12a)c(o)r12b；s(o)2n(r12ar12b)；s(o)n(r12ar12b)；s(o)2r12a；s(o)r12a；s(o)2or12a；n(r12a)s(o)2n(r12br12c)；sr12a；n(r12a)s(o)2r12b；n(r12a)s(o)r12b；n(r12a)c(o)n(r12br12c)；n(r12a)c(o)or12b；oc(o)n(r12ar12b)；以及s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r12a、r12b和r12c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r8選自h；oh；cn，鹵素，c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r8a；c(o)or8a；c(o)n(r8ar8b)；c(o)n(r8a)or8b；c(o)n(r8a)n(r8br8c)；c(nr8a)n(r8br8c)；c(nr8a)n(r8b)or8c；c(nr8a)n(r8b)n(r8cr8d)；c(r8a)n(r8b)；c(r8a)nn(r8br8c)；c(r8a)nor8b；or8a；oc(o)r8a；oc(o)n(r8ar8b)；sr8a；s(o)r8a；s(o)2r8a；s(o)2or8a；s(o)2n(r8ar8b)；s(o)n(r8ar8b)；s(o)2n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2r8b；n(r8a)s(o)r8b；n(r8a)s(o)2or8b；n(r8ar8b)；n(r8a)c(o)r8b；n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)c(o)or8b；c(nr8ar8b)nor8c；c(nr8ar8b)noc(o)r8c；c(o)nr8an(r8br8c)；以及n(r8a)c(s)n(r8br8c)；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r16取代；并且任選地，兩個相鄰r8一起形成環(huán)中含有至多3個n-原子的取代或未取代的5元或6元飽和或不飽和的烴環(huán)或者取代或未取代的5元至7元環(huán)狀單醚或二醚；r8a、r8b、r8c以及r8d各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r16取代；r16選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or16a；c(o)r16a；c(o)or16a；c(o)n(r16ar16b)；n(r16ar16b)；oc(o)r16a；n(r16a)c(o)r16b；s(o)2n(r16ar16b)；s(o)n(r16ar16b)；s(o)2r16a；s(o)r16a；s(o)2or16a；n(r16a)s(o)2n(r16br16c)；sr16a；n(r16a)s(o)2r16b；n(r16a)s(o)r16b；n(r16a)c(o)n(r16br16c)；n(r16a)c(o)or16b；oc(o)n(r16ar16b)；以及s(o)2n(r16a)c(o)n(r16br16c)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r16a、r16b和r16c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽?！巴榛币庵钢辨溁蛑ф滐柡椭鍩N基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基和3-甲基-戊基等?！跋┗币庵妇哂兄辽僖粋€雙鍵的直鏈或支鏈不飽和脂族烴基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等?！叭不币庵妇哂兄辽僖粋€三鍵的直鏈或支鏈不飽和脂族烴基，例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等?！碍h(huán)烷基”意指飽和3元至8元烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基?！爸h(huán)族”意指飽和或不飽和的但是非芳族的3元至8元烴環(huán)，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯和環(huán)庚烷?！半s環(huán)基”和“雜環(huán)”意指飽和或不飽和的3元至8元烴環(huán)，其環(huán)中含有1至4個選自基團n、o、s和c(o)的雜原子和/或含有雜原子的基團。環(huán)中存在的一個或多個雜原子以及含雜原子基團替代環(huán)中的–ch2–基團或–ch＝。優(yōu)選地，含有1至4個選自基團n、o、s和c(o)的雜原子以及含雜原子基團的c3-c8雜環(huán)基來自以下雜環(huán)化合物：四氫呋喃、吡咯烷、四氫噻吩、噁唑烷、哌啶、四氫吡喃、哌嗪、二氧六環(huán)、嗎啉、環(huán)戊酮和三噁烷?！胺蓟焙汀胺甲濉币庵阜甲?元至7元烴環(huán)，例如苯基等?！半s芳基”和“雜芳族”意指環(huán)中含有1至4個選自基團n、o和s的雜原子的芳族3元至7元烴環(huán)。環(huán)中存在的一個或多個雜原子替代環(huán)中的–ch＝基團。優(yōu)選地，含有1至4個選自基團n、o和s的雜原子的c3-c7雜芳基來自以下雜芳族化合物：吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪?！胺纪榛币庵赣芍辽僖粋€c1-c8烷基取代的c3-c7芳基，其中芳基和烷基如上所定義。芳烷基的實例是甲苯基、芐基和二甲苯基。芳烷基可經(jīng)由c1-c8烷基或經(jīng)由c3-c7芳基連接?！半s芳基烷基”意指由至少一個c1-c8烷基取代的c3-c7雜芳基，其中雜芳基和烷基如上所定義。雜芳基烷基可經(jīng)由c1-c8烷基或經(jīng)由c3-c7雜芳基連接?！胞u素”包含f、cl、br和i。取代基a優(yōu)選地選自來自以下的取代或未取代的單環(huán)或多環(huán)部分：苯、吡啶、咪唑、呋喃、苯并呋喃、吲哚、吡唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、噻唑、吲唑、苯并噁唑、嘧啶、吡咯并吡啶和噁唑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，a是任選地被1至5個可以相同或不同的取代基r取代的苯基。該實施方案的化合物具有下式其中r1、r2、r3、r4和r5各自獨立地選自h以及如上對r定義的取代基。在該實施方案中，甚至更優(yōu)選基團r1、r2、r3、r4和r5的至少3個不是h，尤其優(yōu)選r2、r3和r4不是h并且最優(yōu)選r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及式(i)化合物，其中兩個相鄰r8一起形成任選被取代的5元或6元飽和或不飽和烴環(huán)，其環(huán)中含有至多3個n-原子。特別優(yōu)選地，兩個相鄰r8一起形成任選被取代的5元或6元芳環(huán)，其環(huán)中含有至多3個n-原子。在該實施方案中，尤其優(yōu)選兩個相鄰r8形成含有至多3個n-原子的任選被取代的6元芳環(huán)。根據(jù)該實施方案，兩個相鄰r8可選自r8鍵合于x3和x4(式(ia))；r8鍵合于x2和x3(式(ib))或r8鍵合于x1和x2(式(ic))：其中y1、y2、y3和y4各自獨立地是n或cr9，其中r9可以相同或不同，并且其中y1、y2、y3和y4基團的至多3個可以是n；r9選自h；oh；鹵素；cn；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；or9a；c(o)r9a；c(o)or9a；c(o)n(r9ar9b)；c(o)n(r9a)or9b；c(o)n(r9a)n(r9br9c)；c(r9a)nn(r9br9c)；c(r9a)nor9b；s(o)2n(r9ar9b)；s(o)n(r9ar9b)；s(o)2r9a；s(o)r9a；s(o)2or9a；s(o)2n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2n(r9br9c)；sr9a；oc(o)r9a；n(r9a)c(o)r9b；n(r9a)s(o)2r9b；n(r9a)s(o)r9b；n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)c(s)n(r9br9c)；n(r9a)c(o)or9b；oc(o)n(r9ar9b)；c(nr9a)n(r9b)or9c；c(nr9a)n(r9br9c)；c(nr9a)n(r9b)n(r9cr9d)；n(r9a)s(o)2or9b；n(r9ar9b)；c(r9a)nr9b；c(nr9ar9b)nor9c；c(nr9ar9b)noc(o)r9c；以及c(o)nr9an(r9br9c)；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r13取代；r9a、r9b以及r9c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r13取代；r13選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or13a；c(o)r13a；c(o)or13a；c(o)n(r13ar13b)；n(r13ar13b)；oc(o)r13a；n(r13a)c(o)r13b；s(o)2n(r13ar13b)；s(o)n(r13ar13b)；s(o)2r13a；s(o)2or13a；s(o)r13a；n(r13a)s(o)2n(r13br13c)；sr13a；n(r13a)s(o)2r13b；n(r13a)s(o)r13b；n(r13a)c(o)n(r13br13c)；n(r13a)c(o)or13b；以及oc(o)n(r13ar13b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r13a、r13b和r13c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。特別優(yōu)選式(i)化合物，其中兩個相鄰r8鍵合于x1和x2以形成5元或6元飽和或不飽和烴環(huán)或環(huán)醚。在本發(fā)明的式(ia)至(ic)化合物的另外優(yōu)選的實施方案中，a是任選地被1至5個相同或不同的取代基r取代的苯基。該實施方案的化合物具有下式其中取代基如上所定義。特別優(yōu)選式(iic)的化合物，其中兩個相鄰r8鍵合于x1和x2以形成芳環(huán)。優(yōu)選式(iia)至(iic)的化合物，其中基團r1、r2、r3、r4和r5的至少3個不是h。更優(yōu)選的r2、r3和r4不是h并且最優(yōu)選的r1和r5是h和r2、r3和r4不是h。特別優(yōu)選式(ii)化合物，其中兩個成環(huán)取代基r8鍵合于x1和x2并且基團r1、r2、r3、r4和r5的至少3個不是h。在該實施方案中，更優(yōu)選r2、r3和r4不是h并且最優(yōu)選r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及式(iic)的化合物其中x3和x4各自獨立地是n或cr8，其中r8可以相同或不同；y1、y2、y3和y4各自獨立地是n或cr9，其中r9可以相同或不同，并且其中y1、y2、y3和y4基團的至多3個可以是n；r1、r2、r3、r4和r5選自h，oh；鹵素；cn；c1-c6烷基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r1a；c(o)or1a；c(o)n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2or1b；n(r1ar1b)；n(r1a)s(o)2n(r1br1c)；n(r1a)c(o)r1b；n(r1a)s(o)2r1b；n(r1a)s(o)r1b；n(r1a)c(o)n(r1br1c)；n(r1a)c(o)or1b；sr1a；s(o)2or1a；s(o)2n(r1ar1b)；s(o)n(r1ar1b)；s(o)2r1a；s(o)r1a；or1a；oc(o)r1a；以及oc(o)n(r1ar1b)；并且其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的基團r10取代；任選地，兩個相鄰取代基r1、r2、r3、r4和r5一起形成任選地被一個或多個可以相同或不同的基團r10取代的5元至7元雜環(huán)；并且其中基團r1、r2、r3、r4以及r5的至少3個不是h；r1a、r1b以及r1c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r10選自鹵素；cn；oh，c1-c6烷基；or10a；c(o)r10a；c(o)or10a；c(o)n(r10ar10b)；n(r10ar10b)；oc(o)r10a；n(r10a)c(o)r10b；s(o)2n(r10ar10b)；s(o)n(r10ar10b)；s(o)2r10a；s(o)r10a；s(o)2or10a；n(r10a)s(o)2n(r10br10c)；sr10a；n(r10a)s(o)2r10b；n(r10a)s(o)r10b；n(r10a)c(o)n(r10br10c)；以及oc(o)n(r10ar10b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r10a、r10b和r10c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r6選自cn；c(o)r6a；c(o)or6a；c(o)n(r6ar6b)；c(nr6a)n(r6br6c)；cr6anor6b；sr6a；s(o)r6a；s(o)2r6a；s(o)2or6a；s(o)2n(r6ar6b)；以及s(o)n(r6ar6b)；r6a、r6b以及r6c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r11取代；r11選自鹵素；cn；oh；c1-c6烷基；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；以及oc(o)n(r11ar11b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的r18取代；r18選自鹵素、cn、oh；or11a；c(o)r11a；c(o)or11a；c(o)n(r11ar11b)；n(r11ar11b)；oc(o)r11a；n(r11a)c(o)r11b；sr11a；s(o)r11a；s(o)2r11a；s(o)2or11a；s(o)2n(r11ar11b)；s(o)n(r11ar11b)；n(r11a)s(o)2n(r11br11c)；n(r11a)s(o)2r11b；n(r11a)s(o)r11b；n(r11a)c(o)n(r11br11c)；以及oc(o)n(r11ar11b)；r11a、r11b以及r11c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r7選自h；oh；or7a；oc(o)r7a；oc(o)n(r7ar7b)；n(r7ar7b)；n(r7a)c(o)r7b；n(r7a)c(o)n(r7br7c)；n(r7a)c(o)or7b；n(r7a)s(o)2or7b；n(r7a)s(o)r7b；n(r7a)s(o)2r7b；n(r7a)s(o)2n(r7br7c)；r7a、r7b以及r7c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r12取代；r12選自鹵素；cn；oh；c1-c6烷基；or12a；c(o)r12a；c(o)or12a；c(o)n(r12ar12b)；n(r12ar12b)；oc(o)r12a；n(r12a)c(o)r12b；s(o)2n(r12ar12b)；s(o)n(r12ar12b)；s(o)2r12a；s(o)r12a；s(o)2or12a；n(r12a)s(o)2n(r12br12c)；sr12a；n(r12a)s(o)2r12b；n(r12a)s(o)r12b；n(r12a)c(o)n(r12br12c)；n(r12a)c(o)or12b；oc(o)n(r12ar12b)；以及s(o)2n(r11a)c(o)n(r11br11c)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r12a、r12b和r12c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r8選自h；oh；cn、鹵素、c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r8a；c(o)or8a；c(o)n(r8ar8b)；c(nr8a)n(r8br8c)；c(r8a)n(r8b)；or8a；oc(o)r8a；oc(o)n(r8ar8b)；sr8a；s(o)r8a；s(o)2r8a；s(o)2or8a；s(o)2n(r8ar8b)；s(o)n(r8ar8b)；s(o)2n(r8a)c(o)n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2n(r8br8c)；n(r8a)s(o)2r8b；n(r8a)s(o)r8b；n(r8a)s(o)2or8b；n(r8ar8b)；n(r8a)c(o)r8b；n(r8a)c(o)n(r8br8c)；以及n(r8a)c(s)n(r8br8c)；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r16取代；r8a和r8b以及r8c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r16取代；r16選自鹵素；cn；oh；c1-c6烷基；or16a；c(o)r16a；c(o)or16a；c(o)n(r16ar16b)；n(r16ar16b)；oc(o)r16a；n(r16a)c(o)r16b；s(o)2n(r16ar16b)；s(o)n(r16ar16b)；s(o)2r16a；s(o)r16a；s(o)2or16a；n(r16a)s(o)2n(r16br16c)；sr16a；n(r16a)s(o)2r16b；n(r16a)s(o)r16b；n(r16a)c(o)n(r16br16c)；以及oc(o)n(r16ar16b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r16a和r16b以及r16c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r9選自h；oh；鹵素；cn；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；or9a；c(o)r9a；c(o)or9a；c(o)n(r9ar9b)；s(o)2n(r9ar9b)；s(o)n(r9ar9b)；s(o)2r9a；s(o)r9a；s(o)2or9a；s(o)2n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2n(r9br9c)；sr9a；oc(o)r9a；n(r9a)c(o)r9b；n(r9a)s(o)2r9b；n(r9a)s(o)r9b；n(r9a)c(o)n(r9br9c)；n(r9a)c(s)n(r9br9c)；oc(o)n(r9ar9b)；c(nr9a)n(r9br9c)；n(r9a)s(o)2or9b；n(r9ar9b)；以及c(r9a)nr9b；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r13取代；r9a、r9b以及r9c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的r13取代；r13選自鹵素；cn；oh；c1-c6烷基；or13a；c(o)r13a；c(o)or13a；c(o)n(r13ar13b)；n(r13ar13b)；oc(o)r13a；n(r13a)c(o)r13b；s(o)2n(r13ar13b)；s(o)n(r13ar13b)；s(o)2r13a；s(o)2or13a；s(o)r13a；n(r13a)s(o)2n(r13br13c)；sr13a；n(r13a)s(o)2r13b；n(r13a)s(o)r13b；n(r13a)c(o)n(r13br13c)；以及oc(o)n(r13ar13b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r13a、r13b和r13c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。在這些特別優(yōu)選的式(iic)的化合物中另外的優(yōu)選項如下所述。優(yōu)選式(iic)的化合物，其中至少一個取代基r9不是h。此外，優(yōu)選式(iic)的化合物，其中基團x3、x4、y1、y2、y3和y4的至少1個成員是n，甚至更優(yōu)選基團y1、y2、y3和y4的至少1個成員是n。如果基團r1、r2、r3、r4以及r5的兩個相鄰取代基形成5元至7元雜環(huán)，則優(yōu)選式(iic)的化合物，其中兩個相鄰取代基形成5元至6元雜環(huán)。優(yōu)選r2和r3形成雜環(huán)。所得到的雜環(huán)可以是單醚、二醚、內(nèi)酯或內(nèi)酰胺，例如兩個相鄰取代基一起是och2o，形成5元環(huán)二醚。此外，優(yōu)選式(iic)的化合物，其中r1、r4和r5彼此獨立地選自h；nh2；nhch3；ch2oh；ch2och3；ch2nh2；ch2nhch3；oh；och3；br；f；以及cl；且r2和r3彼此獨立地選自h；nh2；nhch3；ch2oh；ch2och3；ch2nh2；ch2nhch3；oh；och3；br；f；以及cl；或r2和r3一起是och2o。此外，優(yōu)選式(iic)的化合物，其中r8選自h；oh；or8a；nh2；nhr8a；n(r8ar8b)；ch2oh；ch2or16a；ch2nh2；ch2nhr16a；ch2n(r16ar16b)；c(o)nh2；c(o)nhr8a；c(o)n(r8ar8b)；c(o)oh；以及c(o)or8a；r8a和r8b各自獨立地選自任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的c1-c6烷基；oh、or16a、nh2；nhr16a、nr16ar16b；r16a和r16b各自獨立地選自c1-c6烷基；其中c1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；且r9選自h；oh；or9a；nh2；nhr9a；n(r9ar9b)；ch2oh；ch2or13a；ch2nh2；ch2nhr13a；ch2n(r13ar13b)；c(o)nh2；c(o)nhr9a；c(o)n(r9ar9b)；c(o)oh；以及c(o)or9a；r9a和r9b各自獨立地選自任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代的c1-c6烷基；oh、or13a，nh2、nhr13a、nr13ar13b；r13a和r13b各自獨立地選自c1-c6烷基；其中c1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代。甚至更優(yōu)選關(guān)于通式和如上文所定義的特別優(yōu)選的式(iic)的化合物的本發(fā)明的以下實施方案，其中●r6是cn且r7是nh2；●基團y1、y2、y3和y4的至少1個成員是n；●y1是n，r7是nh2且r6是cn；●y1是n且y2是cr9，而r9不是h；●y1是n，y2是cr9，而r9不是h，并且y3和y4是cr9；●y1是n，y2和y4是cr9，r9不是h且y3是cr9；●y1是n且y2是cr9，r9不是h且r6是cn；●y1是n且y2是cr9，r9不是h且r7是nh2；●y1是n且y2是cr9，r9不是h；r6是cn且r7是nh2；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2，并且y2和y4是cr9，r9不是h；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，r9不是h，并且y4是cr9；●y1和y3是n，r6是cn且r7是nh2；y2是cr9，并且y4是cr9，r9不是h；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1和y3是cr9，r9不是h；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1是cr9，r9不是h；y3是cr9；●y2和y4是n，r6是cn且r7是nh2；y1是cr9；y3是cr9，r9不是h；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，并且y2和y3是cr9，r9不是h；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，r9不是h，并且y3是cr9；●y1和y4是n，r6是cn且r7是nh2，y2是cr9，并且y3是cr9，r9不是h；●y1和x3是n，r6是cn且r7是nh2，y2、y3、y4是cr9，并且x4是cr8；或者●y1和x4是n，r6是cn且r7是nh2，y2、y3、y4是cr9，并且x3是cr8；和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。在所描述的所有實施方案中，更優(yōu)選r2、r3和r4不是h并且最優(yōu)選r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。在另外優(yōu)選的實施方案中，兩個相鄰r8一起形成環(huán)狀5元取代或未取代的二醚，得到下式的化合物其中r14和r15各自獨立地選自h；鹵素；cn；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；c4-c15雜芳基烷基；c(o)r14a；c(o)or14a；c(o)n(r14ar14b)；c(r14a)nr14b；以及c(r14a)nn(r14br14c)；其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的基團r17取代；r14a、r14b以及r14c各自獨立地選自h；c1-c6烷基；c3-c7環(huán)烷基；c3-c7雜環(huán)基；c2-c6烯基；c2-c6炔基；c3-c7芳基；c3-c7雜芳基；c4-c15芳烷基；以及c4-c15雜芳基烷基；其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基以及雜芳基烷基任選地被一個或多個相同或不同的r17取代；r17選自鹵素、cn、oh、c1-c6烷基；or17a；c(o)r17a；c(o)or17a；c(o)n(r17ar17b)；n(r17ar17b)；oc(o)r17a；n(r17a)c(o)r17b；s(o)2n(r17ar17b)；s(o)n(r17ar17b)；s(o)2r17a；s(o)r17a；n(r17a)s(o)2n(r17br17c)；sr17a；n(r17a)s(o)2r17b；s(o)2or17a；n(r17a)s(o)r17b；n(r17a)c(o)n(r17br17c)；n(r17a)c(o)or17b；以及oc(o)n(r17ar17b)；其中c1-c6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；r17a、r17b和r17c各自獨立地選自h；以及c1-c6烷基；其中c1-6烷基任選地被一個或多個相同或不同的鹵素取代；上面給出了另外的取代基的定義；和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽。特別優(yōu)選式(if)的化合物，其中兩個相鄰r8鍵合于x1和x2以形成環(huán)醚。在本發(fā)明的式(id)至(if)的另外優(yōu)選的實施方案中，a是任選地被1至5個取代基r取代的苯基，得到下式的化合物其中取代基如上所定義。在該實施方案中，甚至更優(yōu)選基團r1、r2、r3、r4和r5的至少3個不是h，尤其優(yōu)選的r2、r3和r4不是h并且最優(yōu)選r1和r5是h且r2、r3和r4不是h。本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案涉及式(ii)和(iia)至(iif)的化合物和/或其溶劑化物、水合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，其中基團r1、r2、r3、r4和r5的至少3個不是h，尤其優(yōu)選的r2、r3和r4不是h，并且另外的取代基如上所定義。特別優(yōu)選式(iif)的化合物，其中兩個相鄰r8鍵合于x1和x2以形成環(huán)醚。根據(jù)本發(fā)明，上面描述的所有式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的溶劑化物、水合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽均包括在本文中。一些本發(fā)明化合物和/或其鹽或酯將以不同立體異構(gòu)形式存在。所有這些形式均為本發(fā)明的主題。下面描述了本發(fā)明化合物的示例性的鹽，其均包括在本文中。下述不同鹽的列表并非意圖是全部的和限制性的。根據(jù)本發(fā)明可以使用含有一個或多個酸性基團的本發(fā)明化合物，例如作為它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽。此類鹽更明確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺的鹽，例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。根據(jù)本發(fā)明可以使用含有一個或多個堿性基團即可被質(zhì)子化的基團的本發(fā)明化合物，以它們與無機或有機酸的加成鹽的形式。適合的酸的實例包括氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他酸。含有幾個堿性基團的本發(fā)明化合物可同時形成不同的鹽。如果本發(fā)明化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團，則除了所提及的鹽形式以外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(betaines)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來獲得本發(fā)明化合物各自的鹽，例如通過使這些與溶劑或分散劑中的有機或無機酸或堿接觸，或通過與其他鹽陰離子交換或陽離子交換。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)如ema(歐洲)和/或fda(us)和/或任何其他國家監(jiān)管機構(gòu)批準用于動物中，優(yōu)選在人中。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有鹽，由于低生理相容性，所述鹽不直接適合于在藥物中使用，但是可將其用作例如化學(xué)反應(yīng)的中間體或用于制備藥學(xué)上可接受的鹽，或者所述鹽可能適用于以任何適合的方式研究本發(fā)明化合物的wnt信號通路調(diào)節(jié)活性，例如任何適合的體外測定。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有溶劑化物。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的衍生物/前藥(包括其鹽)，其含有生理學(xué)上可耐受并且可裂解的基團并且其在動物、優(yōu)選哺乳動物、最優(yōu)選人中代謝為本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物。術(shù)語“代謝產(chǎn)物”是指來源于細胞或生物、優(yōu)選哺乳動物中任何本發(fā)明化合物的所有分子。優(yōu)選地，術(shù)語“代謝產(chǎn)物”是指在生理條件下與任何此類細胞或生物中存在的任何分子不同的分子。使用各種適當(dāng)方法，本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)對任何本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的?？赏ㄟ^取代或未取代的芳族或雜芳族單環(huán)或多環(huán)醛(例如苯甲醛、吡啶甲醛、咪唑甲醛、呋喃甲醛、苯并呋喃甲醛、吲哚甲醛、吡唑甲醛、噁唑甲醛及其衍生物)、可被進一步取代的oh取代的芳香族化合物(aromate)或雜芳香族化合物(heteroaromate)(例如1-萘酚、羥基嘧啶、羥基吡啶、羥基喹哪啶、羥基喹啉、羥基異喹啉、芝麻酚及其衍生物)以及丙二腈或氰基乙酸乙基酯等在溶劑如甲苯、醇或二甲基甲酰胺中的三組分反應(yīng)來制備本發(fā)明化合物。所獲得的化合物可通過進一步反應(yīng)步驟來修飾。用于制備本發(fā)明化合物的另外的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。取決于個例的情況，為了避免在通式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物合成期間的副反應(yīng)，以下可能是必須的或有利的：通過引入保護基暫時性地封閉官能團并在合成的隨后階段將其脫保護，或引入前體基團形式的官能團并在隨后階段將其轉(zhuǎn)化為期望的官能團。適合的合成策略、保護基和前體基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。如果需要，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可通過常規(guī)的純化程序，例如通過重結(jié)晶或色譜法進行純化。用于制備式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的起始材料是商購的或者是根據(jù)文獻方法或類似于文獻方法而制備。本發(fā)明化合物可充當(dāng)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的幾種方法來制備本發(fā)明其他化合物的基礎(chǔ)。本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)：式(i)、(ia)至(if)、(ii)、(iia)至(iif)的化合物可以至少部分地抑制通過wnt調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。如下更詳細地描述，這些化合物可抑制具有wnt調(diào)節(jié)活性的腫瘤細胞的增殖。因此，本發(fā)明化合物適合調(diào)節(jié)wnt信號通路。如本文所使用，術(shù)語“調(diào)節(jié)wnt信號通路”是指對于當(dāng)wnt蛋白結(jié)合于卷曲蛋白家族的細胞表面受體，導(dǎo)致細胞質(zhì)中β-連環(huán)蛋白的積累，達到細胞核，從而表達wnt靶基因時發(fā)生的系列事件的作用?？赏ㄟ^直接或間接調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)wnt信號通路。本發(fā)明的“直接調(diào)節(jié)”意指本發(fā)明化合物與wnt信號通路中直接涉及的蛋白的相互作用，導(dǎo)致wnt靶基因表達增加或降低。本發(fā)明的“間接調(diào)節(jié)”意指wnt靶基因的表達的增加或降低而沒有本發(fā)明化合物與wnt信號通路中涉及的組分的直接相互作用。wnt信號通路的間接調(diào)節(jié)的實例是端錨聚合酶(tankyrase)抑制劑和鈣調(diào)節(jié)劑，如siperone、毒胡蘿卜素(thapsigargine)和iononycine。端錨聚合酶的抑制使得wnt信號通路的一種蛋白(軸蛋白(axin))穩(wěn)定化，這抑制了wnt信號通路。抑制軸蛋白降解導(dǎo)致軸蛋白增加，并進而抑制wnt信號通路(huang等，nature461，第614至620頁(2009))。通過增加細胞內(nèi)鈣水平，使wnt蛋白β-連環(huán)蛋白從細胞核轉(zhuǎn)移出來并分解。這也會抑制β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的wnt信號通路活性而沒有直接抑制wnt蛋白((lu等，bmcpharm,20099:13(doi:10.1186/1471-2210-9-13)和li等，pnas99，第13254至13259頁(2002))。不希望受任何特定理論束縛，受體的激活可能是這些化合物的作用機理，如us2007/0219257a1中所述。例如，化合物可能影響wnt卷曲受體的活性?？蛇x地，化合物可影響參與β-連環(huán)蛋白的下調(diào)的絲氨酸/蘇氨酸激酶gsk3β的活性?；衔镆部捎绊慳pc基因的活性。在不存在wnt信號的情況下，apc蛋白起到促進β-連環(huán)蛋白降解和預(yù)防其進入細胞核的作用。wnt刺激、apc蛋白功能或其相關(guān)的伴侶軸蛋白的損失均導(dǎo)致細胞核內(nèi)β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定和濃縮，其然后可通過與tcf/lef家族的轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)系來充當(dāng)轉(zhuǎn)錄共激活劑。與軸蛋白以及其他蛋白復(fù)合的apc靶向β-連環(huán)蛋白，通過構(gòu)建β-連環(huán)蛋白與激酶之間的聯(lián)系而用于蛋白酶體降解，其作用導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白泛素化；該作用通過經(jīng)受體復(fù)合物的wnt激活而募集降解復(fù)合物至膜來消除，所述受體復(fù)合物包括卷曲蛋白(fz)(smo的相關(guān)物(relative))和lrp5/6。也可通過使其耐受降解的β-連環(huán)蛋白的突變來激活通路?；蛘撸?，化合物可以改變dishevelled的活性，后者是wnt信號的正調(diào)節(jié)介質(zhì)。例如，這些化合物抑制細胞增殖的能力可能是由于此類分子能夠與wnt相互作用，或至少干擾那些蛋白激活wnt介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的能力。不同結(jié)構(gòu)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)拮抗劑、甚至結(jié)合于信號通路中相同蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)拮抗劑可以以略微不同的方式起作用。因此，即使由wnt通路的異常或不想要的激活引起或產(chǎn)生的特定病狀對于通過本文所公開的一種拮抗劑的治療毫無反應(yīng)，然而本文所公開的另一種拮抗劑可能是有效的。本發(fā)明的一個實施方案包括引起wnt信號抑制如通過抑制信號通路的wnt下游組分的激活的式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物在調(diào)節(jié)在多種細胞、組織和器官、包括正常細胞、組織和器官的修復(fù)和/或功能性性能中的用途。例如，式(i)、(iia)至(iif)、(ii)和(iia)至(iif)的化合物具有以下范圍的治療和美容應(yīng)用：神經(jīng)組織的調(diào)節(jié)；骨和軟骨形成和修復(fù)、精子發(fā)生的調(diào)節(jié)；平滑肌的調(diào)節(jié)；肺、肝臟以及由原腸產(chǎn)生的其他器官的調(diào)節(jié)；造血機能的調(diào)節(jié)；皮膚和毛發(fā)生長的調(diào)節(jié)等。而且，式(i)化合物可應(yīng)用于培養(yǎng)物中提供的細胞(體外)，或整體動物中的細胞(體內(nèi))。本發(fā)明的另一實施方案包括式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物拮抗wnt通路活性、導(dǎo)致調(diào)節(jié)多種細胞、組織和器官的修復(fù)和/或功能性性能的用途。例如，本發(fā)明化合物具有以下范圍的治療和美容應(yīng)用：神經(jīng)組織的調(diào)節(jié)；骨和軟骨形成和修復(fù)、精子發(fā)生的調(diào)節(jié)；平滑肌的調(diào)節(jié)；肺、肝臟以及由原腸產(chǎn)生的其他器官的調(diào)節(jié)；造血機能的調(diào)節(jié)；皮膚和毛發(fā)生長的調(diào)節(jié)等。本發(fā)明化合物可應(yīng)用于培養(yǎng)物中提供的細胞(體外)，或整體動物中的細胞(體內(nèi))。術(shù)語“激動劑”是指有成效地與受體或信號通路的其他介質(zhì)結(jié)合并且模擬生物活性的活性劑或類似物。術(shù)語“拮抗劑”是指與受體或信號通路的其他介質(zhì)結(jié)合并且抑制生物活性的活性劑。因此，拮抗劑增強或重現(xiàn)如軸蛋白的生物活性，例如抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。如本文所使用的術(shù)語“wnt拮抗劑”不僅是指可通過直接抑制wnt蛋白的正常功能起作用的任何活性劑，而且是指抑制wnt信號通路、從而拮抗wnt功能的任何活性劑。術(shù)語“wnt激動劑”同樣是指激活或使wnt的生物活性穩(wěn)定化如增加靶基因轉(zhuǎn)錄的活性劑。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選降低wnt信號通路的活性和/或抑制wnt信號通路。優(yōu)選將本發(fā)明化合物用作wnt拮抗劑以及用于調(diào)節(jié)例如增殖或wnt錯誤表達的其他生物學(xué)后果。如上所概述，細胞核內(nèi)β-連環(huán)蛋白水平升高是wnt信號通路異常激活的標志，并且在幾種癌癥的形成中起重要作用。細胞核內(nèi)β-連環(huán)蛋白水平的測量可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行。以下實驗描述了用6xtcf-螢光素酶進行的tcf-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物水平的測量。優(yōu)選用所述化合物來調(diào)節(jié)wnt信號通路，這導(dǎo)致細胞核內(nèi)tcf-β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的相對量降低。調(diào)節(jié)wnt信號通路可通過使細胞與本發(fā)明化合物接觸來進行。在本發(fā)明的一個實施方案中，在體外或在細胞培養(yǎng)物中實施所述調(diào)節(jié)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，幾種體外和細胞培養(yǎng)測定是可用的。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施方案，可在諸如哺乳動物的動物中實施調(diào)節(jié)。適用于本發(fā)明的動物受試者擴展至作為寵物飼養(yǎng)或用于商業(yè)目的的家養(yǎng)動物和牲畜。示例性的哺乳動物為小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬和貓。也可對人進行調(diào)節(jié)。本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明的化合物(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)。所述化合物如上文所定義；此外，如下所述關(guān)于作為藥物的用途例如制劑、施用和組合的實施方案也適用于本發(fā)明的這一方面。包含式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的藥物制劑或藥物可對人和動物受試者有效。適用于本發(fā)明的動物受試者擴展至作為寵物飼養(yǎng)或用于商業(yè)目的的家養(yǎng)動物和牲畜。實例為犬、貓、牛、馬、綿羊、豬和山羊。本發(fā)明還涉及式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用于調(diào)節(jié)wnt信號通路的用途。本發(fā)明化合物適合用于制備用于調(diào)節(jié)wnt信號通路的藥物。本發(fā)明提供包含例如本文所述化合物的藥物制劑或藥物，所述藥物制劑或藥物以足以在體內(nèi)調(diào)節(jié)wnt通路、例如增殖或wnt的錯誤表達的其他生物學(xué)后果的量配制。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備用于治療與哺乳動物中wnt信號異常激活相關(guān)的病癥或疾病的藥物的用途，并且涉及用于治療與哺乳動物中wnt信號異常激活相關(guān)的病癥或疾病的本發(fā)明化合物。與wnt信號通路相關(guān)的病癥或疾病是例如細胞增殖性病癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、與異常骨密度有關(guān)的疾病和迪皮特倫氏(dupuytren)疾病(表淺性纖維瘤病)。細胞增殖病癥是一種與某種程度的異常細胞增殖有關(guān)的病癥。特別地，細胞增殖病癥對于癌癥的發(fā)展是重要的。進一步的細胞增殖病癥是增殖性皮膚病癥，其特征為皮膚組織的不想要或異常的增殖，例如x聯(lián)鎖魚鱗病(x-linkedichtyosis)、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、表皮松解角化過度癥(epidermolytichyperkeratosis)和皮脂溢性皮炎。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于制備用于治療癌癥或增殖性皮膚病癥的藥物的用途。wnt-信號通路還被認為參與在逐漸增加的成體組織列表中干細胞或祖細胞的維護，所述成體組織包括例如皮膚、血液、腸、前列腺、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。干細胞和祖細胞對于細胞再生、進而對老化和老化有關(guān)過程來說是重要的。因此，本發(fā)明化合物可用于制備用于治療老化和年齡相關(guān)性病癥和/或疾病的藥物。本發(fā)明化合物特別適合于用于治療癌癥藥物的制備，其中所述癌癥是下組成員：多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、子宮癌、腎癌、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、基底細胞癌、橫紋肌肉瘤、間皮瘤(mesothelioma)、骨肉瘤、成神經(jīng)管細胞瘤(medulloblastoma)以及其他原發(fā)性cns惡性神經(jīng)外胚層腫瘤。可通過施用由式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物制備的藥物來治療的可能的病癥或疾病詳述于us2007/0219257a1中。因此本發(fā)明化合物適用于細胞培養(yǎng)技術(shù)，其中無論出于遺傳或是生化原因，細胞均具有wnt受體。可選地，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于針對具有wnt受體的細胞的相關(guān)方法。已經(jīng)證明體外神經(jīng)元培養(yǎng)系統(tǒng)對于神經(jīng)發(fā)育的研究以及神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子(ngf)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(cntf)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)的鑒定來說是基本的和必不可少的工具。式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的一種用途可以是在神經(jīng)干細胞的培養(yǎng)物中，例如在此類培養(yǎng)物用于形成新的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的用途。在主題方法的此類實施方案中，培養(yǎng)的細胞可與本發(fā)明的芳族化合物接觸以改變培養(yǎng)物中神經(jīng)元干細胞的增殖速率和/或改變分化速率，或維持某些終末分化的神經(jīng)元細胞的培養(yǎng)物的完整性。在示例性實施方案中，主題方法可用于培養(yǎng)物，例如感覺神經(jīng)元或者，可選地，運動神經(jīng)元：此類神經(jīng)元培養(yǎng)物可用作便利的測定系統(tǒng)以及用于治療處理的可植入細胞的來源。在另一實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療瘤性(neoplastic)或增殖性轉(zhuǎn)化如可存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的那些。例如，可利用所述化合物來使得此類轉(zhuǎn)化細胞成為有絲分裂后細胞或凋亡細胞。因此，化合物可被用作例如惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤以及室管膜瘤(ependymomas)治療的一部分。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可用作惡性成神經(jīng)管細胞瘤以及其他原發(fā)性cns惡性神經(jīng)外胚層腫瘤的治療方案的一部分。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物用作成神經(jīng)管細胞瘤的治療計劃的一部分。成神經(jīng)管細胞瘤(原發(fā)性腦瘤)是兒童中最常見的腦瘤。成神經(jīng)管細胞瘤是一種在顱后窩產(chǎn)生的原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤(pnet)。在組織學(xué)上，它們是通常以真菊形團(rosettes)排列的小圓細胞腫瘤，但可能呈現(xiàn)部分分化為星形細胞、室管膜細胞或神經(jīng)元(rorke；kleihues)。pnet可在包括松果腺(松果體母細胞瘤)和大腦在內(nèi)的腦的其他區(qū)域產(chǎn)生。已知成神經(jīng)管細胞瘤/pnet可于切除術(shù)后在cns中的任何地方復(fù)發(fā)，并且甚至可以轉(zhuǎn)移至骨。預(yù)處理評價因此應(yīng)包括脊髓檢查以排除“下行轉(zhuǎn)移(droppedmetastases)”的可能性。為此目的，釓增強的mri已經(jīng)在很大程度上取代了脊髓造影術(shù)，并且作為常規(guī)程序在手術(shù)后獲得csf細胞學(xué)。在其他實施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用作肝細胞癌的治療計劃的一部分。肝細胞癌是一種由肝細胞(生命中的重要細胞類型)產(chǎn)生的癌癥形式，并且是涉及wnt通路突變的最常見腫瘤之一。在其他實施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用作室管膜瘤的治療計劃的一部分。室管膜瘤占兒童中兒童腦瘤的約10％?？偟膩碚f，它們是由心室的室管膜產(chǎn)生的腫瘤并且在顯微鏡下形成菊形團、管，以及血管周的菊形團。本公開的又一方面涉及本領(lǐng)域的觀察結(jié)果：wnt參與除上述神經(jīng)元分化以外的其他脊椎動物器官發(fā)生通路中涉及的形態(tài)發(fā)生信號，在其他內(nèi)胚層成型，以及中胚層和內(nèi)胚層分化過程中具有顯著作用。因此，本發(fā)明預(yù)期包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物也可用于涉及非神經(jīng)元組織的形成和維持的細胞培養(yǎng)和治療用途。在一個實施方案中，本發(fā)明利用以下發(fā)現(xiàn)：wnt顯然參與控制干細胞的發(fā)展，所述干細胞負責(zé)消化道、肝臟、肺以及來源于原腸的其他器官的形成。因此，例如，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于調(diào)節(jié)人工肝臟的發(fā)展和維持，所述人工肝臟可具有正常肝臟的多種代謝功能。在示例性實施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可用于調(diào)節(jié)消化管干細胞的增殖和分化以形成肝細胞培養(yǎng)物，所述肝細胞培養(yǎng)物可用于構(gòu)成細胞外基質(zhì)，或者其可包封在生物相容性聚合物中，以形成可植入的和體外的人工肝臟。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物的治療性組合物可與此類人工肝臟以及胚胎肝結(jié)構(gòu)的移植結(jié)合使用，以調(diào)節(jié)腹膜內(nèi)植入的攝入、血管化以及移入的肝臟組織的體內(nèi)分化和維持。在又一實施方案中，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物可在治療上用于在物理、化學(xué)或病理損害后調(diào)節(jié)此類器官。例如，包含式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物的治療組合物可用于部分肝切除術(shù)之后的肝臟修復(fù)中。在本發(fā)明的上下文中，因此預(yù)期本發(fā)明化合物可用于在體內(nèi)和體外控制或調(diào)節(jié)胰腺組織的增殖和/或分化。存在多種本發(fā)明化合物可對其提供治療益處的病理性細胞增殖和分化病狀，其一般策略是例如，異常胰島素表達的修正，或分化的調(diào)節(jié)。但是，更普遍地，本發(fā)明涉及通過使細胞與主題抑制劑接觸，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物用于誘導(dǎo)和/或維持分化狀態(tài)、增強存活和/或影響胰腺細胞的增殖的用途。例如，本發(fā)明預(yù)期，鑒于wnt明顯參與胰腺組織的有序空間排列的形成中，本發(fā)明化合物可用作在體外和體內(nèi)生成和/或維持此類組織的技術(shù)的一部分。例如，wnt功能的調(diào)節(jié)可用于涉及形成和維持β-細胞的細胞培養(yǎng)和治療用途，并且也可能用于非胰腺組織，例如控制來自消化道、脾、肺、結(jié)腸以及來源于原腸的其他器官的組織的發(fā)展和維持。在示例性實施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療影響胰腺組織的增生性和瘤性病癥，特別是以胰腺細胞的異常增殖為特征的那些。例如，胰腺癌以胰腺細胞的異常增殖為特征，其可導(dǎo)致胰腺的胰島素分泌能力改變。例如，某些胰腺增生，例如胰腺癌癥，可能由于β-細胞的功能障礙或胰島細胞質(zhì)量減少而導(dǎo)致低胰島素血癥。在疾病進展中可能指示異常wnt信號的意義上，本發(fā)明化合物可用于促進抗腫瘤治療后組織的再生。而且，在不同點操控wnt信號的性質(zhì)可用作在體內(nèi)和體外重塑/修復(fù)胰腺組織的策略的一部分。在一個實施方案中，本發(fā)明利用wnt在調(diào)節(jié)胰腺組織發(fā)展中的明顯參與。一般而言，本發(fā)明化合物在治療上可用于在物理、化學(xué)或病理損害后調(diào)節(jié)胰酶。在又一實施方案中，主題方法可應(yīng)用于細胞培養(yǎng)技術(shù)，并且特別地，可用于增強假體胰腺組織裝置的初始形成。胰腺組織的增殖和分化的操控(例如通過改變wnt)可提供用于更準確地控制所培養(yǎng)組織的特性的手段。胰島的早期祖細胞是多潛能的，并且在它們首次出現(xiàn)時顯著地共同激活所有胰島特異性基因。隨著發(fā)展的進行，胰島特異性激素如胰島素的表達變得局限于成熟胰島細胞的表達特性的模式。但是，培養(yǎng)物中成熟胰島細胞的表型不穩(wěn)定，因為可觀察到成熟β-細胞中胚性狀的再次出現(xiàn)。通過利用本發(fā)明化合物，可以調(diào)節(jié)細胞的分化途徑或增殖指數(shù)。此外，胰腺組織分化狀態(tài)的操控可與人工胰腺的移植結(jié)合使用，以便促進植入、血管化以及移入組織的體內(nèi)分化和維持。例如，操控wnt功能以影響組織分化可用作維持移植物存活的方法。基于例如wnt通路參與這些腫瘤或在發(fā)展期間檢測到wnt或其受體在這些組織中表達的證據(jù)，很多其他腫瘤可受到本發(fā)明化合物治療的影響。在本發(fā)明的又一實施方案中，包含一種或多種本發(fā)明化合物的組合物可用于如由骨骼形成干細胞體外形成骨骼組織，以及骨骼組織缺陷的體內(nèi)治療。本發(fā)明尤其涵蓋本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)軟骨形成和/或骨發(fā)生速率的用途?！肮趋澜M織缺陷”意指在期望恢復(fù)骨或結(jié)締組織的任何位置處骨或其他骨骼結(jié)締組織的缺陷，而無論所述缺陷如何發(fā)生，例如是否由于外科手術(shù)、腫瘤切除、潰瘍、植入物、骨折或其他創(chuàng)傷性或退行性病狀而產(chǎn)生。例如，本發(fā)明化合物可用作將軟骨功能恢復(fù)為結(jié)締組織的方案的一部分。它們可用于例如軟骨組織中缺陷或病灶的修復(fù)，所述缺陷或病灶的原因是退行性磨損如導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的退行性磨損，以及可能由對組織的創(chuàng)傷引起的其他機械錯排(mechanicalderangements)，如撕裂的半月板組織的置換、半月板切除術(shù)、韌帶撕裂導(dǎo)致的關(guān)節(jié)脫位、關(guān)節(jié)錯位(malignmentofjoints)、骨折，或遺傳性疾病。本發(fā)明化合物也可用于重塑軟骨基質(zhì)，例如在整形或重建手術(shù)，以及牙周手術(shù)中。它們也可用于改善之前的修復(fù)方法，例如在半月板、韌帶或軟骨的手術(shù)修復(fù)后。此外，如果在創(chuàng)傷后盡早地應(yīng)用本發(fā)明化合物，其可預(yù)防退行性疾病的發(fā)作或惡化。本發(fā)明的一個實施方案涉及用治療有效量的本發(fā)明化合物來治療患部結(jié)締組織，以通過控制嵌入組織中的軟骨細胞的分化和/或增殖速率來調(diào)節(jié)結(jié)締組織中的軟骨修復(fù)響應(yīng)。此類結(jié)締組織如關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)間軟骨(半月板)、肋軟骨(連接真肋和胸骨)、韌帶和腱尤其適用于使用主題方法的重建和/或再生療法中的治療。如本文所使用，再生療法包括已經(jīng)進展至組織損傷十分明顯的點的退行狀態(tài)的治療，以及其中退化處于最早期或即將發(fā)生的組織的預(yù)防性治療。在說明性實施方案中，本發(fā)明化合物可用作雙側(cè)聯(lián)動關(guān)節(jié)(diarthroidaljoint)如膝、踝、肘、髖、腕、手指或腳趾的指(趾)節(jié)，或顳下頜關(guān)節(jié)(tempomandibularjoint)的軟骨治療中的治療性干預(yù)的一部分。治療可以是針對關(guān)節(jié)的半月板、關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨，或針對兩者。為進一步闡明，本發(fā)明化合物可用于治療膝的退行性病癥，例如可能是創(chuàng)傷性傷害(例如運動傷害或過度磨損)或骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致。本發(fā)明化合物可作為注射液、用例如關(guān)節(jié)鏡針施用入關(guān)節(jié)中。在某些情況下，注射的活性劑可呈水凝膠或上述其他緩釋媒介物形式以使得活性劑與受治療組織的接觸更廣泛且更頻繁。本發(fā)明進一步涵蓋本發(fā)明化合物在軟骨移植和假肢器官治療領(lǐng)域中的用途。但是，例如，因為不同組織之間軟骨和纖維軟骨的特性不同而出現(xiàn)問題：例如在關(guān)節(jié)、半月板軟骨、韌帶和腱之間，相同韌帶或腱兩端之間、組織的表面部分和深層部分之間。這些組織的帶狀排列可能反映了機械性質(zhì)的逐漸變化，并且當(dāng)在那些條件下尚未分化的植入組織缺乏適當(dāng)響應(yīng)的能力時會出現(xiàn)失敗。例如，當(dāng)將半月板軟骨用于修復(fù)前十字韌帶時，組織經(jīng)歷向純纖維組織的化生。通過調(diào)節(jié)軟骨形成的速率，本發(fā)明化合物尤其可用于通過幫助適應(yīng)性地控制新環(huán)境中的植入細胞以及有效地模擬組織的早期發(fā)展階段的肥厚性軟骨細胞來解決這一問題。以類似的方式，本發(fā)明化合物可應(yīng)用于促進假體軟骨裝置的形成及其植入。對改善治療的需求已經(jīng)促使研究指向產(chǎn)生新的軟骨，所述軟骨基于膠原粘多糖模板(stone等，clin.orthop.relat.red252:129(1990))、分離的軟骨細胞(grande等，j.orthop.res.7:208(1989)；以及takigawa等，boneminer2:449(1987))以及連接于天然或合成聚合物的軟骨細胞(walitani等，j.bonejt.surg.71b:74(1989)；vacanti等，plast.reconstr.surg.88:753(1991)；vonschroeder等j.biomed.mater.res.25:329(1991)；freed等，j.biomed.mater.res.27:11(1993)；以及vacanti等美國專利第5,041,138號)。例如，軟骨細胞可在培養(yǎng)物中可生物降解的、生物相容性的高度多孔的由聚合物形成的支架上生長，所述聚合物為例如聚乙醇酸、聚乳酸、瓊脂糖凝膠，或隨聚合物骨架水解成無害單體而隨時間降解的其他聚合物?；|(zhì)被設(shè)計為允許細胞進行充分的營養(yǎng)物和氣體交換直至進行移植。可在體外培養(yǎng)細胞直至待植入的細胞發(fā)展充分的細胞容積和密度?；|(zhì)的一個優(yōu)勢在于，可以基于個體將其鑄塑或模塑成期望的形狀，使得最終產(chǎn)品十分類似于患者自己的(例如)耳或鼻，或者可使用允許在植入時(如在關(guān)節(jié)中)操控的柔韌基質(zhì)。在本發(fā)明的一個實施方案中，在培養(yǎng)過程的某些階段期間將植入物與主題芳族化合物接觸，以便調(diào)控培養(yǎng)物中軟骨細胞的分化速率以及肥大軟骨細胞的形成。在另一實施方案中，用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物處理植入的裝置，以便積極地重建植入基質(zhì)并使其更適用于其預(yù)期功能。如上所述關(guān)于組織移植物，人工移植物具有相同的缺陷，即不是衍生于與基質(zhì)所植入的實際機械環(huán)境相當(dāng)?shù)沫h(huán)境中。通過主題方法調(diào)節(jié)基質(zhì)中軟骨細胞的能力，可使植入物獲得類似于其意圖替代的組織的特性。在又一實施方案中，本發(fā)明化合物用于增強假肢器官的連接。為闡明，可將本發(fā)明化合物用于牙周假體的植入，其中周圍的結(jié)締組織的處理刺激假體周圍牙周韌帶的形成。在其他實施方案中，本發(fā)明化合物可用作在動物中缺乏此類骨骼組織處的骨生成(骨發(fā)生)方案的一部分。例如，本發(fā)明的化合物的施用可用作調(diào)節(jié)受試者中骨質(zhì)流失速率的方法的一部分。例如，可使用包含主題化合物的制劑，例如來控制在骨化“模型”的形成中的軟骨內(nèi)骨化。本發(fā)明化合物還對受累上皮組織的病癥的治療或預(yù)防以及美容用途具有廣泛的適用性。一般而言，這包括向動物施用一定量的主題芳族化合物的步驟，所述量可有效改變所治療上皮組織的生長狀態(tài)。施用模式和劑量方案將根據(jù)待治療上皮組織而變化。例如，當(dāng)受治療的組織是表皮組織，例如真皮或粘膜組織，優(yōu)選局部制劑。盡管重建手術(shù)技術(shù)有顯著的進展，疤痕可能在恢復(fù)愈合皮膚的正常功能和外觀方面具有重要的障礙。當(dāng)病理性疤痕如手或面部的瘢痕疙瘩或肥厚性疤痕引起功能障礙或身體變形時尤其如此。在最嚴重的情況下，此類疤痕可造成心理痛苦和經(jīng)濟匱乏的生活。傷口修復(fù)包括止血、發(fā)炎、增殖以及重塑階段。增殖階段涉及成纖維細胞和內(nèi)皮以及上皮細胞的倍增。通過使用本發(fā)明化合物，可控制傷口中和傷口近端的上皮細胞的增殖速率以便加速傷口的愈合和/或最小化疤痕組織的形成。本治療也可用作治療口腔和口外(paraoral)潰瘍?nèi)缬煞派浜?或化療引起的口腔和口外潰瘍的治療方案的一部分。此類潰瘍通常在化療或放療后幾天內(nèi)形成。這些潰瘍開始時通常為小的、痛苦的不規(guī)則形狀的病灶，通常被薄灰色壞死膜覆蓋并且被炎癥性組織包圍。在很多情況下，缺乏治療導(dǎo)致圍繞病灶周邊的組織因炎性增殖。例如，潰瘍邊沿的上皮通常顯示出增殖性活性，導(dǎo)致失去表面上皮的連續(xù)性。由于這些病灶的大小和上皮完整性的損失，它們使得身體易受到潛在的繼發(fā)感染。食品和水的常規(guī)攝入變成非常痛苦的事情，并且如果潰瘍在消化道各處增殖，通常腹瀉明顯，具有它所有復(fù)雜化因素。根據(jù)本發(fā)明，包括應(yīng)用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物在內(nèi)的此類潰瘍的治療可減少受累上皮的異常增殖和分化，有助于降低隨后炎癥性事件的嚴重性。本發(fā)明化合物及其組合物也可用于治療由皮膚疾病引起的傷口，例如由自身免疫病癥如銀屑病引起的病灶。特應(yīng)性皮炎是指由變態(tài)反應(yīng)引起的皮膚創(chuàng)傷，所述變態(tài)反應(yīng)與由過敏原如花粉、食品、皮屑、昆蟲毒液和植物毒素引起的免疫應(yīng)答相關(guān)。在其他實施方案中，主題化合物的抗增殖制劑可用于抑制晶狀體上皮細胞增殖以預(yù)防白內(nèi)障囊外摘除術(shù)的手術(shù)后并發(fā)癥。白內(nèi)障是頑固性眼病而且已經(jīng)對白內(nèi)障的治療進行了各種研究。但是，目前白內(nèi)障的治療通過外科手術(shù)來進行。白內(nèi)障手術(shù)已經(jīng)應(yīng)用了很長時間并且已經(jīng)檢查了各種手術(shù)方法。晶狀體囊外摘除術(shù)已經(jīng)成為用于去除白內(nèi)障的選擇方法。與囊內(nèi)摘除術(shù)相比，該技術(shù)的主要醫(yī)療優(yōu)點是無晶狀體囊樣黃斑水腫和視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病率較低。囊外摘除術(shù)還需要植入后房型人工晶狀體，在多數(shù)情況下所述后房型人工晶狀體被視為首選晶狀體。但是，白內(nèi)障囊外摘除術(shù)的缺點是晶狀體后囊混濁的高發(fā)病率，通常稱為后發(fā)性白內(nèi)障(after-cataract)，其可在手術(shù)后三年內(nèi)至多50％的病例中出現(xiàn)。后發(fā)性白內(nèi)障是由晶狀體囊外摘除術(shù)后殘留的赤道部和前囊晶狀體上皮細胞的增殖引起。這些細胞會增殖以造成sommerling環(huán)，并且與成纖維細胞(也在后囊處沉積并出現(xiàn))一起引起后囊的混濁，這會妨礙視力。后發(fā)性白內(nèi)障的預(yù)防比治療更為優(yōu)選。為抑制繼發(fā)性白內(nèi)障形成，本發(fā)明提供了用于抑制殘留的晶狀體上皮細胞增殖的方法。例如，在晶狀體摘除后可通過將含有式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物制劑的溶液滴入眼前房來誘導(dǎo)此類細胞以保持休眠。此外，當(dāng)?shù)稳胙矍胺繒r，將所述溶液滲透平衡以提供最小有效劑量，從而抑制具有一些特異性的囊下上皮生長。本發(fā)明化合物也可用于以角膜上皮細胞增殖為特征的角膜病變的治療，例如在眼上皮病癥如上皮向下生長或眼表面的鱗狀細胞癌中。本公開的又一方面涉及本發(fā)明化合物控制毛發(fā)生長的用途。毛發(fā)基本由角蛋白——一種硬的不溶性蛋白——組成，其主要強度在于其胱氨酸的二硫鍵。每根單獨的毛發(fā)包含圓柱形毛干和毛根，并且包含于毛囊中，即一種皮膚內(nèi)的燒瓶樣凹陷(flask-likedepression)。毛囊底部包括稱為毛乳頭的指狀凸出部分，其由毛發(fā)生長并且血管通過其供給細胞營養(yǎng)的結(jié)締組織組成。毛干是從皮膚表面向外延伸的部分，而毛根已被描述為毛發(fā)的包埋部分。毛根的底部延伸進入毛球，毛球停留在毛乳頭處。產(chǎn)生毛發(fā)的細胞在毛囊的毛球中生長；隨著細胞在毛囊中增殖，它們以纖維的形式伸出。毛發(fā)“生長”是指毛發(fā)纖維通過分裂細胞的形成和伸長。如本領(lǐng)域所熟知，普通毛發(fā)周期分為三個階段：毛發(fā)生長初期(anagen)、毛發(fā)生長中期(catagen)和毛發(fā)生長靜止期(telogen)。在活躍期(生長初期)，真皮乳頭的表皮干細胞迅速分裂。子細胞向上移動并分化以形成毛發(fā)自身的同心層。過渡階段(中期)的特征是毛囊中干細胞有絲分裂的中止。休眠階段被稱為靜止期，此時毛發(fā)在頭皮內(nèi)保存數(shù)周，然后頭皮下形成的出現(xiàn)的新毛發(fā)從其毛囊中除去靜止期毛干。由該模型顯而易見，分化為毛發(fā)細胞的分裂干細胞池越大，發(fā)生的毛發(fā)生長越多。因此，用于增加或減少毛發(fā)生長的方法分別可通過加強或抑制這些干細胞的增殖來進行。在某些實施方案中，可將本發(fā)明化合物用作減少人毛發(fā)生長的方法，而非通過剪短、剃毛或脫毛來常規(guī)去除。例如，本方法可用于治療以毛發(fā)異常迅速或稠密生長為特征的毛發(fā)病，例如多毛癥。在示例性實施方案中，主題化合物可用于控制多毛癥，所述多毛癥是以異常多毛為特征的一種病癥。本發(fā)明化合物也可提供延長脫毛時間的方法。而且，由于主題化合物通常對上皮細胞有細胞抑制性，而不是細胞毒性，此類活性劑可用于保護毛囊細胞免受細胞毒性劑影響，例如輻射引起的死亡，所述細胞毒性試劑需要進展至細胞周期的s期以起效。通過本發(fā)明化合物的治療可通過使毛囊細胞變成休眠來提供保護，例如，通過抑制細胞進入s期，從而預(yù)防毛囊細胞經(jīng)歷有絲分裂事件或程序性細胞死亡。例如，本發(fā)明化合物可用于經(jīng)歷通常導(dǎo)致脫發(fā)的化療或放療的患者。在此類治療期間，通過抑制細胞周期進程，主題治療可保護毛囊細胞免于死亡，否則可由細胞死亡程序的激活引起所述死亡。治療結(jié)束后，可停止施用本發(fā)明化合物，同時緩解毛囊細胞增殖的抑制。本發(fā)明化合物也可用于毛囊炎(folliculitis)如毛囊炎性脫發(fā)、網(wǎng)狀紅斑性毛囊炎(folliculitisulerythematosareticulata)或瘢痕性毛囊炎(keloidfolliculitis)的治療。例如，式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物的美容制劑可局部應(yīng)用于假毛囊炎的治療，假毛囊炎是最常發(fā)生在頸的下頜下區(qū)域的一種與剃毛相關(guān)的慢性病癥，其特征性病灶為紅斑性丘疹和含有包埋毛發(fā)的膿皰。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)上皮來源組織的分化和/或抑制上皮來源組織的增殖。此類形式的這些分子可提供用于治療涉及上皮組織的增生性和/或瘤性病狀的分化療法的基礎(chǔ)。例如，此類制劑可用于治療存在皮膚細胞的異常增殖或生長的皮膚疾病。例如，本發(fā)明的藥物制劑預(yù)期用于增生性表皮病狀如角化病(keratosis)的治療，以及用于治療瘤性表皮病狀，如以各種皮膚癌如基底細胞癌或鱗狀細胞癌的高增殖速率為特征的那些。本發(fā)明化合物也可用于治療影響皮膚的自身免疫疾病，特別地，涉及表皮的病態(tài)增殖和/或角質(zhì)化的皮膚疾病，例如由銀屑病或特應(yīng)性皮膚病所引起。很多常見皮膚疾病如銀屑病、鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)和光化性角化病(actinickeratosis)以局部的異常增殖和生長為特征。例如，在以皮膚上鱗片狀、紅色、鼓起的斑點為特征的銀屑病中，已知角質(zhì)形成細胞增殖比正常情況迅速得多并且分化更不完全。在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑適用于治療與造成皮膚細胞異常增殖的角質(zhì)化病癥有關(guān)的皮膚學(xué)疾病，所述病癥的特征可能是炎癥性或非炎癥性組分。為闡明，本發(fā)明化合物的治療制劑，例如促進休眠或分化的治療制劑，可用于治療各種形式的銀屑病，它們是皮膚的、粘膜的或瓜的(ungual)。如上所述的銀屑病通常以表皮角質(zhì)形成細胞為特征，其呈現(xiàn)沿著“再生”通路的顯著的增殖性激活和分化。用抗增殖的本發(fā)明化合物處理可用于逆轉(zhuǎn)病理性表皮活性并且可提供疾病持續(xù)緩解的基礎(chǔ)。多種其他角化病的病灶也是用本發(fā)明化合物治療的候選物。例如，光化性角化病是在暴露于陽光和受輻射皮膚上出現(xiàn)的表面炎癥性惡化前腫瘤。病灶是紅斑的至棕色的，具有可變剝落。目前的療法包括切除手術(shù)和冷凍手術(shù)。但是，這些治療是痛苦的，并且經(jīng)常產(chǎn)生美容上無法接受的疤痕。因此，角化病如光化性角化病的治療可包括施用、優(yōu)選局部應(yīng)用一定量的含有至少一種式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)化合物的組合物，所述量足以抑制病灶的表皮/表皮樣細胞的過度增殖。痤瘡代表可由本發(fā)明化合物治療的又一皮膚病。例如，尋常性痤瘡(acnevulgaris)是最常在青少年和年輕成人中發(fā)生的、并且以面部和上軀干出現(xiàn)炎癥性和非炎癥性病灶為特征的多因素疾病。引起尋常性痤瘡的基本缺陷是過度活躍的皮脂腺的導(dǎo)管的過度角化。過度角化阻斷皮膚和毛囊微生物的正常流動性，并且這樣做時，刺激脂肪酶通過痤瘡丙酸桿菌(propinobacteriumacnes)和表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)細菌和pitrosporumovale(一種酵母菌)的釋放。用式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的抗增殖化合物、特別是局部制劑的治療可用于預(yù)防導(dǎo)管的轉(zhuǎn)變特征，例如導(dǎo)致病灶形成的過度角化。主題治療可能還包括例如抗生素、類視色素(retinoids)和抗雄激素。本發(fā)明還提供了用于治療各種形式的皮炎的方法。皮炎是描述性術(shù)語，是指界限不清楚的病灶，其可以是瘙癢的、紅斑的、鱗片狀的、起泡的、滲液的、開裂的或結(jié)痂的。這些病灶由多種原因的任一種引起。皮炎的最常見類型是特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和尿布皮炎。例如，皮脂溢性皮炎是慢性的、通常瘙癢的皮炎，其具有紅斑、干的、濕的或油狀剝落；以及在各區(qū)域、特別是頭皮上的黃色結(jié)痂斑塊，其具有過量干燥鱗屑的脫落。本發(fā)明化合物也可用于淤滯性皮炎的治療，所述淤滯性皮炎是一種通常為慢性皮炎，通常為濕疹性皮炎。光化性皮炎是由于暴露于光化輻射而引起的皮炎，例如來自陽光、紫外線或x-或γ-放射的光化輻射。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防皮炎由上皮細胞的不期望增殖引起的皮炎的某些癥狀。對這些各種形式的皮炎的此類治療也可包括局部性和全身性皮質(zhì)類固醇、antipuritics以及抗生素?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物治療的疾病是對于非人類特異性的病癥，例如獸疥癬。在又一實施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療人類癌癥，尤其是基底細胞癌以及上皮組織如皮膚的其他腫瘤。例如，本發(fā)明化合物可用于主題方法，作為用于基底細胞痣綜合征(bcns)的治療的一部分，以及其他人類癌、腺癌、肉瘤等。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物用作用于治療(或預(yù)防)基底細胞癌的預(yù)防方案的治療的一部分。wnt信號通路的失調(diào)可能是由ptc突變引起的基底細胞癌的一般特征。已經(jīng)描述了通過原位雜交測定的、家族性和散發(fā)性bcc的腫瘤中人ptcmrna的持續(xù)過表達。預(yù)期使ptc失活的突變可導(dǎo)致突變體ptc的過表達，因為ptc表現(xiàn)出負性自動調(diào)節(jié)。同樣，預(yù)期使wnt失活的突變可導(dǎo)致突變體wnt的過表達，因為wnt表現(xiàn)出負性自動調(diào)節(jié)。之前的研究證明，刺猬(hedgehog)蛋白的過表達也可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究已表明，該音猬因子(sonichedgehog)(shh)在小鼠的腫瘤發(fā)生中起作用，在所述研究中皮膚中過表達shh的轉(zhuǎn)基因小鼠形成bcns的特征，包括在皮膚發(fā)育僅數(shù)天后整個皮膚表面的多發(fā)性bcc-樣表皮增殖。還描述了來自bcc的shh人基因中的突變；其表明，人類中的wnt、shh或其他hh基因可充當(dāng)人類的顯性致癌基因。在來自另外正常個體的bcc中也觀察到散發(fā)性ptc突變，其中的一些是uv-簽名突變。在散發(fā)性bcc的一項近期研究中，在確定為具有ptc突變的十五種腫瘤中，發(fā)現(xiàn)五個uv-簽名型突變(ct或cctt改變)。bcc和神經(jīng)外胚層腫瘤中散發(fā)性ptc突變的另一項最近分析顯示：在bcc中發(fā)現(xiàn)的三種ptc突變之一的一個ct改變。參見例如，goodrich等，science277:1109-13(1997)；xie等cancerres.57:2369-72(1997)；oro等science276:817-21(1997)；xie等，geneschromosomescancer18:305-9(1997)；stone等，nature384:129-34(1996)；以及johnson等science272:1668-71(1996)。本發(fā)明化合物也可用于治療bcns患者，例如以預(yù)防bcc或可能是wnt介導(dǎo)病癥的結(jié)果的疾病的其他作用。基底細胞痣綜合征是以在年輕時出現(xiàn)的以多發(fā)性bcc為特征的罕見常染色體顯性病癥。bcns患者非常容易易感于這些腫瘤的發(fā)展；在二十幾歲時大量出現(xiàn)，主要在皮膚暴露于陽光的區(qū)域。該疾病還引起許多發(fā)育異常，包括肋骨、頭和面部變形，有時引起多指趾畸形、并指(趾)以及脊柱裂。它們還產(chǎn)生除bcc以外的許多腫瘤類型：卵巢和心臟的纖維瘤、皮膚和頜的囊腫，以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的成神經(jīng)管細胞瘤和腦膜瘤。本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療bcns和非bcns患者中的此類腫瘤類型。bcns患者的研究顯示它們均具有ptc基因的基因組突變和散發(fā)突變，這表明這些突變是該疾病的最終原因。在另一方面，本發(fā)明提供用于控制巨核細胞衍生的細胞的形成和/或控制巨核細胞衍生的細胞的功能性性能的藥物制劑和方法。例如，本文公開的某些組合物可應(yīng)用于治療和預(yù)防影響血小板的多種增生性或瘤性病狀。此外，本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及包含至少一種本發(fā)明化合物混合惰性載體的藥物組合物，其中所述惰性載體是藥物載體。術(shù)語“載體”是指與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物。此類藥物載體可以是無菌液體，例如水和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當(dāng)口服施用藥物組合物時，水是優(yōu)選的載體。當(dāng)靜脈內(nèi)施用藥物組合物時，鹽水和葡萄糖水溶液是優(yōu)選的載體。優(yōu)選使用鹽水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液作為可注射溶液的液體載體。適合的藥物賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，組合物也可含有少量的潤濕劑或乳化劑，或ph緩沖劑。這些組合物可表現(xiàn)為溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋制劑等形式?？蓪⒔M合物與常規(guī)粘合劑和載體如甘油三酯一起配制為栓劑?？诜苿┛砂藴瘦d體，如藥品級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。e.w.martin的“remington'spharmaceuticalsciences”中描述了適合的藥物載體的實例。此類組合物將含有優(yōu)選為純化形式的治療有效量的化合物，連同適合量的載體以便提供適合施用于患者的形式。制劑應(yīng)當(dāng)適合于施用模式。本發(fā)明進一步涉及用于制備藥物的方法，其包括以下步驟：a)制備至少一種式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物以及b)配制含有至少所述化合物的藥物；并且涉及調(diào)節(jié)wnt信號通路來治療哺乳動物的方法，其中包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式(i)、(ia)至(if)、(ii)以及(iia)至(iif)的化合物。用于制備在哺乳動物中調(diào)節(jié)wnt信號通路的藥物的本發(fā)明化合物可以以任何便利的途徑來施用。將化合物配制為與期望的施用途徑相容并且可與其他生物活性劑一起施用?；衔锟膳渲朴糜陟o脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、硬膜外、口服、透皮、經(jīng)粘膜、直腸或經(jīng)肺施用。施用可以是全身的或局部的。例如，可通過使用吸入器或噴霧器，以及含霧化劑的制劑來進行經(jīng)肺施用。在另一實施方案中，可在囊泡、尤其是脂質(zhì)體中遞送化合物(langer(1990)science249,1527)。在又一實施方案中，可經(jīng)由控釋系統(tǒng)遞送化合物。在一個實施方案中，可使用泵(sefton(1987)crccrit.ref.biomed.eng.14,201；buchwald等(1980)surgery88,507；saudek等(1989)n.engl.j.med.321,574)。在另一實施方案中，可使用聚合材料(ranger和peppas(1983)macromol.sci.rev.macromol.chem.23,61；levy等(1985)science228,190；during等(1989)ann.neurol.25,351；howard等(1989)j.neurosurg.71,858)。在又一實施方案中，可將控釋系統(tǒng)置于治療靶標(即腦)附近，因此僅需要全身劑量的一部分(例如goodson，1984，見：medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上，第2卷，115)。langer的綜述(1990，science249，1527)中討論了其他控釋系統(tǒng)?？赏ㄟ^標準藥物方法在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏袦y定本發(fā)明化合物的毒性和治療功效。由細胞培養(yǎng)測定和動物研究所得結(jié)果可用于制定在人用藥物中使用的劑量范圍。用于任何特定受試者的具體劑量受幾種因素影響，例如所用具體化合物的活性；受試者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；施用的時間和途徑以及排泄速率。具體實施方式實施例實施例1：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(1)在室溫將1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms(液相色譜-質(zhì)譜)控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水稀釋至約15ml(滴加)。在室溫攪拌混合物約1h。經(jīng)過濾收集由此所形成的沉淀物，用60％乙醇水溶液充分洗滌并在高度真空下干燥，得到394mg(0.90mmol，90％)標題化合物的純固體。實施例2：2-氨基-4-(4-芐氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(2)在室溫將1-萘酚(2.16g，15mmol)、4-芐氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(4g，12.5mmol)和丙二腈(825mg，12.5mmol)加入30ml乙醇，裝載哌啶(200μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用60ml水稀釋并在室溫攪拌約2h。經(jīng)過濾收集由此形成的沉淀物，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并在高度真空下干燥，得到標題化合物的純固體(6.0g，11.7mmol，93.5％)。實施例3：2-氨基-4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(3)在室溫將1-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物充分洗滌并在高度真空下干燥，得到370mg(0.8mmol，80％)標題化合物。實施例4：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲酸乙酯(4)在室溫將1-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇中，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并干燥(270mg，0.58mmol，58％)。實施例5：2-氨基-4-(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(5)將2-氨基-4-(4-芐氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(2)(2g，3.89mmol)加入20ml乙酸，在劇烈攪拌下在室溫裝載10m鹽酸(10ml)，并在室溫繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全。然后用50ml水稀釋反應(yīng)混合物，在室溫攪拌3h，經(jīng)過濾分離由此形成的固體，用水洗滌，然后在高度真空下干燥(1.61g，3.8mmol，97.8％)。實施例6：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲酸乙酯(6)在室溫將1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛(245mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約15ml并在室溫攪拌1h。經(jīng)過濾收集固體，用60％乙醇水溶液充分洗滌并在高度真空下干燥(420mg，0.86mmol，86％)。實施例7：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(7)在室溫將1-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約15ml并在室溫攪拌約1h。經(jīng)過濾收集固體，用60％乙醇水溶液洗滌并在高度真空下干燥，得到標題化合物(284mg，0.81mmol，81％)。實施例8：2-氨基-7-羥基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(8)在室溫將1,5-二羥基-萘(704mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(三乙烯二胺)(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.18g，2.6mmol，59％)。實施例9：2-氨基-6-羥基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(9)在室溫將1,4-二羥基-萘(704mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下攪拌回流18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.68g，3.7mmol，84％)。實施例10：2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)在室溫將5-氨基-萘酚(700mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用該沉淀物50％乙醇水溶液充分洗滌并在真空下干燥(1.58g，3.5mmol，79.5％)。實施例11：2,4,7-三氨基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(11)在室溫將2,4-二氨基-6-羥基嘧啶(555mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥，得到標題化合物(1,47g，3.51mmol，79.7％理論收率)。實施例12：7-氨基-4-羥基-2-甲基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-碳(12)在室溫將4,6-二羥基-2-甲基嘧啶(555mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.38g，3.29mmol，74.8％理論收率)。實施例13：7-氨基-4-羥基-5-(3,4,5-三氟-苯基)-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(13)在室溫將4,6-二羥基嘧啶(493mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.43g，3.53mmol，80％)。實施例14：7-氨基-5-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2,4-二甲基-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(14)在室溫將4-羥基-2,6-二甲基嘧啶(546mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入2ml乙醇，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.52g，3.64mmol，82.8％)。實施例15：7-氨基-5-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4-羥基-5h-吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈(15)在室溫將2,4-二羥基吡啶(488mg，4.4mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(1077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入2ml乙醇，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol，30％mol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用水將混合物稀釋至約100ml，在室溫攪拌1h，經(jīng)過濾分離沉淀物。用50％乙醇水溶液充分洗滌該沉淀物并在真空下干燥(1.47g，3.64mmol，82.7％)。實施例16：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(16)在室溫將8-羥基喹哪啶(382mg，2.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(490mg，2mmol)和丙二腈(132mg，2mmol)加入25ml乙醇，裝載dabco(22μl，0.3mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml，然后用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用5％碳酸氫鈉溶液(2x50ml)洗滌有機溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下在40℃蒸發(fā)溶劑并在高度真空下干燥殘余物，得到217mg標題化合物(0.48mmol，20％)。實施例17：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-5-羥基-4h-吡喃并[3,2-c]喹啉-3-甲腈(17)在室溫將2,4-喹啉二醇(193mg,1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇，裝載dabco(11μl，0.1mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌21h，由此完成反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并在室溫攪拌過夜。經(jīng)過濾收集固體，用50％乙醇水溶液充分洗滌并在高度真空下干燥，得到395mg(0.87mmol，87％)純標題化合物。實施例18：6-氨基-8-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-8h-5-氧雜-1-氮雜-菲-7-甲腈(18)將5-羥基喹啉(174mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇在室溫，裝載dabco(11μl，0.1mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌21h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并攪拌過夜。經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物充分洗滌并在高度真空下干燥，得到134mg(0.36mmol，36％)標題化合物。實施例19：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-羥基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(19)在室溫將2,8-喹啉二醇(193mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入25ml乙醇，裝載dabco(33μl，0.3mmol)，然后在90℃在lc-ms控制下攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用5％碳酸氫鈉水溶液(2x50ml)洗滌有機溶液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下在40℃蒸發(fā)溶劑并干燥(18mg，0.04mmol，4％)。實施例20：3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)在室溫將2-氨基-8-羥基喹啉(192mg，1.2mmol)、3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)懸浮于25ml乙醇，裝載dabco(33μl，0.3mmol)，然后在90℃在lc-ms控制下攪拌6天。形成的所需產(chǎn)物為含有殘留的一些副產(chǎn)物和少量的起始材料的主要成分。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并在室溫攪拌過夜。經(jīng)過濾收集由此所得沉淀物，用乙醇/水的1:1混合物并最終用小份的10％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液充分洗滌，然后在高度真空下干燥，得到純固體(202mg，0.45mmol，45％)標題化合物。實施例21：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羥基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)在室溫將2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(1)(4.38g，10mmol)、鹽酸羥胺(2.80g，40mmol)和碳酸鉀(2.80g，1mmol)懸浮于80ml乙醇中，然后在lc-ms控制下攪拌48h。反應(yīng)干凈，含有少量副產(chǎn)物(<3％)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物至約150ml并在室溫攪拌2h。經(jīng)過濾分離由此得到的不溶性鹽，用乙酸乙酯充分洗滌，在40℃在真空下將合并的有機溶液蒸發(fā)至干，在高度真空下干燥殘余物以得到固體(4.70g，10mmol，100％理論收率)標題化合物。實施例22：3-[2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-基]-4h-[1,2,4]噁二唑-5-酮(22)在室溫將2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羥基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)，(118mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(40.5mg，0.25mmol)懸浮于10ml四氫呋喃中，然后在lc-ms控制下在加熱下攪拌。將反應(yīng)混合物用水稀釋至約50ml并在室溫攪拌2h。經(jīng)過濾分離由此得到的沉淀物，用水充分洗滌并在高度真空下干燥，得到固體標題化合物。實施例23：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-氯乙?；u基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(23)在-5℃將2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-羥基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(21)(118mg，0.25mmol)和三乙胺(35ml，0.25mmol)加至10ml四氫呋喃中，并在劇烈攪拌下通過滴加裝載氯乙酰氯(23mg，0.25mmol)。然后在lc-ms控制下攪拌反應(yīng)混合物，使其升至室溫，并在室溫繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用水稀釋至約50ml并在室溫攪拌2h。經(jīng)過濾分離由此得到的沉淀物，用水充分洗滌并在高度真空下干燥，得到固體標題化合物。實施例24：4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(24)將2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-n-氯乙?；u基-4h-苯并[h]色烯-3-甲脒(23)(137mg，0.25mmol)加入10ml二甲苯中，在lc-ms控制下回流，并在室溫繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用水稀釋至約50ml并在室溫攪拌2h。經(jīng)過濾分離由此得到的沉淀物，用水充分洗滌并在高度真空下干燥，得到固體標題化合物。實施例25：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(25)在室溫將2-萘酚(170g，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271g，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇中，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并干燥(386mg，0.76mmol，76％)。實施例26：4-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-氨基-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(26)在室溫將2-萘酚(170mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并干燥(235mg，0.51mmol，51％)。實施例27：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(27)在室溫將2-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約15ml，攪拌1h，經(jīng)過濾收集固體，用60％乙醇水溶液洗滌并干燥(346mg，0.86mmol，86％)。實施例28和29：2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(29)和2-氨基-4-(3，5-二氟-4-派淀-1-基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)在室溫將2-萘酚(170mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。形成兩種產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約50ml，用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，有機溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，用乙醇/水的1:1混合物充分洗滌殘余物，然后干燥。在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)將殘余物分離為2-氨基-4-(3,4,5-三氟-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(28)(137mg，38.9％)和2-氨基-4-(3,5-二氟-4-哌啶-1-基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(29)(120mg，28.8％)。實施例30：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)在室溫將2-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯亞甲基)-丙二腈(345mg，1.17mmol)和2-萘酚(203mg，1.4mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃攪拌5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至20ml，經(jīng)過濾分離固體，用甲醇洗滌并在高度真空下干燥，得到標題化合物的純固體(358mg，82％)。實施例31：2-二甲氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(31)將2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲腈(30)(24mg)加入1ml干dmf(二甲基甲酰胺)，然后在室溫裝載碘甲烷(30μl)和碳酸鉀(30mg)。在室溫攪拌20h后完成反應(yīng)。在hplc(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化標題化合物，得到淡黃色固體(18mg)。實施例32：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[g]色烯-3-甲酸乙酯(32)在室溫將2-萘酚(170mg，1.2mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入5ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃攪拌18h。反應(yīng)完全且干凈。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至20ml，經(jīng)過濾分離固體，用甲醇洗滌并在高度真空下干燥(360mg，74％)。實施例33：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(33)在室溫將8-羥基喹啉(14.5g，100mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(20.4g，83.33mmol)和丙二腈(5.5g，83.33mmol)加入250ml乙醇，裝載dabco(917μl，8.33mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約500ml并用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用5％碳酸氫鈉溶液(2x100ml)洗滌乙酸乙酯溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下在40℃蒸發(fā)溶劑并在高度真空下干燥固體，得到22.5g(61.6％)標題化合物。實施例34：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧雜-10-氮雜-菲-2-甲腈(34)在室溫將1-氯-4-羥基異喹啉(790mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并經(jīng)過濾收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗滌并在真空下干燥，得到標題化合物(1.7g，3.6mmol，82％)。實施例35：3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(35)在室溫將5-氯-8-羥基喹啉(790.2mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并經(jīng)過濾收集固體。用50％乙醇水溶液洗滌固體。將固體加入15ml2-丙醇并在60℃攪拌10分鐘，通過將燒瓶浸入冰浴中來冷卻，過濾固體并在真空下干燥，得到純標題化合物(1.25g，2.64mmol，60％)。實施例36：2-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-1-氧雜-10-氮雜-菲-3-甲腈(36)在室溫將3-羥基異喹啉(638mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并經(jīng)過濾收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗滌并在真空下干燥，得到標題化合物(1.35g，3.08mmol，70％)。實施例37：3,5-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-苯并[f]色烯-2-甲腈(37)在室溫將3-氨基萘酚(700.5mg，4.4mmol)、5-溴-3,4-二甲氧基-苯甲醛(1.077mg，4.4mmol)和丙二腈(295mg，4.4mmol)加入40ml乙醇中，裝載dabco(48.4μl，1.46mmol)，然后在lc-ms控制下在80℃攪拌24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約100ml并經(jīng)過濾收集沉淀物，用50％乙醇水溶液充分洗滌并在真空下干燥，得到標題化合物(1.55g，3.43mmol，78％)。實施例38：6-氨基-8-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-8h-[1,3]二氧戊環(huán)并[4,5-g]色烯-7-甲腈(38)將3-溴-4,5-二甲氧基-苯甲醛(245mg，1mmol)、丙二腈(66mg，1mmol)和芝麻酚(166mg，1.2mmol)加入10ml乙醇，裝載哌啶(50μl，0.5mmol)并在室溫攪拌3h。然后在80℃攪拌反應(yīng)混合物64h。反應(yīng)完全，得到所需產(chǎn)物。首先將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約30ml，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水和甲醇的1:1混合物(30ml)洗滌并在高度真空下干燥為純固體(348mg，81％)。實施例39：6-氨基-8-(3,4,5-三氟-苯基)-8h-[1,3]二氧戊環(huán)并[4,5-g]色烯-7-甲腈(39)在室溫將3,4-亞甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約15ml，攪拌1h，經(jīng)過濾收集固體，用60％乙醇水溶液洗滌并干燥(303mg，0.88mmol，88％)。實施例40：6-氨基-8-(3,4,5-三氟-苯基)-8h-[1,3]二氧戊環(huán)并[4,5-g]色烯-7-甲酸乙酯(40)在室溫將3,4-亞甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、3,4,5-三氟苯甲醛(160mg，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至約15ml，攪拌1h，經(jīng)過濾收集固體，用60％乙醇水溶液洗滌并干燥(280mg，0.71mmol，71％)。實施例41：8-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-6-氨基-8h-[1,3]二氧戊環(huán)并[4,5-g]色烯-7-甲腈(41)在室溫將3,4-亞甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271mg，1mmol)和丙二腈(66mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并干燥(200mg，0.44mmol，44％)。實施例42：8-(4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-6-氨基-8h-[1,3]二氧戊環(huán)并[4,5-g]色烯-7-甲酸乙酯(42)在室溫將3,4-亞甲二氧基苯酚(166mg，1.2mmol)、4-烯丙氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(271g，1mmol)和氰基乙酸乙酯(113mg，1mmol)加入7ml乙醇，裝載哌啶(50μl)，然后在80℃在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用10ml水稀釋，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集固體，用乙醇/水的1:1混合物洗滌并干燥(239mg，0.47mmol，47％)。實施例431-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-6-基]-3-乙基-脲(43)將3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和異氰酸乙酯(8.4mg，0.12mmol)加入2ml干燥乙腈并在60℃攪拌，用lc-ms監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后蒸發(fā)溶劑。在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化殘余物，得到標題化合物(38mg，73％)。實施例441-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-6-基]-3-甲基-硫脲(44)將3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和硫代異氰酸乙酯(10.4mg，0.12mmol)加入2ml干燥乙腈并在60℃攪拌，用lc-ms監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后蒸發(fā)溶劑。在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化殘余物，得到標題化合物(32mg，59％)。實施例453-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲基氨基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(45)將3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)和碳酸鉀(7.5mg，0.05mmol)加入5ml干乙腈，裝載碘甲烷(15.4mg，0.11mmol)并在室溫攪拌，用lc-ms監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后蒸發(fā)溶劑。在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化殘余物，得到標題化合物(41mg，87.8％)。實施例46n-[3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-2-氰基-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-6-基]-乙酰胺(46)在0℃將3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)(45mg，0.1mmol)加入2ml吡啶，通過滴加裝載乙酸酐(11mg，0.11mmol)并在室溫攪拌，用lc-ms監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后蒸發(fā)溶劑。在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化殘余物，得到標題化合物(35mg，71.4％)。實施例472-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(47)在室溫將2-氨基-7-羥基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(8)(45mg，0.1mmol)和碳酸鉀(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，攪拌1h，裝載碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室溫在lc-ms控制下進一步攪拌。在攪拌下用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫進一步攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標題化合物(43mg，92％)。實施例482-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-6-甲氧基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(48)在室溫將2-氨基-6-羥基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(9)(45mg，0.1mmol)和碳酸鉀(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，攪拌1h，裝載碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室溫在lc-ms控制下進一步攪拌。在攪拌下用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫進一步攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標題化合物(40mg，85.6％)。實施例492-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-甲基氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(49)在室溫將2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)和碳酸鉀(14mg，0.1mmol)加入干燥乙腈(5ml)，攪拌1h，裝載碘甲烷(15.6mg，0.11mmol)并在室溫在lc-ms控制下進一步攪拌。在攪拌下用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫進一步攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標題化合物(42mg，89.9％)。實施例502-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-二甲氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(50)在室溫將2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)和碳酸鉀(21mg，0.15mmol)加入干燥乙腈(5ml)，攪拌1h，裝載碘甲烷(31.2mg，0.22mmol)并在室溫在lc-ms控制下進一步攪拌。在攪拌下用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫進一步攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標題化合物(41mg，85.4％)。實施例512-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-7-乙酰基氨基-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(51)在0℃將2,7-二氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-4h-苯并[h]色烯-3-甲腈(10)(45mg，0.1mmol)加入吡啶(2ml)，裝載乙酸酐(11mg，0.11mmol)并在0℃在lc-ms控制下繼續(xù)攪拌。在攪拌下用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫進一步攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌并干燥，得到標題化合物(46mg，93％)。實施例524-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(52)4-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(5-氯甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-4h-苯并[h]色烯-2-基胺(24)(528mg，1mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)以及2m甲基胺的甲醇溶液(600μl，1.2mmol)加入乙腈(10ml)中并在室溫在lc-ms控制下攪拌直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物用水稀釋至約50ml并在室溫攪拌2h。經(jīng)過濾分離由此得到的沉淀物，用水充分洗滌并在高度真空下干燥，得到固體標題化合物。實施例533-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-甲基氨基-1h-4-氧雜-10-氮雜-菲-2-甲腈(53)將3-氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-9-氯-1h-4-氧雜-10-氮雜-菲-2-甲腈(34)(47mg，0.1mmol)和三乙胺(14μl，0.1mmol)以及甲基胺(2m于meoh中，75μl，0.15mmol)加入干燥nmp(2ml)，并在80℃攪拌直至反應(yīng)完全。用水稀釋反應(yīng)混合物至約7ml，在室溫攪拌2h，經(jīng)過濾收集沉淀物，用水洗滌。然后在hplc(高壓液相色譜)(21mmx250mm，rp18，5mm)上用甲醇/水梯度(在25min內(nèi)5％meoh至meoh，流速21ml/min)純化殘余物為純標題化合物(36mg，77％)。實施例54：所選擇化合物抑制wnt信號通路活性的檢查為了對wnt信號通路的小分子調(diào)節(jié)劑進行篩選，使用描述調(diào)節(jié)tcf4轉(zhuǎn)錄因子的基于報告基因的測定。更具體地，將4000hek293t細胞接種于384高密度平板中。接種24h后，將wnt-敏感性報告子(6xtcf-螢光素酶(firefly)(ptop-flash；“armadillocoactivatestranscriptiondrivenbytheproductofthedrosophilasegmentpolaritygenedtcf”,cell,1997,88(6)，第789-99頁))和組成型表達的對照報告子(renilla螢光素酶pcmv-rl)轉(zhuǎn)染至hek293t中。根據(jù)“caseinkinase1gammacoupleswntreceptoractivationtocytoplasmicsignaltransduction”,nature,2005,438(7069)，第867-872頁，通過共轉(zhuǎn)染小鼠wnt1、小鼠卷曲蛋白8和人lrp6來刺激wnt信號傳導(dǎo)。通路刺激24h后，以10μm濃度加入化合物并使其孵育24h。為評價ic50，以增加濃度施加各化合物，得到每孔5nm-100μm的最終濃度。表1中顯示了化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)的wnt通路抑制活性的ic50值。表1：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)的wnt通路抑制活性的ic50值實施例55：hek293t和hepg2中毒性的檢查根據(jù)生產(chǎn)商的說明，使用可商購的試劑(promega，usa)進行這些癌細胞系中細胞毒性的檢查。將化合物施加于hek293t(表示為(a))或hepg2(表示為(b))，在補加有10％胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素的dulbecco改良eagles培養(yǎng)基中培養(yǎng)。使細胞在37℃，5％co2下在t75燒瓶中生長，并當(dāng)60–80％融合時通過添加2ml0.25％胰蛋白酶–edta溶液胰酶消化。然后將細胞重懸浮于培養(yǎng)基中，得到懸浮于30μl培養(yǎng)基中的大約4000個細胞(a)或4500個細胞(b)。細胞接種后48h，加入化合物以得到所需的最終濃度。加入化合物24h后評價細胞毒性。為此目的，移除培養(yǎng)基并根據(jù)生產(chǎn)商手冊加入在該測定中，螢光素酶發(fā)射讀數(shù)與atp的細胞數(shù)量直接相關(guān)，因此低螢光素酶發(fā)射反映化合物的細胞毒性。為評價ic50，以增加濃度施加各化合物，得到每孔5nm-100μm的最終濃度。化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(29)至(32)以及(39)至(43)針對hek293t和hepg2的細胞毒活性的ic50值顯示于表2中。表2：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)針對hek293t和hepg2的ic50值化合物hek293thepg2ic50[nm]ic50[nm](1)>90000>90000(4)>90000>90000(6)>90000>90000(7)>90000>90000(16)>90000>90000(17)>90000>90000(18)>90000>90000(19)>90000>90000(20)>9000037048(28)>9000031676(29)>9000042539(30)>90000>90000(31)>90000>90000(38)>90000>90000(39)>90000>90000(40)>90000>90000(41)>90000>90000(42)>90000>90000實施例56：細胞系特異性細胞毒性的檢查為檢查細胞系特異性細胞毒性，將化合物施加于人結(jié)腸直腸癌細胞(hct116，表示為(1)；sw480，表示為(2)；dld-1，表示為(3))和人成纖維細胞(hs-68，表示為(4))，在補加有10％((1)-(3))和20％((4))胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素的mccoy’s((1))和dulbecco改良eagles培養(yǎng)基((2)-(4))中培養(yǎng)。使細胞在37℃，5％co2下在t75燒瓶中生長，并當(dāng)60–80％融合時通過添加2ml0.25％胰蛋白酶–edta(乙二胺四乙酸)溶液胰蛋白酶化。然后將細胞重懸浮于培養(yǎng)基，得到懸浮于45μl培養(yǎng)基中的大約750個細胞，置于黑色384孔平板的各孔中，用于熒光成像實驗。24–36小時后，加入5μl化合物溶液(100μm化合物溶解于含有1％dmso(二甲基亞砜)的超純水中)以達到10μm的最終濃度，并孵育至少72小時。通過細胞的(a)固定和(b)透化，隨后通過(c)細胞核的熒光標記來終止化合物孵育，用于細胞計數(shù)法定量，或通過免疫細胞化學(xué)，用于細胞形態(tài)學(xué)的顯微鏡評價。通過將384孔平板的各孔中之前步驟的溶液用以下物質(zhì)替代來實施三個步驟：(a)含有5％pfa(多聚甲醛)的30μlpbs(磷酸鹽緩沖鹽水)，(b)含有0.2％tritonx-100的30μlpbs以及(c)含有hoechst-33342的10μlpbs，用于細胞計數(shù)法，或含有hoechst-33342，fitc-(異硫氰酸熒光素-)標記的α-微管蛋白抗體以及用于tritc-(四甲基異硫氰酸羅丹明-)標記的鬼筆環(huán)肽的10μlpbs，用于顯微鏡檢查。將溶液在暗處在室溫孵育15(a,b)和30min(c)。在各步驟之間用30μlpbs洗滌細胞兩次。使測定系統(tǒng)微型化并適合于使用液體處理機器人(liquid-handlingrobotics)的自動化工作流程。通過使用平板細胞計數(shù)器來計數(shù)384孔平板的每孔中hoechst標記的核的數(shù)量，以定量細胞系特異性細胞毒性。使用標準數(shù)據(jù)分析軟件來分析由細胞計數(shù)器獲得的數(shù)據(jù)。通過使用常規(guī)熒光顯微鏡成像獲得的熒光顯微照片的目檢來進一步評價識別的照射數(shù)(hits)。正常細胞(hs68)的結(jié)果顯示于表3中。表3：化合物((1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)對正常細胞(hs68)的影響化合物hs68ic50[nm](1)87(4)215(6)>90000(7)>90000(16)4945(17)>90000(18)2771(19)nd(20)nd(28)>90000(29)>90000(30)5150(31)>90000(38)4164(39)>90000(40)>90000(41)641(42)469nd：不可測定以類似于對hs68進行的程序來進行針對人結(jié)腸癌細胞dld1、hct116和sw480的抗增殖活性的檢查。以增加濃度施加各化合物，得到每孔5nm-90μm的最終濃度。如表4中對dld1、hct116和sw480所示，本發(fā)明的化合物具有針對人結(jié)腸癌細胞的強效抗增殖活性。表4：化合物(1)、(4)、(6)、(7)、(16)至(20)、(28)至(31)以及(38)至(42)對dld1、hct116和sw480結(jié)腸癌細胞的影響化合物dld1hct116sw480ic50[nm]ic50[nm]ic50[nm](1)384956(a)(4)171146332(6)381986045956(a)(7)474(a)9222861(16)290133403158(17)643305(a)577(a)(18)18533119671(19)2117nd(20)1415nd(28)219543031453605(29)>90000>9000038541(30)897529037598(31)45571000411999(38)71910543087(39)10856662692(40)15658>900006385(41)470551618(42)293250343nd：不可測定實施例57至70：表5：化合物(57)至(70)：化合物r2r9(57)brch2oh(58)brch2nh2(59)cloh(60)clnh2(61)clch2oh(62)clch2nh2(63)foh(64)fnh2(65)fch2oh(66)fch2nh2(67)och3oh(68)och3nh2(69)och3ch2oh(70)och3ch2nh2使用各自的2,8-喹啉衍生物和各自的3-r2-4,5-二甲氧基-苯甲醛，以類似于實施例19和20的方法制備化合物(57)、(58)、(60)至(62)、(64)至(66)以及(68)至(70)。通過在室溫在氬氣下將(3-r2-4,5-二甲氧基-苯基)-(2,8-二羥基-喹啉-7-基)-甲酮(1mmol)懸浮于25ml甲醇，然后裝載丙二腈(4mmol)和哌啶(1mmol)來制備化合物(59)、(63)和(67)。將混合物在室溫攪拌16h。加入乙酸(1ml)、水(10ml)，然后加入氰基硼氫化鈉(4mmol)并在室溫進一步攪拌直至反應(yīng)完全。用水稀釋至100ml，攪拌1h，經(jīng)過濾收集固體，用水、50％乙醇水溶液，然后用25％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液充分洗滌。根據(jù)實施例54中所述的方法研究化合物(57)至(70)的wnt通路抑制活性?；衔?57)至(70)的wnt通路抑制活性的ic50值低于100nm。根據(jù)實施例55中所述的方法研究化合物(57)至(70)的細胞毒活性?；衔?57)至(70)針對hek293t的ic50值高于50μm。根據(jù)實施例56中所述的方法測定化合物(57)至(70)對結(jié)腸癌細胞系dld1和hct116的影響。化合物(57)至(70)針對這些細胞系的細胞毒性的ic50值低于100nm，顯示對與異常wnt信號通路活性相關(guān)的癌細胞的較強作用。實施例71：3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(20)的對映體分離以及對映體的活性的測定：分別將手性hplc(高壓液相色譜)和sfc(超臨界流體色譜法)用于化合物(20)的分析和制備性手性分離。1.1.制備性分離方法用以下方法將3,6-二氨基-1-(3-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1h-4-氧雜-5-氮雜-菲-2-甲腈(化合物(20))的外消旋混合物(300mg)分離為其對映體：儀器：thar80制備性超臨界流體色譜法(sfc)色譜柱：chiralcelas250mmx25mm,5μm流動相：70％二氧化碳和30％乙醇(含0.05％2-氨基丙烷)流速：60g/min溫度：40℃樣品制備：將外消旋物溶解于乙醇和乙腈的1:1混合物，最終濃度為10mg/ml。進樣體積：每次進樣2ml。1.2.后處理分離后，將級分經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在浴溫30℃干燥以得到兩個對映體。分離后，分別獲得e.e.值100％的89.2mg(-)-異構(gòu)體和e.e.值100％的105.6mg(+)-異構(gòu)體。2.分析方法儀器：shimadzulc-20ab分析hplc色譜柱：chiralcelas-h，250mmx4.6mm，5μm流動相：80％正己烷和20％乙醇(含有0.05％2-丙基胺)流速：1.0ml/min檢測：220nm純對映體的性質(zhì)顯示于表6中。通過手性hplc測定e.e值。表6：化合物(20)的對映體(20)-1和(20)-2的性質(zhì)如實施例54中所述測定wnt通路抑制活性。根據(jù)實施例56中所述的方法測定外消旋物和兩種分離的對映體對結(jié)腸癌細胞系dld1和hct116的影響。結(jié)果顯示于表7中。表7：化合物(20)的外消旋物與純對映體的生物活性的比較當(dāng)前第1頁12