制備3-烷硫基-2-溴吡啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備用于生產(chǎn)表現(xiàn)出優(yōu)異除草活性的氟烷基吡啶-磺酰脲衍生物的關(guān) 鍵中間體吡啶化合物的新方法、用于該制備的新的烷硫基烯烴衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 已經(jīng)在本申請人提交的專利申請(PCT/KR2013/006269)中公開了作為用于生產(chǎn)表 現(xiàn)出優(yōu)異除草活性的氟吡磺隆的關(guān)鍵中間體的以下式1的化合物。
[0003] 「式 11
[0004]
[0005] 其中，A表示C3-C5_烷基或C3-C 6_環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-〇2-烷基和 &-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的芐基。
[0006] 可以通過使式3的化合物與式4的氨基鋰強(qiáng)堿反應(yīng)并隨后與式5的親電體化合物反 應(yīng)，制備式1的化合物。
[0007] [式 3]
[0008]
[0009] [式 4]
[0010]
[0011] [式 5]
[0012] A-S-X
[0013] 其中，n表示〇或3，
[0014] Α表示C3-C5-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的芐基，以及
[0015] X表示氯或S-A。當(dāng)X表示S-A時，式5的化合物是以下的具有對稱結(jié)構(gòu)的式5a的二硫 化物化合物。
[0016] [式 5a]
[0017] A-S-S-A
[0018] 式4的氨基鋰強(qiáng)堿的反應(yīng)具有需要_78°C或更低的超低溫條件的問題。此外，當(dāng)該 強(qiáng)堿與吡啶環(huán)反應(yīng)時，其不僅移除3-位氫原子，而且也移除吡啶環(huán)中的4-位氫原子，從而產(chǎn) 生5-10 %的量的在3-位和4-位均具有親電體的式6的副產(chǎn)物。
[0019] [式 6]
[0020]
[0021 ]其中，A與上文所定義的相同。
[0022]已經(jīng)報道，通過使從式7的1，1，3,3_四甲氧基丙烷與式8的乙腈之間的反應(yīng)獲得的 式9的氰基-二烯中間體化合物與溴化氫/乙酸溶液反應(yīng)，在沒有超低溫條件的情況下直接 生產(chǎn)式 10的2-溴吡啶環(huán)化合物(J·Org· Chem. 39，3436( 1974) ;EP 0323881 (1989))。
[0023] [式 7]
[0024]
[0025]
[0026]
[0027]
[0028]
[0029]
[0030]
[0031 ]其中，EWG表示吸電子基團(tuán)，尤其是烷基酯基、氰基或烷基磺基。
[0032]上述反應(yīng)描述在以下反應(yīng)路線中。
[0033][反應(yīng)路線1]
[0034]
[0035]還已知，被具有弱吸電子強(qiáng)度的三氟甲硫基取代的式11的乙腈與式7的1，1，3,3_ 四甲氧基丙烷反應(yīng)，以產(chǎn)生所述氰基-二烯衍生物。然而，在該情況下，報道了式13的化合物 混于式12的氰基-二烯衍生物中并且收率非常低(EP 0014893A2)。
[0036] [式 11]
[0042] 上述反應(yīng)描述在以下反應(yīng)路線中。[0043][反應(yīng)路線2]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0044]
[0045]當(dāng)在與反應(yīng)路線2相同的條件中使用式14的烷硫基乙腈替代式11的乙腈時，反應(yīng) 不進(jìn)行，因為在亞甲基周圍吸電子能力變得極弱。
[0046] 「式 141
[0047]
[0048] 其中，A表示C3-C5_烷基或C3-C6_環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-(： 2-烷基和 &-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的芐基。
[0049] 考慮到上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)集中地研究了在不使用低溫反應(yīng)器的情況下使用 反應(yīng)性較低的式14的烷硫基乙腈來便利地制備用于生產(chǎn)氟吡磺隆的高純度的式1的關(guān)鍵中 間體化合物的方法。因此，本發(fā)明人已經(jīng)成功地構(gòu)思出通過在沒有超低溫條件的情況下使 新的烷硫基烯烴衍生物與溴化氫反應(yīng)來合成在吡啶環(huán)的3-位具有烷硫基取代基的式1的吡 啶衍生物的方法。本發(fā)明人還已經(jīng)開發(fā)出制備該新的化合物的方法以完成本發(fā)明，所述化 合物具有弱吸電子強(qiáng)度，以致于其不能通過已知的方法生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0050] 技術(shù)問題
[0051] 本發(fā)明的目的是提供制備用于生產(chǎn)表現(xiàn)出優(yōu)異除草活性的氟吡磺隆的關(guān)鍵中間 體化合物的新方法。
[0052] 本發(fā)明的另一目的是提供用于制備所述中間體化合物的新的烷硫基烯烴衍生物 及其制備方法。
[0053] 技術(shù)方案
[0054] 因此，本發(fā)明提供式2的烷硫基烯烴衍生物，其用于制備用于生產(chǎn)氟吡磺隆的以下 式1的關(guān)鍵中間體吡啶衍生物。
[0055] [式1]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059] 其中，
[0060] A表示C3-C5_烷基或C3-C6_環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的芐基，
[0061 ] X表示環(huán)狀仲胺或RiR2N仲胺，其中辦和此各自獨立地表示&-(：3烷基，或者表示未取 代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0062] 優(yōu)選地，所述環(huán)狀仲胺選自吡咯烷、哌啶和嗎啉，并且心和此各自獨立地選自甲基、 乙基、丙基和苯基，或者選自被選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基1-至5-取代的苯 基。
[0063]優(yōu)選的式2化合物的實例為：
[0064] 2_(節(jié)硫基)_5_[甲基(苯基)氨基]戊-2，4_二稀臆、
[0065] 2_(叔丁基硫基)-5_[甲基(苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0066] 5-[甲基(苯基)氨基]_2_(丙_2_基硫基)戊-2，4_二稀臆、
[0067] 5-[甲基(4-甲氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4_二烯腈、
[0068] 5-[甲基(4-乙氧基苯基)氨基]-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
[0069] 2_(芐硫基)-5_[乙基(苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0070] 2_(節(jié)硫基)_5_ [丙基(苯基)氨基]戊_2，4_二稀臆、
[0071] 2_(芐硫基)-5_[甲基(4-甲基苯基)氨基]戊-2,4_二烯腈、
[0072] 5_(哌啶-1-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4_二烯腈、
[0073] 2_(芐硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4_二烯腈、
[0074] 2_(叔丁基硫基)-5-(哌啶-1-基)戊-2,4_二烯腈、
[0075] 2_(節(jié)硫基)_5_(二甲基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0076] 2_(節(jié)硫基)_5_(二乙基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0077] 2_(節(jié)硫基)_5_(二丙基氨基)戊_2，4_二稀臆、
[0078] 2_(叔丁基硫基)-5-(二甲基氨基)戊-2,4_二烯腈、
[0079] 5_(二甲基氨基)_2_(丙_2_基硫基)戊_2，4_二稀臆、
[0080] 2-(芐硫基)-5-(嗎啉-4-基)戊-2,4-二烯腈、
[0081] 2-(叔丁基硫基)-5-(嗎啉-4-基)戊-2,4-二烯腈以及
[0082] 5-(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
[0083]更優(yōu)選的式2化合物的實例為：
[0084] 5-[甲基(苯基)氨基]_2_(丙-2-基硫基)戊-2，4_二稀臆、
[0085] 5-(哌啶-丨-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈、
[0086] 5-(二甲基氨基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈以及 [0087] 5_(嗎啉-4-基)-2-(丙-2-基硫基)戊-2,4-二烯腈。
[0088] 通過在溶劑的存在下使以下式14的化合物和式15的化合物與有機(jī)酸和有機(jī)堿同 時反應(yīng)，制備本發(fā)明的式2的化合物。
[0089] [式 2]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095] 其中，
[0096] A表示C3-C5_烷基或C3-C 6_環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1-至5-取代的芐基，
[0097] X表示環(huán)狀仲胺或RifcN仲胺，其中心和心各自獨立地表示烷基，或者表示未 取代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0098]可以通過與式15的丙稀醛衍生物的直接Knovenagel縮合反應(yīng)來獲得本發(fā)明的式2 的化合物，所述式2的化合物不能通過上述反應(yīng)路線1或2的方法獲得，因為所述式14的化合 物中的烷硫基的吸電子強(qiáng)度非常弱。
[0099] 根據(jù)本發(fā)明，通過在溶劑的存在下使所述式2的化合物與溴化氫反應(yīng)，制備用于生 產(chǎn)氟吡磺隆的以下式1的關(guān)鍵中間體吡啶衍生物。
[0100] [式 1]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104] 其中，
[0105] A表示C3-C5-烷基或C3-C6-環(huán)烷基，或者表示未取代的或被選自&-C2-烷基和&-C2- 烷氧基的取代基1-至5-取代的芐基，
[0106] X表示環(huán)狀仲胺或RiR2N仲胺，其中辦和此各自獨立地表示&-(：3烷基，或者表示未取 代的或被選自&-C2-烷基和&-C2-烷氧基的取代基1 -至5-取代的苯基。
[0107] 在下文，更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0108] 根據(jù)本發(fā)明，通過在本發(fā)明的溶劑的存在下使所述式2的化合物與溴化氫反應(yīng)，制 備用于生產(chǎn)氟吡磺隆的以下式1的中間體吡啶衍生物。該反應(yīng)在以下反應(yīng)路線中描述。
[0109] [反應(yīng)路線3]
[0110]
[0111] 其中，A和X與上文所定義的相同。
[0112] 詳細(xì)的反應(yīng)條件如下。在該反應(yīng)中，溴化氫可以以在適當(dāng)溶劑中的溴化氫氣體形 式使用，或以溶解在乙酸中的溴化氫溶液形式使用。溴化氫優(yōu)選過量地使用，并且更優(yōu)選以 3至5當(dāng)量的量使用?？梢栽?°C至40°C的溫度下，優(yōu)選5°C至25°C的溫度下，更優(yōu)選5°C至15 °(：的溫度下，進(jìn)行該反應(yīng)。
[0113] 當(dāng)溴化氫氣體用于該反應(yīng)時，使溴化氫氣體經(jīng)過其中溶解有所述式2的化合物的 溶液。當(dāng)使用溴化氫溶液時，向其中溶解有所述式2的化合物的溶液添加溴化氫/乙酸溶液。 或者，可以向溴化氫/乙酸溶液添加其中溶解有所述式2的化合物的溶液。
[0114] 不參與該反應(yīng)的任何一般溶劑可以用于該反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑是醇，例如甲醇和乙 醇；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；四氫呋喃或二氯甲烷。用于制備起始材料化合物2的溶 劑還可以在不經(jīng)改變的情況下用于該反應(yīng)。
[0115]用于制備所述式1的化合物的所述式2的化合物是新的烷硫基烯烴衍生物。本發(fā)明 提供所述式1的化合物及其制備方法。
[0116] 可以通過在溶劑回流的條件下使所述式14的化合物和所述式15的化合物連同有 機(jī)酸和有機(jī)堿反應(yīng)，經(jīng)由Knovenagel縮合反應(yīng)制備本發(fā)明的式2的化合物(Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis,Mundy,B-P·;Ellerd,M.G.,John ffiley&Sons, Inc. 1988)。該反應(yīng)在以下反應(yīng)路線中描述。
[0117] [反應(yīng)路線4]
[0118]
[0119]其中，A和X與上文所以定義的相同。
[0120]詳細(xì)的反應(yīng)條件如下。不參與該反應(yīng)的任何一般溶劑可以用于該反應(yīng)。優(yōu)選的溶 劑是芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯。在溶劑回流的條件下，保持反應(yīng)溫度以去除水。作為添 加劑，諸如乙酸、苯甲酸或丙酸的有機(jī)酸與諸如嗎啉、吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺或N-甲 基苯胺的仲胺有機(jī)堿的組合可以用于該反應(yīng)?？梢砸冤?〇1當(dāng)量的催化量至3當(dāng)量的量、優(yōu)選 以0.1至2當(dāng)量的量使用所述有機(jī)酸?？梢砸?.01當(dāng)量的催化量至3當(dāng)量的量、優(yōu)選以0.2至2 當(dāng)量的量使用所述有機(jī)堿。在100 °C至150°C的溫度下，在回流同時去除副產(chǎn)物水的條件下， 進(jìn)行該反應(yīng)。
[0121] 用于制備本發(fā)明的式2的化合物的所述式14的化合物可以商購獲得，或者可以經(jīng) 由常規(guī)核取代反應(yīng)，通過使式16的化合物與氯乙腈反應(yīng)來簡易地制備